HU183744B - Process for preparing oxadiazolo-pyrimidine derivatives - Google Patents

Process for preparing oxadiazolo-pyrimidine derivatives Download PDF

Info

Publication number
HU183744B
HU183744B HU813785A HU378581A HU183744B HU 183744 B HU183744 B HU 183744B HU 813785 A HU813785 A HU 813785A HU 378581 A HU378581 A HU 378581A HU 183744 B HU183744 B HU 183744B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
oxadiazolo
dihydro
pyridyl
priority
Prior art date
Application number
HU813785A
Other languages
English (en)
Inventor
Urs Hengartner
Jean-Claude Muller
Henri Ramuz
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of HU183744B publication Critical patent/HU183744B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Találmányunk (I) általános képletű új oxadiazolopirimidin-származékok (mely képletben R jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil-, legfeljebb 6 szénatomos alkenil-, legfeljebb 6 szénatomos alkinil- vagy Ci_4 alkoxi—Ci_4 alkil-csoport) és sóik előállítására vonatkozik.
A leírásban használt „alkilcsoport” kifejezés — önmagában vagy kombinációiban — egyenes- vagy elágazóláncú, telített, 1—6, előnyösen 1—4 szénatomos szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, tercier butil-csoport stb.). Az „alkoxicsoport” kifejezésen 1—4 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó alkil-étercsoportok értendők. Az „alkenilcsoport” kifejezés egyenes- vagy elágazóláncú, 2—6, előnyösen 2—3 szénatomos, legalább egy szén-szén kettőskötést tartalmazó szénhidrogén-csoportokra vonatkozik (pl. allil-, butenil-csoport stb.). Az „alkinilcsoport” kifejezésen egyenes- vagy elágazóláncú, 2—6, előnyösen
2—3 szénatomos, legalább egy szén-szén hármaskötést tartalmazó szénhidrogén-csoportok értendők (pl. propargilcsoport stb.).
Az (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek az R helyén legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot, különösen az R helyén 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—3 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó származékok. Az (I) általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az R helyén butilvagy allilcsoportot tartalmazó származékok, azaz az
N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-’piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-butilészter és az
N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il]-karbaminsav-allilészter.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat a találmányunk szerinti eljárással oly módon állíthatjuk elő, hogy a (II) képletű 5-amino-7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2H-[1,2,4]oxa-diazolo-[2,3-c]pirimidin-2-ont valamely (III) általános képletű azol-származékkal reagáltatjuk (mely képletben R jelentése a fent megadott és A jelentése —CH = CH— vagy az (V) képletű csoport) majd kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá vagy egy sót másik sóvá alakítunk.
A (II) képletű vegyület és a (III) képletű azol reakcióját önmagukban ismert módszerekkel végezhetjük el. Célszerűen oly módon járunk el, hogy a (II) képletű vegyület anionját reagáltatjuk a (III) általános képletű azol-származékkal. A (II) képletű vegyület anionját előnyösen in situ képezzük a (II) általános képletű vegyület és valamely bázis reakciójával. Bázisként alkálifém-hidrideket (pl. nátrium-hidridet), alkálifémamidokat (pl. nátrium- vagy kálium-amidot, lítiumdiizopropil-amidot), kálium-tercier butilátot stb. alkalmazhatunk. A reakciót inért oldószerben, kb. —25 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten — előnyösen kb. 0—15 °C-on végezhetjük el. Oldószerként dimetil-formamid, telített szénhidrogének (pl. hexán), aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol vagy xilol), éterek (pl. dietiléter, dioxán vagy tetrahidrofurán stb.) jöhetnek tekintetbe.
A (II) képletű kiindulási anyag új vegyület és pl. egy (IV) általános képletű vegyület ciklizációjával állíthatjuk elő (mely képletben R jelentése a fent megadott).
A (IV) általános képletű vegyület gyűrűzárását önmagában ismert módon kb. 50—200 °C-on — előnyösen kb. 100—150 °C-on — történő melegítéssel végezhetjük el. A reakciót oldószer vagy oldószer-elegy jelenlétében vagy anélkül végezhetjük el. Oldószerként vagy oldószer-elegyként aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt, toluolt vagy xilolt), étereket (pl. dibutilétert, dioxánt vagy dietilénglikol-dimetil-étert), dimetil-formamidot vagy ezek elegyeit alkalmazhatjuk, Reakcióközegként nyilvánvalóan a reakcióhőmérsékletnél magasabb forráspontú oldószereket alkalmazhatunk vagy az alkalmazott oldószer forráspontján visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben dolgozunk. Oldószerként előnyösen dimetil-formamidot vagy toluolt alkalmazhatunk. A reakcióidő a hőmérséklettől függ és általában kb. negyedóra és 18 óra közötti időtartam. Eljárásunk előnyös foganatosítás! módja szerint kb. 100—150°C-os hőmérsékleten mintegy negyedóra és 12 óra — előnyösen kb. negyedóra és 2 óra — közötti időtartamon át végezzük a reakciót.
A (III) és (IV) általános képletű vegyületek ismert vegyületcsoporthoz tartoznak. E vegyületek egyes képviselőit az irodalomban (R helyén alkil- vagy alkoxi-alkil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületek; 8652 sz. európai szabadalmi bejelentés) konkrétan ismertették, míg a többi (III) és (IV) általános képletű vegyület az ismert vegyületekkel analóg módon állítható elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket sóikká alakíthatjuk. A sóképzéshez pl. szervetlen bázisokat (pl. alkálifém-hidroxidokat, mint pl. nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot; alkáliföld-hidroxidokat, pl. kalcium-hidroxidot stb.) alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek sóit továbbá egy másik megfelelő sóból átsózással is előállíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek sói közül a gyógyászatilag alkalmas sók az előnyösek.
Az (I) általános képletű vegyületek és sóik hosszantartó értékes értágító és/vagy vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek és a gyógyászatban hipertónia kezelésére vagy perifériás véráramlási zavarok esetében értágítószerként alkalmazhatók.
A vérnyomáscsökkentő hatást ébren levő, spontán hipertóniás patkányokon a következőképpen határozzuk meg:
A szisztólás vérnyomást és a szívfrekvenciát a tesztvegyület beadása előtt kétszer mérjük. A teszt-vegyületet nyelőszonda segítségével naponta kétszer — reggel és délután — adjuk be. Mindkét fenti paramétert a beadás után 1, 3, 6 és 24 órával megmérjük és a kontroli-értékekhez viszonyított százalékos változásokat kiszámítjuk. A szisztólás vérnyomást közvetett módon a patkányok farok-artériáján mérjük Gerold és tsai módszerével [Helv. Physiol. Acta 24, 58—69, 1966; Arzneimittelforschung 18, 1285—1287, 1968].
A kapott eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze. A táblázatban a kontroli-értékektől való maximális százalékos eltéréseket tüntetjük fel és a toxicitási értékeket is megadjuk.
Táblázat
Teszt- vegyii- let Dózis mg/kg Vérnyomás Szívfrekvencia Δ % Toxicitás: DL50 mg/kg p. 0.
A 30 -14,2 + 10,0 >4000
100 -38,4 + 13,0
B 1 -12,6 + 8,2 >5000
3 -33,4 +20,0
10 -40,0 +21,2
C 10 -21,8 + 12,7 >4000
30 -27,0 + 14,3
D 10 -31,0 + 9,0 >5000
E 1 -24,1 + 12,5 >5000
3 -40,9 + 9,4
F 10 -37,3 + 12,7 >5000
G 30 -27,9 + 12,2 >5000
H 0,3 -11,3 + 17,7 >4000
1 -19,8 + 12,8
3 -31,6 + 10,1
10 -51,3 + 9,1
Az alábbi teszt-vegyületeket alkalmazzuk:
A = N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l ,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il]-karbaminsav-metilészter·
B = N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[1.2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-izobutilészter;
C = N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-(2-metoxi-etil)-észter;
D = N-[7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridiI]-2-oxo-2H-[l ,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il]-karbaminsav-butilészter*
E = N-[7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l ,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il]-karbaminsav-propilészter*
F = N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4] oxadiazoIo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-izopropilészter;
G - N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il]-karbaminsav-propargilészter;
H = N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l ,2,4] oxadiazolo-]2,3-c]pirimidin-5-il]-karbamÍnsav-aliilészter.
Az (I) általános képletű vegyiileteket és gyógyászatiig alkalmas sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és enterális vagy perenterális adagolásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, inért gyógyászati hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként pl. vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőt, magnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilénglikolokat, vazelint stb.) alkalmazhatunk. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzó) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők ill. segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat vagy puffereket), továbbá gyógyászatiig értékes más anyagokat tartalmaznak.
A napi hatóanyag-dózis orális adagolás mellett általában kb 10—500 mg, míg intravénás adagolás esetében általában kb. 1—50 mg. A fenti dózistartományok csupán tájékoztató jellegűek és az adott eset súlyosságától függően a kezelőorvos utasításai alapján azoktól el is térhetünk.
Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk.
1. példa
4,30 g (98—108 millimól) nátrium-hidridet (55— 60%-os olajos diszperzió) hexánnal mosunk és argonatmoszférában 150 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. 20,54 g (88 millimól) 5 amino-7-[3,6-dihidro- l(2H)-piridil]-2H-[l ,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]-pirimidin-2-ont 10 perc alatt részletekben keverés közben a jéggel hűtött szuszpenzióhoz adunk, miközben a hőmérsékletet 14 °C-on tartjuk. A jégfürdőt eltávolítjuk és a reakcióelegyet 30 percen át keverjük. Ezután ] 5,8 g (125 millimól) 1-metoxikarbonil-imidazol és 50 ml dimetil-formamid oldatát adjuk lassan hozzá és a reakció-oldatot 20—25 °C-on 1 órán át keverjük. Az átlátszó vörösesbarna oldatot 1,2 liter vízzel mossuk, az enyhén zavaros oldatot Speedex-szűrőágyon átszűrjük és keverés közben 40 ml jégecettel elegyítjük. A csapadékot szűrjük és 600 ml vízzel alaposan mossuk. A szűrőlepényt a szűrőn 400 ml metanolban feliszapoljuk és élesre szűrjük. Szárítás után (4 °C, 20 Hgmri) 23,37 g N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-metilésztert kapunk, 213 °C-on bomlás közben olvadó fehér por alakjában. Kitermelés: 91%.
10,00 g nyersterméket 500 ml metanolban és 25 ml trietilaminban oldunk visszafolyató hűtő alkalmazása melleit történő forralás közben, majd leszűrjük. A meleg oldatot 30 perc alatt 20 ml jégecettel 50 ml metanolban elegyítjük. A szuszpenziót további 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló kristályokat szűrjük és 3 x 200 ml metanollal alaposan mossuk. Szárítás után (40 °C, 20 Hgmm) 8,99 fehér kristályos anyagot kapunk, op.: 215 °C (bomlás).
A kiindulási anyagként felhasznált 5-amino-7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c] pirimdin-2-ont a következőképpen állíthatjuk elő.
28,8 g (0,019 mól) metiI-2-amino-6-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-4-pirimidin-karbamát-3-oxidot 350 ml dimetil-formamiddal elegyítünk és 135 °C-os olajfürdőn 30 percen át keverjük. A barna reakció-oldatot vákuumban bepároljuk. A még nedves maradékot 1 órán át 350 ml éterben szuszpendáljuk, 1 órán át állni hagyjuk. A kiváló kristályokat szűrjük és éterrel mossuk. Szárítás után (40 °C, 30 Hgmm) 23,4 g enyhén drappszínű kristályos port kapunk. Kitermelés: 92,5%. Op.: 228 °C (bomlás).
A kiindulási anyagként felhasznált 1-metoxikarbonil-irr idazolt a következőképpen állíthatjuk elő:
34,05 g (0,50 mól) imidazol és 52,5 g (0,52 mól) trietilamin 500 ml acetonitrillel képezett oldatához keverés közben 10 °C-on 40 perc alatt 47,2 g (0,50 mól) klór-hangyasav-metilészter 60 ml éterrel képezett ol3
18S744 datát csepegtetjük. A szuszpenziót 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük és éterrel mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml benzolban felvesszük és 10 percen át keverjük. Az oldhatatlan anyagot szűrjük és a szűrlelet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olaj lassan megdermed. 61,7 g enyhén sárgás szilárd anyagot kapunk. Kitermelés: 98%. Op.: 35—40 °C. A terméket további tisztítás nélkül felhasználhatjuk a reakcióhoz.
2. példa
Az 1. példában ismertetett eljárással analóg módon az 5-amino-7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2H-[l,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-2-ont az alábbi (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatva az alábbi megfelelő (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő:
1-izobutoxikarbonil-imidazol felhasználása esetén N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il)-karbaminsav-izobutilésztert (op.: 197—198 °C, metilénklorid-metanol-dietiléter-elegyből);
- [(2-metoxi-etil)-oxikarboniIj -imidazol felhasználása esetén N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-l-(2-metoxi-etil)-észtert (op.: 203—204 °C, metilénklorid-metanol-dietiléter-elegyből);
1-butoxikarbonil-imidazol felhasználása esetén N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-íl,2,4Joxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-butilésztert (op.: 197—198 °C, metilénklorid-metanol-dietiléter-elegyből);
1-etoxikarbonil-imidazol felhasználása esetén N-Í7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-etilésztert (op.: 202—204° C, metilénklorid-metanol-dietiléterelegyből);
1-propoxikarbonil-imidazol felhasználása esetén N-Í7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2.4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-ilj-karbaminsav-propilészterí (op.: 201—202 °C, metilénklorid-metanol-dietiléter-elegyből);
1-izopropoxikarbonil-imidazol felhasználása esetén N-( 7-[3,6-dihidro-1 (2H)-piri dil]-2-oxo-2H-[ 1,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-iÍ}-karbaminsav-izopropilésztert (op.: 186—187 °C, metilénklorid-metanol-dietiléter-elegyből);
1-propargiloxikarbonil-imidazol felhasználása esetén N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-(l ,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-propargilésztert (op.: 211—213 °C, metilénklorid-metanol-dietiléter-elegyből);
l-alliloxikarbonil-imidazol felhasználása esetén N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-ilj-karbaminsav-aIlilésztert (op.: 207—209 °C, metilénklorid-metanol-dietiléterelegyből) állítunk elő.
A kiindulási anyagként felhasznált imidazol-származékokat az 1. példa utolsó bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon imidazol és a megfelelő klór-hangyasav-észter reakciójával állítjuk elő. Minthogy e vegyületek nem kristályosodnak, azonosításuk spektroszkópiai módszerekkel történt.
3, példa
4,66 (20 millimól) 5-amino-7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil] -2H-[ 1,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-2-on és 200 ml dimetil-formamid 15 °C-ra hűtött oldatához részletekben 1,2 g nátrium-hidridet adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen át erősen keverjük, majd 5,28 g 1-metoxikarbonil-benzimidazol és 50 ml dimetil-formamid oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra múlva jéghideg vízzel elegyítjük és jégecettel pH = 5 értékre savanyítjuk. A kiváló csapadékot metilénklorid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. A kapott N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-ilj-karbaminsav-metilészter 212—214 °C-on olvad.
A kiindulási anyagként felhasznált 1-metoxikarbonil-benzimidazolt a következőképpen állíthatjuk elő:
11,8 g (100 millimól) benzimidazol acetonitriles oldatához 16,72 ml trietilamínt csepegtetünk. Ezután 10 °C-on 7,68 ml klór-hangyasav-metilészter 30 ml éterrel képezett oldatát adjuk hozzá. A kiváló csapadékot szűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk. A kapott 1-metoxikarbonil-benzimidazolt a következő lépésben további tisztítás nélkül felhasználhatjuk.
4. példa g N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-metilésztert 100 ml vízben keverünk és lassan 44,7 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal (1,001 mólekvivalens) elegyítjük, miközben a pH-változást állandó pH kialakulásáig nyomon követjük. A pH stabilizálódása után az oldatot szűrjük, fagyasztva szárítjuk és liofiíizáljuk. Magasvákuumban 50 °C-on történő ismételt szárítás után szép fehér por alakjában N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-metilészternátriumsót kapunk. Op.: 192—198 °C.
A fenti eljárással analóg módon 33 g N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]piriniidin-5-il)-karbaminsav-butilészter és 1,001 mólekvivalens 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat reakciójával a 158—169 °C-on olvadó nátriumsót állítjuk elő.
5. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
i N-{7-(3,6-dihidro-l(2H)-piridil ]-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-butilészter, mikronizált Tejcukor pulvis Fehér kukoricakeményítő 20,0 mg 40,0 mg 24,9 mg
π • Dioktil-nátrium-szulfoszukcinát Fehér kukoricakeményítő 1 Víz 0,1 mg 5,0 mg q.s.
III Fehér kukoricakeményítő 6,0 mg
IV Talkum Magnézium-sztearát 3,0 mg 1,0 mg
100,0 mg
Az I. fázis anyagkomponenseit szitáljuk és Összekeverjük. A kapott keveréket a II. kukoricakeményítőcsirizzel megnedvesítjük és összegyűrjük. A nedves masszát granuláljuk, szárítjuk és megfelelő szemcsenagyságra őröljük. A III. fázist bekeverjük, majd a kapott keveréket a IV. fázissal gyorsan összekeverjük.
Az ily módon kapott keverékből 100 mg súlyú 7 mm átmérőjű törőperemes tablettákat préselünk.
6. példa
Alábbi összetételű tablettákat készítünk:
N-í 7-[3,6-dihidro-l (2H)-piridil]-2-oxo-2H-[ 1,2,4] oxadiazolo[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbamin1 sav-butilészter, mikronizált 200,0 mg Tejcukor pulvis 42,9 mg
Fehér kukoricakeményítő 50,0 mg {Dioktil-nátrium-szulfoszukcinát 0,1 mg
Fehér kukoricakeményítő 20,0 mg
Víz q.s.
III Fehér kukoricakeményítő 30,0 mg r Talkum 3,5 mg
Magnézium-sztearát 3,5 mg
350,0 mg
Az I. fázis komponenseit szitáljuk és összekeverjük. A kapott keveréket a II. kukoricakeményítő-csirizzel megnedvesítjük és összegyúrjuk. A nedves masszát granuláljuk, szárítjuk és megfelelő szemcsenagyságra őröljük. A III. fázist hozzákeverjük, majd a kapott keveréket a IV. fázissal gyorsan összekeverjük.
A kapott keverékből 350 mg súlyú 11 mm átmérőjű tőrőperemes tablettákat préselünk.
7. példa
Alábbi Összetételű kapszulákat készítünk: N-{7-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil j -2-oxo-2H-[ 1,2,4] oxadiazoloI · [2,3-c]pirimidin-5-il]-karbaminsav-butilészter, mikronizált 20,0 mg . Tejcukor pulvis 48,0 mg n / Kukoricakeményítő 5,0 mg 11 i Víz q.s.
.μ f Kristályos tejcukor 50,0 mg
Kukoricakeményitő 15,0 mg 1V r Talkum 10,0 mg í Magnézium-sztearát 2,0 mg
150,0 mg
Az I. fázis komponenseit szitáljuk és összekeverjük. A kapott keveréket a II. kukoricakeményítő-esirízzei összekeverjük, megnedvesítjük és összegyúrjuk. A nedves masszát granuláljuk, szárítjuk és megfelelő szemcsenagyságra őröljük. A III. fázist hozzákeverjük, majd a IV. fázissal gyorsan összekeverjük.
A kapott kapszulatöltőmasszát megfelelő nagyságú
2. méretű kapszulákba töltjük, töltősúly 150 mg.
8. példa
Alábbi összetételű vizes cseppszuszpenziót készítünk:
Komponens Mennyiség, 10 mg/ml
N-{ 7 [3,6-dihidro-1 (2H)-piridi 1] -2-ΟΧΟ-2Η-[ 1,2,4] oxadiazolo-[2,3 -c] pirimidin-5-il] -karbaminsav-butilészter, mikronizált 0,1 g
Nátrium-benzoát 0,335 g
Szaccharin-nátrium 0,015 g
Akrilsav-polimer 0,1—l,0g
Szaccharóz 3,5 g
Citromsav 0,025 g
Poliaxietilén-sztearát 0,002—0,01 g
Náti ium-hidroxid q.s.
Aroma q.s.
Élelmiszerszínezék q.s.
Sóit entesített víz ad 10,0 ml
9. példa
Az 5—8. példában ismertetett módon tablettákat, kapszulákat ill. injekciós készítményeket állítunk elő oly módon, hogy hatóanyagként egy alábbi (I) általános képletű vegyületet alkalmazunk:
N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazo]o-[2,3-c]pirimidin-5-il)-karbaminsav-metilészter;
N-{ 7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l ,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-etiIészter; N-{ 7- [3,6-dihidro-1 (2H)-pir idil] -2-oxo-2H-[ 1,2,4]oxadia'olo-[2,3-c]pÍrimidin-5-il}-karbaminsav-propiIészter;
N-{ 7-[3,6-dihidro-1 (2H)-pi r idil] -2-oxo-2H-[ 1,2,4] oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il]-karbaminsav-izopropilészer;
N-[7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il]-karbaminsav-izobutilészter;
N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3~c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-allilészter;

Claims (11)

  1. Szabadalmi igénypontok
    l. Eljárás (I) általános képletű új oxadiazolo-pirimidin-származékok (mely képletben R jelentése legfeljebb 6 szénatomos alkil-, legfeljebb 6 szénatomos alkenil-, legfeljebb 6 szénatomos alkinil- vagy Ci_4 alkcxi—Ci_4 alkil-csoport) és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű 5 -amino-7-[3,6-dihidro-1 (2H)-piridil] -2H-[ 1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pirimidin-2-ont valamely (III) általános képletű azol-származékkal reagáltatjuk (mely képletben R jelentése a fent megadott és A jelentése —C = CH— vagy az (V) képletű csoport) és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá vagy egy sót másik sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1981. október 2.)
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R helyén legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy Ci_4 alkoxi—Ci_4 alkil-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyíiletek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy Ci_4 alkoxi—Ci_4 alkil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk (ahol A jelentése az 1. igénypontban megadott). (Elsőbbség: 1980. december 19.)
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R helyén legfeljebb 6 szénatomos alkil- vagy alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén legfeljebb 6 szénatomos alkilvagy legfeljebb 6 szénaíomos alkenilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk (ahol A jelentése az 1. igénypontban megadott). (Elsőbbség: 1981. október 2.)
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja R helyén 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—3 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén 1—4 szénatomos alkil- vagy 2—3 szénatomos alkenilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk (ahol A jelentése az 1. igénypontban megadott). (Elsőbbség: 1981. október 2.)
  5. 5. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridilj-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-ill-karbaminsav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén metilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk (ahol A jelentése az 1. igénypontban megadott). (Elsőbbség: 1980. december 19.)
  6. 6. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaininsav-etilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén etilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk (ahol A jelentése az 1. igénypontban megadott). (Elsőbbség: 1980. december 19.)
  7. 7. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az N-{7-[3,6-dihidró-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[ 1,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-izobutilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén izobutil-csoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk (ahol A jelentése az 1. igénypontban megadott). (Elsőbbség: 1980. december 19.)
  8. 8. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-pirídil]-2-oxo-2H5 -[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-butilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén butilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk (ahol A jelentése az 1. igénypontban megadott). (El0 sőbbség: 1980. december 19.)
  9. 9. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az N-{7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-propilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy ki15 indulási anyagként R helyén propilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk (ahol A jelentése az 1. igénypontban megadott). (Elsőbbség: 1981. október 2.)
  10. 10. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási
    20 módja az N-[7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav-izopropilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén izopropilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalma25 zunk (ahol A jelentése az 1. igénypontban megadott). (Elsőbbség: 1981. október 2.)
  11. 11. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja az N-f7-[3,6-dihidro-l(2H)-piridil]-2-oxo-2H-[l,2,4]oxadiazolo-[2,3-c]pirimidin-5-il}-karbaminsav30 -allilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként R helyén allilcsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyületeket alkalmazunk (ahol A jelentése az 1. igénypontban megadott). (Elsőbbség: 1981. október 2.)
    35 12. Az 1. és 5—11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely, az 5—11. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. (Elsőbbség: 1981. október 2.)
    40 13. Eljárás gyógyászati készítmények — különösen antihipertenzív vagy értágító szerként felhasználható készítmények — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet (mely képletben R je45 lentése az 1. igénypontban megadott) vagy gyógyászatilag alkalmas sóját mint hatóanyagot és kívánt esetben egy vagy több további, az (I) általános képletű vegyületekkel kinergetikus hatást nem mutató, gyógyászatilag értékes anyagot inért gyógyászati hordo50 zóanyagokkal összekeverünk és gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU813785A 1980-12-19 1981-12-16 Process for preparing oxadiazolo-pyrimidine derivatives HU183744B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH941080 1980-12-19
CH635081 1981-10-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU183744B true HU183744B (en) 1984-05-28

Family

ID=25699419

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU813785A HU183744B (en) 1980-12-19 1981-12-16 Process for preparing oxadiazolo-pyrimidine derivatives

Country Status (23)

Country Link
US (2) US4410698A (hu)
EP (1) EP0054866B1 (hu)
KR (1) KR880001636B1 (hu)
AR (1) AR229169A1 (hu)
AT (1) ATE14734T1 (hu)
AU (1) AU545324B2 (hu)
BR (1) BR8108269A (hu)
CA (1) CA1162538A (hu)
CS (1) CS226738B2 (hu)
DE (1) DE3171744D1 (hu)
DK (1) DK148826C (hu)
ES (1) ES508152A0 (hu)
FI (1) FI71153C (hu)
GR (1) GR76969B (hu)
HU (1) HU183744B (hu)
IE (1) IE51800B1 (hu)
IL (1) IL64524A (hu)
MC (1) MC1438A1 (hu)
NO (1) NO158422C (hu)
NZ (1) NZ199250A (hu)
PH (1) PH17300A (hu)
PT (1) PT74153B (hu)
ZW (1) ZW28581A1 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK148826C (da) * 1980-12-19 1986-03-24 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade
CH649291A5 (de) * 1982-03-16 1985-05-15 Hoffmann La Roche Dicarbamate.
EP0187854A4 (en) * 1984-07-13 1987-01-22 Gail S Bazzano SUBSTITUTED PYRIMIDINE OXIDES USEFUL FOR PROMOTING HAIR GROWTH.
LU86959A1 (fr) * 1987-07-31 1989-03-08 Oreal Nouveaux derives d'ureylene triamino-2,4,6 pyrimidine oxyde-3,leur preparation et leur utilisation en cosmetique et dermopharmacie
WO1998004531A1 (en) * 1996-07-26 1998-02-05 Ciba Specialty Chemicals Holding Inc. Curable mixtures based on epoxy resins comprising imidazoles
CN117946133A (zh) * 2024-01-05 2024-04-30 南京理工大学 一种5-(4-氨基-1,2,5-噁二唑-3-基)[1,2,5]噁二唑并[3,4-d]嘧啶-7-胺及其制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH638215A5 (de) * 1977-02-04 1983-09-15 Hoffmann La Roche Oxadiazolopyrimidin-derivate.
CH638216A5 (de) * 1977-02-04 1983-09-15 Hoffmann La Roche Oxadiazolopyrimidin-deriate.
CA1103245A (en) * 1978-07-21 1981-06-16 Jean-Claude Muller Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives
NZ190915A (en) * 1978-07-31 1984-07-31 Hoffmann La Roche Oxadiazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions
DK148826C (da) * 1980-12-19 1986-03-24 Hoffmann La Roche Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade

Also Published As

Publication number Publication date
ATE14734T1 (de) 1985-08-15
PH17300A (en) 1984-07-18
NO814359L (no) 1982-06-21
FI71153C (fi) 1986-11-24
AR229169A1 (es) 1983-06-30
AU7846481A (en) 1982-06-24
DK504881A (da) 1982-06-20
ES8304125A1 (es) 1983-02-16
ZW28581A1 (en) 1982-08-11
KR880001636B1 (ko) 1988-09-03
DK148826C (da) 1986-03-24
BR8108269A (pt) 1982-10-05
EP0054866A2 (de) 1982-06-30
CA1162538A (en) 1984-02-21
FI71153B (fi) 1986-08-14
MC1438A1 (fr) 1982-12-06
NO158422C (no) 1988-09-07
FI814048L (fi) 1982-06-20
PT74153A (en) 1982-01-01
IL64524A (en) 1985-05-31
DE3171744D1 (en) 1985-09-12
NO158422B (no) 1988-05-30
NZ199250A (en) 1984-04-27
IL64524A0 (en) 1982-03-31
ES508152A0 (es) 1983-02-16
US4360521A (en) 1982-11-23
AU545324B2 (en) 1985-07-11
CS226738B2 (en) 1984-04-16
GR76969B (hu) 1984-09-04
US4410698A (en) 1983-10-18
PT74153B (en) 1984-01-05
IE51800B1 (en) 1987-04-01
EP0054866A3 (en) 1982-09-01
DK148826B (da) 1985-10-14
EP0054866B1 (de) 1985-08-07
IE812990L (en) 1982-06-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100292592B1 (ko) 세로토닌길항제로서의n-시아노n'-피리딜구아니딘
CA1111038A (en) Antisecretory compounds
US6492407B2 (en) Pharmaceutical compositions containing triazolones and methods of treating neurodegenerative disease using triazolones
US3850926A (en) 2-(n-substituted-phenylamino)-imidazolines-(2)
HU183744B (en) Process for preparing oxadiazolo-pyrimidine derivatives
US4150132A (en) Oxadiazolopyrimidine derivatives
NO126085B (hu)
US3822262A (en) Phenyl acetylimino-imidazolines and-hexahydropyrimidines
CS255897B2 (en) Process for preparing 1,2,4-triazolocarbamates
EP0718290B1 (en) Carboxyalkyl heterocyclic derivatives
EP0139993A2 (de) Chinazolinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CS244145B2 (en) Method of 4,5,6,7-tetrahydrothiazolo-(5,4-c)pyridine derivatives production
HU193361B (en) Process for producing phenyl-piperazine derivatives and acid additional salts
US3578666A (en) Substituted imidazolines,pyrimidines and diazepines
US4957913A (en) Antihypertensive polycyclic imides
IL32604A (en) 5-Aryl Compounds-H1-1,5-Benzodiazepine-2,4-Discussion and Preparation
US4175189A (en) 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides
KR840001284B1 (ko) 2-이미다졸린 유도체류의 제조방법
CA1046060A (en) Substituted n-acyl-n"-(3-amino-2-cyano-acryloyl)-formamidrazones
JP4511030B2 (ja) トリアゼピノン、その製造方法および治療への利用
US4285948A (en) N-Aryl-N'-(1,4,5,6-tetrahydropyrimidine-2-yl)ureas as antihypertensives
US3585196A (en) Mercapto pyridazinediones
HU177642B (hu) Eljárás oxadiazolo-pirimidin-származékok előállítására
US4175190A (en) 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides
JPH0234356B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee