NO158422B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye oksadiazolopyrimidin-derivater. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye oksadiazolopyrimidin-derivater. Download PDFInfo
- Publication number
- NO158422B NO158422B NO814359A NO814359A NO158422B NO 158422 B NO158422 B NO 158422B NO 814359 A NO814359 A NO 814359A NO 814359 A NO814359 A NO 814359A NO 158422 B NO158422 B NO 158422B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- pyridyl
- dihydro
- pyrimidine
- carbamate
- oxo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- POSWMWNNGRNENE-UHFFFAOYSA-N oxadiazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical class C1=NC=C2N=NOC2=N1 POSWMWNNGRNENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LYVFEKDYURJTBE-UHFFFAOYSA-N N1=CN=CC=C1.O1N=NC=C1 Chemical class N1=CN=CC=C1.O1N=NC=C1 LYVFEKDYURJTBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- -1 alkali metal amide Chemical class 0.000 description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- QLESDPZBHLIKTQ-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl n-[7-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound C=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OCC=C)=NC=1N1CCC=CC1 QLESDPZBHLIKTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RXMQZFUQEREPIT-UHFFFAOYSA-N 5-amino-7-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=NC(=O)ON2C(N)=NC=1N1CCC=CC1 RXMQZFUQEREPIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- ZMVJFDSUHZPPDR-UHFFFAOYSA-N butyl n-[7-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound C=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OCCCC)=NC=1N1CCC=CC1 ZMVJFDSUHZPPDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- CFDABQFBBQCMJG-UHFFFAOYSA-N ethyl n-[7-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound C=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OCC)=NC=1N1CCC=CC1 CFDABQFBBQCMJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJHVSVKKRBFAEY-UHFFFAOYSA-N methyl benzimidazole-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OC)C=NC2=C1 OJHVSVKKRBFAEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQCPMLVMNQVRCC-UHFFFAOYSA-N methyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)N1C=CN=C1 JQCPMLVMNQVRCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWNPRJHGDCHFCK-UHFFFAOYSA-N methyl n-[7-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound C=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OC)=NC=1N1CCC=CC1 NWNPRJHGDCHFCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYTIRWVZIPCHQB-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl n-[7-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound C=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OCC#C)=NC=1N1CCC=CC1 QYTIRWVZIPCHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYKSEIPIULBWJT-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-[7-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound C=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OC(C)C)=NC=1N1CCC=CC1 QYKSEIPIULBWJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XIYGRWCMWJGFRF-UHFFFAOYSA-N propyl n-[7-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound C=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OCCC)=NC=1N1CCC=CC1 XIYGRWCMWJGFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical compound OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,2-diphenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(Br)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZFFBIQMNKOJDJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQFUIOWCOBPWPJ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound COCCOC(=O)N1C=CN=C1 SQFUIOWCOBPWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTGKZMMZQKPDHB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethyl n-[7-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound C=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OCCOC)=NC=1N1CCC=CC1 RTGKZMMZQKPDHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CABLHYXMTTYHBR-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound CC(C)COC(=O)N1C=CN=C1 CABLHYXMTTYHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWOXOPFRZUERC-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl n-[7-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-yl]carbamate Chemical compound C=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OCC(C)C)=NC=1N1CCC=CC1 MWWOXOPFRZUERC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NFKRDWGUBAVQCM-UHFFFAOYSA-N NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(NC(=O)OC)=CC(N2CC=CCC2)=N1 NFKRDWGUBAVQCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005011 alkyl ether group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- XOSAJQPRWISAMV-UHFFFAOYSA-N butyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)N1C=CN=C1 XOSAJQPRWISAMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YICRPEGTQDSFEX-UHFFFAOYSA-N ethyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1C=CN=C1 YICRPEGTQDSFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 229940079865 intestinal antiinfectives imidazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- LIQCCUFOYBAGQT-UHFFFAOYSA-N methyl n-[5-(3,6-dihydro-2h-pyridin-1-yl)-2-oxo-[1,2,4]oxadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-yl]carbamate Chemical compound N=1C2=NC(=O)ON2C(NC(=O)OC)=CC=1N1CCC=CC1 LIQCCUFOYBAGQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- LLVCOZOEWQQTAV-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound C#CCOC(=O)N1C=CN=C1 LLVCOZOEWQQTAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZUWJSWUUOAET-UHFFFAOYSA-N propyl imidazole-1-carboxylate Chemical compound CCCOC(=O)N1C=CN=C1 DIZUWJSWUUOAET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011699 spontaneously hypertensive rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive oksadiazolopyrimi-dinderivater med den generelle formel
hvor R betyr C^_5 alkyl, Cg-5 alkenyl, <C>2_5 alkinyl eller cl-5-alkoksy-Ci_5~alkyl, samt salter derav.
Fra de norske patentsøknader nr. 78.0395, 78.0396 og 79.2412 er det kjent oksadiazolo[2,3-a]pyrimidin-derivater, som kun skiller seg fra oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-derivatene, som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse, i bindings-punktene til heterosyklene. De tidligere kjente forbindelser har også blodåre-utvidende og/eller blodtrykkssenkende virkning, men må adminnistreres i høyere doser ved en høyere toksisitet.
Det i foreliggende beskrivelse anvendte uttrykk "alkyl" - alene eller i kombinasjon - refererer til rettkjedede og forgrenede, mettede hydrokarbonrester med
1-5 karbonatomer, som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert. butyl og lignende. "Alkoksy" refererer seg til alkyletergrupper, hvori uttrykket "alkyl" har ovennevnte betydning. Uttrykket "alkenyl" omfatter rettkjedede og forgrenede hydrokarbonrester med 2-5, fortrinnsvis 2-3 karbonatomer, hvori minst en karbon-karbonbinding er umettet, så som allyl, butenyl og lignende. Uttrykket "alkinyl" refererer seg til på lignende måte rettkjedede og forgrenede hydrokarbonrester med 2-5, fortrinnsvis 2-3 karbonatomer, hvori minst en karbon-karbon-trippelbinding er tilstede så som propargyl og lignende.
Av forbindelsene med formel I foretrekkes de hvori R betyr alkyl eller alkenyl. Særlig foretrukne er de hvori R
betyr alkyl med 1-4 karbonatomer eller alkenyl med 2-3 karbonatomer. Særlig foretrukne er de forbindelser med formel I, hvor R betyr butyl eller allyl, dvs. butyl-7-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-c]pyri-midin-5-karbamat og allyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-c]-pyrimidin-5-karbamat.
Forbindelsene med formel I samt deres salter kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man
omsetter 5-amino-7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H-[1,2,4]
-oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on med formel
med et azolderivat med den generelle formel
hvor R har den ovenfor nevnte betydning og A betyr en av
gruppene -CH=CH,
eller -N=CH"
hvor nitrogenatornet befinner seg i
2-stilling, og
om ønsket overføre en erholdt forbindelse med formel I
i et salt eller et salt i et annet salt.
Omsetningen av forbindelsen med formel II med azolderivater med formel III skjer ved i og for seg kjente metoder. Hen-siktsmessig omsettes anionet av forbindelsen med formel II med azolderivater med formel III. Anionet av forbindelsen med formel II fremstilles med fordel in situ ved omsetning med en base. Egnet for dette formål er baser så som alkali-metallhydrider, f.eks. natriumhydrid, alkalimetallamid, f.eks. natrium- eller kaliumamid, litiumdiisopropylamid, kal-ium-t. -butylat og lignende. Omsetningen skjer i et under reak-sjonsbetingelsene inert løsningsmiddel ved en temperatur mellom ca. -25°C og romtemperatur, fortrinnsvis mellom ca. 0° og 15°C. Som løsningsmiddel kommer dimetylformamid, et mettet hydrokarbon, f.eks. heksan, et aromatisk hydrokarbon, f.eks. benzen, toluen eller xylen, en eter, f.eks. dietyl-eter, dioksan eller tetrahydrofuran og lignende på tale.
Utgangsforbindelsen med formel II er ny. Den kan f.eks. fremstilles gjennom cyklisering av en forbindelse med den generelle formel
hvor R har ovennevnte betydning.
Cykliseringen av forbindelsen med formel IV skjer på i og
for seg kjent måte gjennom oppvarming til en temperatur mellom ca. 50° og 200°C, fortrinnsvis mellom ca. 100° og 150°C. Reaksjonen kan utføres i fravær eller nærvær av et løsnings-middel eller løsningsmiddelblanding. Utføres reaksjonen i et løsningsmiddel, hhv. løsningsmiddelblanding, kommer aroma-tiske hydrokarboner så som benzen, toluen eller xylen, eter så som dibutyleter, dioksan eller dietylenglykoldimetyleter, dimetylformamid og lignende eller blandinger på tale som løsningsmiddel. Det er klart at man enten kan anvende et løsningsmiddel hvis kokepunkt ligger høyere enn reaksjons-temperaturen, eller man kan anvende et løsningsmiddel som koker i det ovenfor angitte temperaturområde ved dets til-bakeløpstemperatur. Fortrinnsvis utføres reaksjonen under anvendelse av dimetylformamid eller toluen som løsningsmiddel. Reaksjonen avhenger av den anvendte reaksjonstemperatur og ligger mellom ca. 1/4 og 18 timer. Arbeider man i det foretrukne temperaturområde mellom ca. 100° og 150°C, er reak-sjonstiden ca. 1/4 - 12 timer, fortrinnsvis 1/4 - 2 timer.
Forbindelsen med formel III og IV tilhører kjente forbindel-sesklasser. De er enten tidligere spesifikt beskrevet eller kan fremstilles analogt med fremstillingen av tidligere kjente forbindelser.
Forbindelsen med fgrmel I. kan overføres i salter, f.eks. ved behandling med en uorganisk base, så som et alkalihydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd, eller et jord-alkalihydroksyd, f.eks. kalsiumhydroksyd. Salter av forbindelsen med formel I kan også fremstilles ved omsalting av et egnet salt. Blant saltene av forbindelsen med formel I foretrekkes de farmasøytisk anvendelige.
Forbindelsen med formel I samt deres salter har langvarig verdifull karutvidende og/eller blodtrykksenkende egenskaper og kan således anvendes for behandling av karbetingede hypertonier eller også som vasodilatatoriske forbindelser ved perifere blodgjennomstrømningsforstyrrelser.
Den blodtrykkssenkende virkning kan bestemmes gjennom føl-gende metode på våkne, spontant hypertone rotter: Det systoliske blodtrykk og hjertefrekvensen måles to ganger før substansavgivelse. Substansavgivelse skjer ved hjelp av svelgesonde to ganger daglig, morgen og ettermiddag.
Begge parametre måles 1, 3, 6 og 24 timer etter applikasjon og de prosentuelle endringer i forhold til kontrollverdiene beregnes. Det systoliske blodtrykket måles indirekte på hale-arterien hos rotter etter metoden til Gerold et al. (Heiv. Physiol.Acta 2A_ : 58-69, 1966; Arzneimittelforschung 18: 1285-1287, 1968.)
I den etterfølgende tabell er de erholdte resultater sammen-fattet, hvorunder de maksimale prosentuelle avvik fra kontrollverdiene er angitt samt toksisitetsverdiene.
A: Metyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat
B: Etyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat
C: Propyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat
D: Isopropyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)pyridyl]2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat
E: Butyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat
F: Isobutyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat
G: (2-metoksyetyl)7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H- [1,2,4]oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat
H: Allyl 7-[3,6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat
I: Propargyl 7-[3,6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat
K: Metyl 5-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H- [1,2,4]-oksadiazolo[2,3-a]pyrimidin-7-karbamat
Fremgangsmåteproduktene og deres farmasøytisk anvendelige salter kan finneanvendelse som legemidler, f.eks. i form av farmasøytiske preparater, hvilke inneholder dem eller deres salter i blanding med et for enteral eller parenteral applikasjon egnet farmasøytisk, organisk eller uorganisk inert bæremateriale.
Den daglige dose og oral administrering ligger mellom ca. 10 og 500 mg; i.v.-administrering mellom ca. 1 og 50 mg.
De angitte doser er imidlertid bare oppfattet som eksempler og kan varieres avhengig av graden til tilfellet som skal behandles og etter behandlende leges skjønn.
De følgende eksempler anskueliggjør forbindelsen. Smelte-punktene er ikke korrigert.
EKSEMPLER
Eksempel 1
4,30 g (98-108 mmol) natriumhydrid (55-60%ig dispersjon i olje) vaskes med heksan og oppslemmes under argon i 150 ml dimetylformamid. 20,54 g (88 mmol) 5-amino-7-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-c]-pyrimidin-2-
on innføres porsjonsvis i løpet av 10 min. i den rørte is-avkjølte suspensjon hvorunder temperaturen holdes på 14°C. Isbadet fjernes og reaksjonsblandingen røres i 30 min.
Så tilsettes en løsning av 15,8 g (125 mmol) 1-metoksykarbonyl-imidazol i 50 ml dimetylformamid raskt og reaksjons-løsningen røres i lt ved 20-25°C. Den klare, rødbrune løs-ninghelles i 1,2 1 vann, den svakt uklare løsning filtreres gjennom et Speedex-filterbedd og blandes under røring med 40 ml iseddikk. Fellingen frafiltreres og vaskes grundig med 600 ml vann. Filterkaken oppslemmes i nutshen med 400 ml metanol og avsuges kraftig. Etter tørking (40°C, 20 mm Hg)
får man 23,37 g (91%) metyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat som hvitt pulver, smp. 213°C (spalting).
10,00 g av råproduktet oppløses i 500 ml metanol og 25 ml trietylamin under tilbakeløp og filtreres. Den varme løsningen blandes i løpet av 30 min. med 20 ml iseddikk i 50 ml metanol; og suspensjonen røres ytterligere 30 min. ved romtemperatur. Krystallisatet frafiltreres og vaskes grundig med 3 x 200 ml metanol. Etter tørking ( 40°C, 20 mm Hg)
får man 8,99 g hvite krystaller, smp. 215°C (spalting).
Det som utgangsmateriale anvendte 5-amino-7-[3,6-dihydro-1 (2H)-pyridyl]-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-2-on kan fremstilles som følger: 28,8 g (0,109 mol) metyl 2-amino-6-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-4-pyrimidinkarbamat-3-oksyd blandes med 350 ml dimetylformamid og røres i et oljebad på 135°C i 30 min.
Den brune reaksjonsløsningen inndampes under redusert
trykk. Den fortsatt fuktige resten oppslemmes 1 time i 350 ml eter, krystallisatet frafiltreres og vaskes med eter. Etter tørking (40°C, 20 mm Hg) får man 23,4 g (92,5%)
lyst beige krystallinsk pulver, smp. 228°C (spalting)..
Det som utgangsmateriale anvendte 1-metoksykarbonylimidazol kan fremstilles som følger: Til en omrørt løsning av 34,05 g (0,50 mol) imidazol og 52,5 g (0,52 mol) trietylamin i 500 ml acetonitril dryppes ved 10°C
i løpet av 40 min 47,2. g (0,50 mol) klormaursyremetylester i 60 ml eter. Suspensjonen røres ved romtemperatur i 30 min., felling frafilteres og vaskes med eter. Filtratet inndampes under redusert trykk, resten tas opp i 500 ml benzen og røres 10 min. Det uløselige materiale frafiltreres igjen og filtratet inndampes under redusert trykk, hvorunder den gjen-værende olje langsomt størkner. Man får 61,7 g(98%) av et lyst gulaktig fast stoff, smp. 35-40°C, som kan anvendes uten ytterligere rensing.
Eksempel 2
På analog måte som i eksempel 1 får man ved omsetning av 5-amino-7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H-[1,2,4]oksadiazolo [2 , 3-c] -pyrimidin-2-on med." 1-isobutyloksykarbonyl-imidazol, - isobutyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[l,2,4] oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat, smp. 197-19 8^ (fra metylenklorid/metanol/dietyleter), -: 1-(2-metoksyetyl)oksykarbonyl-imidazol, - (2-metoksy-etyl) 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]-oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat, smp.203-204 C
(fra metylenklorid/metanol/dietyleter) ,
1-butyloksykarbonyl-imidazol, butyl 7-[3, Svd-ihydro-l (2H) -
pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat, smp. 197-198°<C>(fra metylenklorid/metanol/die-tyleter),
1-etoksykarbonyl-imidazol, etyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat, smp. 202-204°C(fra metylenklorid/metanol/dietyl-eter),
1-propyloksykarbonyl-imidazol, propyl 7-[3,6-dihydro-1 (2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-c]pyri-midin-5-karbamat, smp. 201-202*^ (frametylenklorid/metanol/dietyleter), ;1-isopropyloksykarbonyl-imidazol, isopropyl 7-[3,6-dihydro-l (2H) -pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-c] pyrimidin-5-karbamat, smp. 186-187*^ (fra metylenklorid/ metanol/dietyleter),
1-propargyloksykarbonyl-imidazol, propargyl 7-[3,6-dihydro-l (2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo-[2,3-c] pyrimidin-5-karbamat, smp. 211-213°C(fra metylenklorid/ metanol/dietyleter) og
1-allyloksykarbonyl-imidazol, allyl 7-[3,6-dihydro-1(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-c]-pyri-midin-5-karbamat, smp. 207-209°C(fra metylenklorid/metanol/dietyleter).
De som utgangsmateriale anvendte ovennevnte imidazol-derivater kan fremstilles som i eksempel 1, siste avsnitt, ved omsetning av imidazol med tilsvarende klormaursyreester. Da disse derivater ikke krystalliserte ved romtemperatur, ble de karakterisert ved hjelp av spektroskopiske metoder.
Eksempel 3
Til en løsning nedkjølt til 15°^på 4,66 g (20 mmol) 5-amino
-7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H-[1,2,4J oksadiazolo-[2,3-c] pyrimidin-2-on i 200 ml dimetylformamid tilsetter man porsjonsvis 1,2 g natriumhydrid. Blandingen omrøres sterkt ved romtemperatur i 30 min. Deretter tilsetter man 5,28 g 1-metoksykarbonyl-bervzimidazol i 50 ml dimetylf ormamid. Etter 2 timer tilsettes reaksjonsblandingen tilsatt iskaldt vann og med iseddikk innstilt på pH 5. Den derved utkomne felling blir omkrystallisert fra metylenklorid/metanol, hvorved man får metyl 7-[ 3 , 6-dihydro-l (2H)_ -pyridyl]-2-okso-2H-[ 1, 2 ,4] oksadiazolo'[2 , 3-c] pyrimidin-5-karbamåt, smp. 212-214°C
Det som utgangsmateriale tilsatte 1-metoksykarbonylbenz-imidazol kan fremstilles som følger: Til en løsning på 11,8 g (100 mmol) benzimidazol i acetonitril tildryppes 16,72 ml trietylamin. Dertil settes ved 10°C en løsning på 7,68 ml klormaursyremetylester i 30 ml eter. Fellingen blir avfiltrert, og løsningen inndampes under redusert trykk. Den således erholdte 1-metoksykarbonyl-benzimidazol ble uten videre rengjøring innsatt i neste trinn.
Eksempel 4
13 g metyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4] oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat ble rørt i 100 ml vann og langsomt tilsatt 44,7 ml IN vandig natronlut (1,001 moleqv.)hvorved pH-forandring fortsettes til deres stabili-sering. Såsnart pH-verdien er stabil, blir den erholdte løsning filtrert, frysetørket og lyofilisert. Etter gjen-tatte tørkinger ved 50^1 høyvakuum får man 13,5 g natriumsalt av metyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazolo[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat i form av
et skjønt hvitt pulver med smeltepunkt 192-198°C.
På analog måte får man fra 33 g butyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-f1,2,4]oksadiazolo[ 2,3-c]-pyrimidin-5-karbamat og 1,001 molekv. IN vandig natronlut det tilsvarende natriumsalt med smeltepunkt 158-169°C.
Claims (6)
1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk virksomme nye oksadiazol-pyrimidinderivater med den generelle
formel
hvor R betyr C-^-alkyl, C2_5-alkenyl, C2_5~alkinyl eller C1_^-alkok<sy-C>1_5-alkyl og deres salter, karakterisert ved' at man
omsetter
5-amino-7-f 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2H-[1,2,4]oksadiazol
[2 , 3-c] pyrimidln-2-on med formel
med et azolderivat med den generelle formel hvor R har ovennevnte betydning og A er en av gruppene -CH=CH-,
eller -N=CH- hvor nitrogenatomet befinner seg i 2-stilling, og
om ønsket overfører en erholdt forbindelse med formel I i et salt eller et salt i et annet salt.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av isobutyl 7- [ 3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat eller en salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av butyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat eller en salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
4 » Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av propyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat eller et salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av isopropyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4] oksadiazol[2,3-c]pyrimidin-5-karbamat eller en salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av allyl 7-[3,6-dihydro-l(2H)-pyridyl]-2-okso-2H-[1,2,4]oksadiazol [ 2 , 3-c ] pyrimidin-5-karbamat eller en salt derav, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH941080 | 1980-12-19 | ||
| CH635081 | 1981-10-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO814359L NO814359L (no) | 1982-06-21 |
| NO158422B true NO158422B (no) | 1988-05-30 |
| NO158422C NO158422C (no) | 1988-09-07 |
Family
ID=25699419
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO814359A NO158422C (no) | 1980-12-19 | 1981-12-18 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye oksadiazolopyrimidin-derivater. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4410698A (no) |
| EP (1) | EP0054866B1 (no) |
| KR (1) | KR880001636B1 (no) |
| AR (1) | AR229169A1 (no) |
| AT (1) | ATE14734T1 (no) |
| AU (1) | AU545324B2 (no) |
| BR (1) | BR8108269A (no) |
| CA (1) | CA1162538A (no) |
| CS (1) | CS226738B2 (no) |
| DE (1) | DE3171744D1 (no) |
| DK (1) | DK148826C (no) |
| ES (1) | ES508152A0 (no) |
| FI (1) | FI71153C (no) |
| GR (1) | GR76969B (no) |
| HU (1) | HU183744B (no) |
| IE (1) | IE51800B1 (no) |
| IL (1) | IL64524A (no) |
| MC (1) | MC1438A1 (no) |
| NO (1) | NO158422C (no) |
| NZ (1) | NZ199250A (no) |
| PH (1) | PH17300A (no) |
| PT (1) | PT74153B (no) |
| ZW (1) | ZW28581A1 (no) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK148826C (da) * | 1980-12-19 | 1986-03-24 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
| CH649291A5 (de) * | 1982-03-16 | 1985-05-15 | Hoffmann La Roche | Dicarbamate. |
| EP0187854A4 (en) * | 1984-07-13 | 1987-01-22 | Gail S Bazzano | SUBSTITUTED PYRIMIDINE OXIDES USEFUL FOR PROMOTING HAIR GROWTH. |
| LU86959A1 (fr) * | 1987-07-31 | 1989-03-08 | Oreal | Nouveaux derives d'ureylene triamino-2,4,6 pyrimidine oxyde-3,leur preparation et leur utilisation en cosmetique et dermopharmacie |
| DE69715869T2 (de) * | 1996-07-26 | 2003-05-28 | Vantico Ag | Auf epoxyharzen basierende imidazole enthaltende härtbare mischungen |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH638215A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-derivate. |
| CH638216A5 (de) * | 1977-02-04 | 1983-09-15 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolopyrimidin-deriate. |
| CA1103245A (en) * | 1978-07-21 | 1981-06-16 | Jean-Claude Muller | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives |
| NZ190915A (en) * | 1978-07-31 | 1984-07-31 | Hoffmann La Roche | Oxadiazolotriazine derivatives and pharmaceutical compositions |
| DK148826C (da) * | 1980-12-19 | 1986-03-24 | Hoffmann La Roche | Analogifremgangsmaade til fremstilling af oxadiazolopyrimidinderivater eller salte deraf med baser og pyrimidinderivat til anvendelse som mellemprodukt ved denne fremgangsmaade |
-
1981
- 1981-11-13 DK DK504881A patent/DK148826C/da not_active IP Right Cessation
- 1981-11-18 CA CA000390348A patent/CA1162538A/en not_active Expired
- 1981-11-19 CS CS818504A patent/CS226738B2/cs unknown
- 1981-11-25 ZW ZW285/81A patent/ZW28581A1/xx unknown
- 1981-12-11 AT AT81110366T patent/ATE14734T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-11 DE DE8181110366T patent/DE3171744D1/de not_active Expired
- 1981-12-11 NZ NZ199250A patent/NZ199250A/en unknown
- 1981-12-11 EP EP81110366A patent/EP0054866B1/de not_active Expired
- 1981-12-11 IL IL64524A patent/IL64524A/xx unknown
- 1981-12-11 AU AU78464/81A patent/AU545324B2/en not_active Ceased
- 1981-12-16 FI FI814048A patent/FI71153C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-16 PH PH26634A patent/PH17300A/en unknown
- 1981-12-16 HU HU813785A patent/HU183744B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-17 AR AR287852A patent/AR229169A1/es active
- 1981-12-17 GR GR66817A patent/GR76969B/el unknown
- 1981-12-18 ES ES508152A patent/ES508152A0/es active Granted
- 1981-12-18 NO NO814359A patent/NO158422C/no unknown
- 1981-12-18 BR BR8108269A patent/BR8108269A/pt unknown
- 1981-12-18 KR KR1019810004984A patent/KR880001636B1/ko active
- 1981-12-18 MC MC811567A patent/MC1438A1/xx unknown
- 1981-12-18 PT PT74153A patent/PT74153B/pt unknown
- 1981-12-18 IE IE2990/81A patent/IE51800B1/en unknown
-
1982
- 1982-08-13 US US06/407,870 patent/US4410698A/en not_active Expired - Fee Related
- 1982-12-04 US US06/327,384 patent/US4360521A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO814359L (no) | 1982-06-21 |
| DK148826B (da) | 1985-10-14 |
| EP0054866A2 (de) | 1982-06-30 |
| US4360521A (en) | 1982-11-23 |
| BR8108269A (pt) | 1982-10-05 |
| ZW28581A1 (en) | 1982-08-11 |
| ES8304125A1 (es) | 1983-02-16 |
| PT74153A (en) | 1982-01-01 |
| AR229169A1 (es) | 1983-06-30 |
| DK504881A (da) | 1982-06-20 |
| GR76969B (no) | 1984-09-04 |
| FI71153B (fi) | 1986-08-14 |
| AU7846481A (en) | 1982-06-24 |
| CS226738B2 (en) | 1984-04-16 |
| FI814048L (fi) | 1982-06-20 |
| NO158422C (no) | 1988-09-07 |
| KR880001636B1 (ko) | 1988-09-03 |
| FI71153C (fi) | 1986-11-24 |
| MC1438A1 (fr) | 1982-12-06 |
| PH17300A (en) | 1984-07-18 |
| IL64524A (en) | 1985-05-31 |
| EP0054866A3 (en) | 1982-09-01 |
| HU183744B (en) | 1984-05-28 |
| IE812990L (en) | 1982-06-19 |
| DK148826C (da) | 1986-03-24 |
| DE3171744D1 (en) | 1985-09-12 |
| NZ199250A (en) | 1984-04-27 |
| CA1162538A (en) | 1984-02-21 |
| ATE14734T1 (de) | 1985-08-15 |
| ES508152A0 (es) | 1983-02-16 |
| IL64524A0 (en) | 1982-03-31 |
| IE51800B1 (en) | 1987-04-01 |
| AU545324B2 (en) | 1985-07-11 |
| EP0054866B1 (de) | 1985-08-07 |
| PT74153B (en) | 1984-01-05 |
| US4410698A (en) | 1983-10-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0005129B1 (en) | Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation | |
| US5571809A (en) | The treatment of HIV-1 infection using certain pyridodiazepines | |
| NO862159L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive heteroaromatiske aminderivater. | |
| KR970002640B1 (ko) | 티에노디아제핀 화합물 및 그의 용도 | |
| EP1092435A1 (en) | Remedies for diabetes | |
| EP0263352A1 (de) | Neue Imidazo-benzoxazinone, ihre Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| NZ206614A (en) | Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US5073563A (en) | Alkoxycoumarins substituted by a heterocyclic radical, their preparation and therapeutic agents containing these compounds | |
| NO158422B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye oksadiazolopyrimidin-derivater. | |
| US3472848A (en) | 3-hydroxy and 3-mercapto-pyrazinoyl-guanidines,corresponding ethers and thioethers and processes for their preparation | |
| US4818760A (en) | Derivatives of pyridylsulfinyl(benz-or thieno-)imidazoles and their use as gastric secretion inhibiting substances | |
| US4398028A (en) | Bicyclic heterocyclic amino derivatives | |
| US4150131A (en) | Substituted oxadiazolopyrimidines | |
| US5082943A (en) | Novel imidazole derivatives | |
| US4187303A (en) | Thiazine derivatives | |
| NO750748L (no) | ||
| NZ206808A (en) | Pyrrole derivatives | |
| US4389403A (en) | 1-Aroyl-2-phenylamino-2-imidazolines, drugs containing these compounds, and use thereof | |
| SU725564A1 (ru) | Способ получени замещенных 1пиперазинил-4н- -триазоло/3,4-с/ тиено/2,3-е/-1,4-диазепинов или их солей | |
| NO874780L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolo-benzimidazol-derivater. | |
| FI78107C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiulceroest tienoisotiazol-1,1-dioxidderivat. | |
| NO153652B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk virksomme 1,2,4-oxadiazin-derivater. | |
| US4175190A (en) | 6-Chloro-2,4-pyrimidine-dicarbamate-3-oxides | |
| WO2002098863A1 (fr) | Derive d'imidazole fondu | |
| US4176119A (en) | 2,4-Pyrimidine-dicarbamate-3-oxides |