NO750748L

NO750748L -

Info

Publication number: NO750748L
Application number: NO75750748A
Authority: NO
Inventors: P Stuetz; P Stadler
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1974-03-14
Filing date: 1975-03-06
Publication date: 1975-09-16
Also published as: IL46809A; DK89375A; MY8100331A; SE7502469L; AU7905775A; FR2263774A1; DD118428A5; DK141701B; ES435538A1; GB1497681A; NL7502807A; SE420094B; FI60865B; IE41533B1; HK8481A; PH12966A; CA1071192A; FI60865C; FR2263774B1; IE41533L

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av nye

heterocykliske forbindelser.

Foreliggende oppfinnelse vedrdrer en fremgangsmåte for fremstilling av nye heterocykliske forbindelser med formel I

hvori i£~*~ Y betyr grupperingen -CH=C^ eller -Cf^-^H og R står for hydrogen, cyanogruppen, for en over et karbonatom bundet 5- eller 6-leddet umettet heterocykliskerest som maksimalt inneholder 3 heteroatomer av rekken nitrogen, oksygen eller svovel og hvorav hoyst 1 heteroatom utgjor oksygen eller svovel,^eller står for en med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen monosubstituert 2- eller 4-pyridylrest og syreaddisjonssalter derav.

Utgjor R den forst definerte heterocykliske rest, betyr denne hvis den inneholder et heteroatom f.eks. en tienyl eller pyridylrest, hvis den inneholder to heteroatomer, f.eks. en oksazolyl, tiazolyl, imidazolyl eller pyrimidinylrest, og hvis den inneholder tre heteroatomer f.eks. 1,2,4,-triazol-3-yl eller 1,3,5-triazin-2-yl-resten.

Hvis den heterocykliske rest bare inneholder et heteroatom er en pyridylrest foretrukket, spesielt 2-pyridyl- og 4-pyridylresten.

Hvis R står for med lavere alkyl monosubstituert 2- eller 4-pyridyl, inneholder alkylsubstituenten f.eks. 1 til 4, spesielt 1 eller 2 karbonatomer og står foretrukket for metyl.

Står R for med lavere alkoksy monosubstituert 2- eller 4-pyridyl, inneholder alkoksysiibstituenten f.eks. 1 til 4,

spesielt 1 eller 2 karbonatomer og står foretrukket for metoksy.

Står R for en av de ovenfor definerte heterocykliske rester, inneholder denne rest foretrukket 1 eller 2 heteroatomer. Er den heterocykliske rest R 5-leddet, inneholder den foretrukket 2 dobbelte bindinger, og er den 6-leddet inneholder den foretrukket 3 dobbelte bindinger.

Hvis R står for med halogen monosubstituert 2- eller 4-pyridyl, kan halogenet bety fluor, brom og spesielt klor.

Det særegne ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av forbindelsene med formel I og deres syreaddisjonssalter, er at

a) en forbindelse med formel II

hvori x~<*>"~y har den ovennevnte betydning og X står for en utbyttbar

rest, omsettes med en forbindelse med formel III

hvori R har den ovennevnte betydning og M står for hydrogen eller et alkalimetall, eller b) for fremstilling av en forbindelse med formel Ia i

hvori x~*"y har den ovennevnte betydning, reduseres en forbindelse

med formel Ib

hvori x~*~~ y har den ovennevnte betydning

og de således erholdte forbindelser med formel I utvinnes som baser eller i form av syreaddisjonssalter.

Omsetningen mellom forbindelsene med formel II og forbindelsene med formel III kan skje analogt med for fremstilling av liknende forbindelser kjente metoder.

Resten X står f.eks. for halogen, som klor eller brom, eller for

en rest O-SC^-R-^hvori R^betyr lavere alkyl eller eventuelt substituert fenyl. Foretrukket anvendes som forbindelse med formel II det tilsvarende mesylat eller tosylat.

Vanlig står M i forbindelsene med formel II foretrukket for et alkalimetall, spesielt når R ikke er basisk.

Omsetningen gjennomfores hensiktsmessig i et ldsningsmiddel. Spesielt egnet er under reaksjonsbetingelsene inerte, aprotiske, polare,losningsmidler, f.eks. amider av organiske karboksylsyrer . som dimetylformamid men også heksametylfosforsyretrisamid eller acetonitril, eventuelt i blanding med en liten mengde vann.

Man arbeider foretrukket ved forhoyet temperatur, f.eks. mellom omtrent 50 og 100°C.

Reaksjonen foretas hensiktsmessig under utelukkelse av oksygen, f.eks. under nitrogenatmosfære.

Fordelaktig anvendes et overskudd av forbindelsen med formel III, f.eks. 2 til 10 mol forbindelse med formel III pr. mol forbindelse med formel II.

Reduksjonen av forbindelsene med formel Ib til forbindelsene med formel Ia kan skje analogt med de for reduksjon av lignende rhodanid-forbindelser til mercapto-forbindelser kjente metoder

(se Methoden derOrganischen Chemie, bind IX, sidene 16, 17; 4. opplag (1955)). Den gjennomfores dog foretrukket ved hjelp av litiumaluminiumhydrid. Man anvender da spesielt etere som tetrahydrofuran som lbsningsmidflel.

Reduksjonen med litiumaluminiumhydrid kan gjennomfores ved romtemperatur.

Opparbeidelsen av de i henhold til ovenstående fremgangsmåter erholdte reaksjonsblandinger og rensingen av de således erholdte forbindelser med formel I kan skje etter i og for seg kjente metoder.

Forbindelsene med formel I kan foreligge i fri form eller i form av deres addisjonssalter med syrer. Fra de fri baser lar seg på kjent måte syireaddisjonssalter fremstilles og omvendt.

Utgangsforbindelsene rried formel II med X=klor/O-mesyl- eller O-tosyl-resten er kjente.

Forbindelsene med formel II med X=brom kan erholdes f^ks. ved omsetning av en forbindelse med formel IV

hvori x~<*>""y har den ovennevnte betydning, med fosforoksybromid.

I den utstrekning fremstillingen av utgangsforbindelsene ikke

er beskrevet, er disse kjente eller kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter henhv. analogt med de her beskrevne eller analogt med i og for seg kjente fremgangsmåter.

Forbindelser med formel I, d.v.s. i forbindelsene med formel I i fri form henhv. i form av addisjonssalter.med fysiologisk tålbare syrer, fremviser ved dyreforsok interessante farmakodynamiske egenskaper. De kan anvendes som medisin.

Således har disse forbindelser sentral dopaminerg stimulerende egenskaper og antagoniseres i dyreforsbk den ved reserpin betingede katalepsi. Disse farmakodynamiske egenskaper gjor anvendelsen av forbindelsen med formel I nærliggende ved behandling av morbus parkinson, av fblgetilstander av cerebraler ischemier, som f.eks. ved slagtilfeller som også ved ekstrapyramidale bivirkninger av f.eks. nevroleptika.

De sentral dopaminerg stimulerende egenskaper kan konstateres f.eks. i rotter, hvori det ved hjelp av en 6-hydroksy-dopamin-injeksjon i substantia nigra ble frembragt en unilateral degene-rering av den nigro-neostriatale dopaminbane (metode etter U. Ungerstedt, Acta physiol.scand., Suppl. 367 69-93 (1971)). De således "denerverte" dopaminreseptorer viser ved stimulering med dopaminerge substanser en oket bmfintlighet som kan erkjennes ved at rottene utforer dreiebevegelser i retning av den ikke "denerverte" side. Disse viser seg etter tilforsel av forbindelsene med formel I i doser på omtrent 0,3. til omtrent 3 mg/kg s.c.

henhv. omtrent 5 mg/kg til omtrent 10 mg/kg p.o.

De sentral-dopaminerg stimulerende egenskaper av forbindelsene

med formel I forsterkes ved fosfodiesterase-inhibitorer, spesiellt ved forbindelser som i hjernen hemmer fosfodiesterase-virkningen.

Egnede fosfodiesterasehemmere er spesielt metylxantiner som koffein eller teofyllin, men også derivater av 4-amino-lH-pyrazolo(3,4-b)-pyridin-5-karboksylsyreester som l-etyl-4-(isopro-pylidenhydrazion)-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-karboksylsyreetyl-ester, l-etyl-4-hydrazino-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-karboksylsyre-etylester og l-etyl-4-butylamino-l-etyl-lH-pyrazolo(3,4-b)pyridin-5-karboksylsyreetylester, 4-(3,4-dimetoksybenzyl)-2-imidazolidoner og analoge forbindelser derav som 4-(3-butoksy-4-metoksybenzyl)-2-imidazolidinon, svake beroligende midler (Minor Tranquillizérs), f.eks. 1,4-benzodiazepin-rekken som 7-klor-2-metylamino-5-fenyl-3H-1,4-benzodiazepin-4-oksyd og 7-klor-l,3-dihydro-l-metyl-5-fenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-on, tricykliske anti depressiva som 4-(3-(5H-dibenz(b,f)azepin-5-yl)propyl)-1-piperazin-etanol,fenotiaziner som 4-p_(2-(trifluormetyl)fenotiazin-10-ylJpropylj-1-piperazin- etanol og 2-klor-10-(3-dimetylaminopropyl)-fenotiazin, 2,6-bis (dietanolamino)-4,8-dipiperidinopyrimidino(5,4-d)pyrimidin,

og papaverin. Som eksempel på fordelaktige farmasbytiske preparater, nevnes preparater som inneholder en forbindelse med formel I og en fosfodiesterase-inhibitor, idet disse i form av de nevnte preparater eller ved kombinert, men adskilt tilfbrsel kan anvendes for behandling av morbus parkinson, av fblgetilstander av cerebrale ischemier og av ekstrapyramidale bivirkninger av f.eks. nevroleptica. Denne pptensierende virkning kan f.eks. påvises ved hjelp av ovennevnte forsbksanordning, hvis rottene for tilfbrsel av omtrent 1 mg/kg til omtrent 5 mg/kg p.o. av en ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbar forbindelse med en fosfodiesterase-inhibitor forbehandles med f.eks. omtrent 5 til omtrent 25 mg/kg i.p. av et metylxantin som koffein, og yttrer seg ved en overaditi<y>tiltagningzav dreiebevegelsene.

Den antagonistiske virkning av forbindelsene med formel I i forhold til den ved reserpin (5 mg/kg i.p., 17 timer fbr/tilfbrsel av en ved fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen fremstillbar substans) i mus fremkalt katalepsi, viser seg ved doser på omtrent 0,3 til omtrent 3 mg/kg s.c.

For de ovennevnte anvendelser varierer den dose som anvendes selv-fblgelig alt etter den anvendte substans, tilfbrselsmåten og den bnskede behandling. Ved anvendelse av en forbindelse med formel I som eneste virkestoff, oppnås vanlig tilfredsstillende resultater med daglige doser på omtrent 0,02 til omtrent 2 mg pr. kg legems-vekt. Tilfbrselen kan om nodvendig skje i flere, f.eks. i 2,, 3,4 eller 5 deldoser daglig eller også som retardform. For stbrre pattedyr ligger daglig dose i området fra omtrent 1 til omtrent 100 mg av substansen. Egnede doseringsfonner for f.eks. orale anvendelser inneholder vanlig omtrent 0,20 til 100 mg virksom substans.

Ved anvendelse av preparater som inneholder en forbindelse med formel I og en fosfodiesterase-inhibitor, eller ved anvendelse av de enkelte komponenter i en kombinasjonsterapi avhenger doseringen likeledes av arten av den anvendte substans, tilfbrselsmåten og av de individuelle behov for patsienten. Ved behandling med forbindelser med formel I i kombinasjon med en f osf odiesterase-, inhibitor oppnås vanlig tilfredsstillende resultater ved anvendelse av dagsdoser på omtrent 0,01 mg/kg til omtrent 1 mg/kg av en forbindelse med formel I kombinert med omtrent 0,5 til omtrent 10 mg/kg av en fosfodiesterase-inhibitor. For stbrre pattedyr ligger daglig dose i området- fra omtrent 0,5 til omtrent 50 mg av en forbindelse med formel I i kombinasjon med omtrent. 25 til omtrent 500 mg av en fosfodiesterase-inhibitor. Også her kan dagsdosen tilfores i flere, f.eks.. 2,3,4 eller 5 deldoser. Enkeltdosene inneholder da f.eks. omtrent 0,1 til omtrent 50 mg

av en forbindelse med formel I i kombinasjon med omtrent 5 til 500 mg av en fosfodiesterase-inhibitor. Mengdeforholdet mellom forbindelse med formel I og fosfodiesterase-inhibitor ligger vanlig mellom 1:10 og 1:50.

De forbindelser med formel I hvori x~~~y står for -CH=C^, viser spesielt interessante sentral dopaminerg stimulerende egenskaper.

R betyr foretrukket 2-pyridyl eller cyanogruppen.

Forbindelsene med formel I kan tilfores i form av farmasbytiske preparater. F.eks. kan de farmasbytiske preparater anvendes i form av tabletter, pulvere, granulater, kapsler,siruper og eliksirer for oral tilfbrsel, såvel som i form av lbsninger, dispersjoner og emulsjoner for parenteral tilfbrsel.

Fremstillingen av disse farmasbytiske preparater kan skje på i og for seg kjent måte under anvendelse av. vanlige hjelpestoffer.

En spesiell.-utfbrelsesform av dé medisinske' preparater

er som nevnt dem som inneholder en forbindelse med formel I og en fosfodiesterase-inhibitor. For. fremstilling av de sistnevnte preparater blandes en forbindelse med formel I og en fosfodiesterase-inhibitor . Denne blanding kan så ved hjelp av i og for seg kjente metoder bringes i en for terapeutiske formål egnet doserings-form.

I de etterfølgende eksempler illustreres oppfinnelsen nærmere.

Alle temperaturangivelser er i grader celsius.

Eksempel 1: 6- metyl- 8B- rhodanometylerqolenD'

4, 5 g (13,5 m mol) 6-mety.l-8|3-metansulfonyloksymetylergolen oppvarmes med 4,5 g fea. 46 m mol) kaliumrhodanid i en blanding av 45 ml heksametylfosforsyretrisamid og 3 ml vann under nitrogenstrbm ved 80°C i 20 timer. For opparbeidelse uthelles reaksjonsblåndingen i 450 ml 0,5 N sodalbsning og filtreres.

Den torre rest loses varm i metylenklorid/eterblandinger og behandles med aktivkull. Filtratet inndampes og den i overskriften nevnte forbindelse erholdes ved krystallisering £ra etanol i svakt rosa prismer med smeltepunkt 186 - 188°C.

Hydrogenfumarat: fra metylenklorid/etanol,

smeltepunkt 182 - 184°C; (a)^° 55°

(c = 0,5, dimetylformamid.)

Eksempel 2 : 6- mety 1 - 8( 3 - mercaptomety 1 erqolen.

Analogt med eksempel 1 anvendes 4,5 g (ca. 60 m mol) natrium-hydrogensulfid . H20. Etter rask opparbeidelse for å unngå di-sulfiddannelse, erholdes fra metylenklorid/isopropanol den krystallinske i overskriften nevnte forbindelse. Spaltingspunkt ca. 200°C, (ct)^° = + 86° (c = 0,5, dimetylf ormamid) .

Analogt med eksempel I erholdes under anvendelse av tilsvarende utgangsforbindelser med formler II og III fblgende forbindelser med formel I.

Eksempel 3: 6- metyl- 83-( 2- pyridyl- tiometyl)- ergolen.

Smeltepunkt 200 - 201°C (spalting).

Tartrat: Smeltepunkt 195 - 196°C; (cc)£° = 26° (c = l,dimetylsulfoksyd).

(under anvendelse av 2-mercaptopyridin som forbindelse med formel III).

Eksempel 4: 6- metyl- 83-( 2- pyridyl- tiometyl\- erqolin.

Smeltepunkt 191 - ;195°C; (cc)£° = -113° (c = 1, pyridin)

Eksempel 5: 6- metyl- 8( 3- ( 4- pyridyl- tiometyl) - erqolen.

Smeltepunkt 191 - 194°C; (a)^° = + 52,5° (c = 1, dimetyl-sulf oksyd)

Eksempel 6; 6- metyl- 83-( 2- tiazolyl- tiometyl)- erqoleR.

Smeltepunkt 192 - 195°C (spalting); (a)^° = + 58,2° (c = 1, dimetylsulfoksyd)

Eksempel 7 : 6- metyl- 8( 3- rhodanometylerqolin- I.

Smeltepunkt 189 - 193°C; (a)^° = -58° (c = 1, dimetylsulfoksyd)

Eksempel 8: 6- metyl- 8g- rhodanometyl- erqolin- I.

Smeltepunkt 185 - 188°C.

Eksempel 9: 6- metyl- 83-( 2- tienyl- tiometyl) erqolen.

Eksempel IQ; 6- metyl- 83-( 2- oxazolyl- tiometyl) erqolen.

Eksempel 11: 6- metyl- 83-( 2- imidazolyl- tiometyl) erqolen.

Eksempel 12: 6- metvl- 83-( 2- pyrimidinyl- tiometyl) erqolen.

Eksempel 13: 6- mety. l- 83- ( 3 - ( 1, 2, 4- triazolyl) tiometyl) erqolen.

Eksempel 14: 6- metyl- 8( 3 - ( 2- ( 1, 3, 5- triazinyl) tiometyl) erqolen.

Eksempel 15: 6- metyl- 83-( 2-( 4- metylpyridyl) tiometyl) erqolen.

Eksempel 16:6- metyl- 83-( 2-( 4- metoksypyridyl) tiometyl) erqolen.

Eksempel 17 : 6- metyl- 8( 3 - ( 4- ( 2- klorpyridyl) tiometyl) erqolen.

Eksempel 18: 6- metyl - 8( 3 - mer captomety 1 erqol en (fremgangsmåte b) .

I en under nitrogen omrbrt suspensjon av 15,1 g (0,4 m mol) litiumaluminiumhydrid i 800 ml absolutt tetrahydrofuran innfores ved romtemperatur porsjonsvis 11,8 g (40 m mol) 6-metyl-8(3-rhodanometyl-9-ergolen og det omrbres i enda 1 time ved denne temperatur. For opparbeidelse spaltes forsiktig med vann under god avkjbling og innrbres i 500 ml 5% vandig vinsyrelbsning. Deretter innstilles alkalisk med pottaskelbsning og den vandige fase ekstraheres hurtig med ne tylenklorid som inneholder 10% metanol. Etter tbrring over natriumshlfat og avdestillering av losningsmidlet blir den i overskriften nevnte forbindelse tilbake: spalting ca. 200°C, (a)^° = + 86° (c = 0,5, dimetylformamid)

Eksempel 19: 6- metyl- 8g- metansulfony1oksyrnety1- erqolin- I.

(utgangsforbindelse for eksempel 8).

En omrbrt suspensjon av 2,56 g (10 m mol) 9,10-dihydro-isolysergol I (heiv. 32, 1947 (1949)) i 15 ml abs. pyridin og 25 ml abs. acetonitril tilsettes ved +10°C dråpe<y>is med en lbsning av 1,95 ml (25 m mol) metansulfonylklorid i 5 ml abs. acetonitril og omrbres videre i 1 time ved romtemperatur. For opparbeidelse avkjbles til 0°C, fortynnes med metanol til det er oppstått en klar lbsning og etter alkalisk innstilling ekstraheres mellom 2N-ammoniakk/metylénklorid. Etter tbrring og inndamping av de forenede organiske faser krystalliserer 6-metyl-8a-metansulfonyl-oksymetyl-ergolin-I fra etanol.

Smeltepunkt 139 - 141°C (ct)^° = -54,6° (c = 1, dimetylf ormamid) .

Eksempel 20: Fremstilling av et fast farmasbytisk preparat.

a) lvtmg av en forbindelse med formel I blandes med laktose og eventuelt med 25 mg av en fosfodiesterase-inhibitor. Blandingen

granuleres med vann, 0,5% natriumalginat eller 1% gelatinlbsning.

Det torre granulat presses i nærvær av noe vinsyre, omtrent

5% talkum, omtrent 5% maisstivelse og omtrent 0,1% magnesium-stearat til tabletter.

På denne måte erholdes f^ks. tabletter med folgende sammensetning:

b) Kapsler

Kapslene kan inneholde bare virkestoffet henhv. virkestoffene.

Man erholder f.eks. ved hjelp av kjente metoder folgende kapsler.

Eksempel 21: Fremstilling av et flytende farmasbytisk preparat.

Et flytende preparat, f.eks. en suspensjon egnet for oral tilfbrsel, inneholder en forbindelse med formel I henhv. en forbindelse med formel I og en fosfodiesterase-inhibitor sammen med et inert, farmasbytisk tålbart flytende lbsningsmiddel eller bærestoff. Således kan preparatet også ytterligere inneholde tilsetningsstoffer, f.eks. søtningsstoffer, aromabestanddeler, fargestoffer, stabiliseringsmidler, etc.

Ved anvendelse av kjente metoder erholdes f.eks. folgende orale suspensjoner:

(q.s.) = passende mengde

Foretrukne forbindelser med formel I for anvendelse i eksemplene

20 og 21 er 6HJmetyl-8|3-rhodanometylergolen og 6-metyl-88-(2-pyridyl-tiometyl)-ergolen.

Foretrukne fosfodiesterase-inhibitorer for anvendelse i

eksemplene 20 og 21 er teofyllin og koffein.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I

hvori x y betyr grupperingens -CH=C^ eller -CH9 -CH og R står for hydrogen, cyanogruppen, for en over et karbonatom bundet 5-til 6-leddet umettet heterocyklisk rest som maksimalt inneholder 3 heteroatomer av rekken nitrogen, oksygen eller svovel og hvorav hbyst 1 heteroatom utgjor oksygen.eller svovel, eller står for en med lavere alkyl, lavere alkoksy eller halogen monosubstituert 2- eller 4-pyridylrest og syreaddisjonssalter derav, karakterisert ved ata) en forbindelse med formel II

hvori x~"~y har den ovennevnte betydning og X står for en utbyttbar rest, omsettes med en forbindelse med formel III MS-R III hvori R har den ovennevnte betydning og M står for hydrogen eller et alkalimetall, ellerb) for fremstilling av en forbindelse med formel Ia

hvori x~^~y har den ovennevnte betydning, reduseres en forbindelse med formel Ib

hvori x y har den ovennevnte betydning og de således erholdte forbindelser med formel I utvinnes i form av baser eller i form av syreaddisjonssalter.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at 6-metyl-8(3 -rhodanometyl-ergolen fremstilles.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav.l, karakterisert ved at 6-metyl-8(3-(2-pyridyl-tiometyl)-ergolen fremstilles.