FI60865C - Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-8-tiometylergolener och -ergoliner med centralt dopaminergiskt stimulerande aktivitet och motverkan mot katalepsi foerorsakad medelst reserpin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-8-tiometylergolener och -ergoliner med centralt dopaminergiskt stimulerande aktivitet och motverkan mot katalepsi foerorsakad medelst reserpin Download PDFInfo
- Publication number
- FI60865C FI60865C FI750644A FI750644A FI60865C FI 60865 C FI60865 C FI 60865C FI 750644 A FI750644 A FI 750644A FI 750644 A FI750644 A FI 750644A FI 60865 C FI60865 C FI 60865C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- och
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
.. .... KU ULUTUSJULKAISU /rfjo/ r
JigrV W ‘"»UTLÄeONINOSiKHIFT 60865 C Patentti mynnnr·tty 13 04 1932
Patent moddelat ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C O? D 457/02
SUOM I — Fl N LAN D (21) P*t*nttll»k.mu*-I**i»ttr«öknlng T506UU
(22) Hakamlipilvi — Anseknlngvdtg 06.03*75 (23) Alkuptlvi—Glttlghetsdig 06.03-75 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offmtllg 15.09.75
Patentti- ja rekisterihallitus .... .. , . . ,, , _ , (44) Nlhtiviktlpaoon ja kuuL|ulkalsun pvm. —
Patent- och registarstyrelsen Ansekan uttagd och utl.«krift«n publk.rad 31.12.8l (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikMS — Begird prloritet lU . 03.7^ 23-07.7** Sveitsi-Schweiz(CH) 3563/7**, 10138/7** (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Peter Stiitz, Reinach, Paul Stadler, Biel-Benken,
Sve it s i -Sc hwei z (CH) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä 6-metyyli-8-tiometyyliergoleenien ja -ergoliinien valmistamiseksi, joilla on keskeisesti dopaminergisesti stimuloiva aktiviteetti ja vastavaikutus reserpiinillä aiheutettua katalepsiaa vastaan - Förfarande för framställning av 6-metyl-8-biometylergolener och -ergoliner med centralt dopaminergiskt stimulerande aktivitet och motverkan mot katalepsi förorsakad medelst reserpin
Keksinnön kohteena on menetelmä 6-metyyli-8-tiometyyliergoleenien ja ergoliinien valmistamiseksi, joilla on dopaminergisesti stimuloiva aktiviteetti ja vastavaikutus reserpiinillä aiheutettua katalepsiaa vastaan ja joiden kaava on
CH0-S-R
Λ ^^^y\^N_CH3 1
If N- /
H
2 60865 jossa x =-=-= y tarkoittaa ryhmittymää -CH=C^. tai -CH^-CHC. ja R on vetyatomi tai syano-, pyridyyli- tai tiatsolyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmi stamiseksi.
Substituentin R ollessa pyridyyli se on erityisesti 2-pyridyyli tai l+-pyridyyli.
PI-patenttijulkaisusta 1*8 080 tunnetaan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kanssa rakenteeltaan läheisiä yhdisteitä, jotka estävät luteotroop-pista aivolisäkehohormoonia ja prolaktiinia sekä stimuloivat follikkelihormoonin ja lutenisoivan hormoonin eritystä. DK-patenttijulkaisusta 12k 51*1+ on kuvattu ergoliinijohdannainen, jolla on adrenolyyttinen ja hypotoninen vaikutus. CH^pa-tenttijulkaisusta 51*5 792 tunnetaan stressin vastaisesti vaikuttavia ergoliini-johdannaisia. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat näistä tunnetuista yhdisteitä sekä rakenteensa että erilaisen farmakodynaamisen vaikutuksensa suhteen.
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on
CH„-X
;Λ
CCT
)_r
H
jossa x =r= y tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai -O-SC^-R^ »jossa on 1-1* hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai substituoimaton tai substitu-oitu fenyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
MS-R III
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vety tai aikaiimetalii, tai b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on vetyatomi, pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on syanoryhmä, ja että näin saatu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa voi tapahtua vastaavasti kuten valmistettaessa vastaavia yhdisteitä tunnetuilla menetelmillä.
3 60865 Tähde X on merkityksessä halogeeni esimerkiksi kloori tai bromi. Edullisesti käytetään kaavan II mukaisena yhdisteenä vastaavaa mesylaattia tai tosylaattia.
Yleensä on M kaavan III mukaisissa yhdisteissä edullisesti alkalimetalli, erityisesti jos R ei ole emäksinen.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa. Erittäin sopivia ovat reaktio-olosuhteissa inertit aproottiset, polaariset liuottimet, esimerkiksi orgaanisten karboksyylihappojen amidit kuten dimetyyliformamidi tai myös heksa-metyylifosforihappotrisamidi tai asetonitriili, mahdollisesti seoksena vähäisen määrän kanssa vettä.
Edullisesti työskennellään korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin 50-100°:ssa.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti ilman, että happea on läsnä, esimerkiksi typpiatmosfäärissä.
Edullisesti käytetään ylimäärää kaavan III mukaista yhdistettä, esimerkiksi noin 2-10 moolia kaavan III mukaista yhdistettä 1 moolia kaavan II mukaista yhdistettä kohden.
Suoritusmuodon b) mukainen pelkistys voi tapahtua analogisesti tunnetun rodanidiyhdisteiden merkaptoyhdisteiksi pelkistämisen kanssa (vrt. Methoden der Organischen Chemie, Band IX, Seiten 16, 17; *+· Auflage (1955)). Se suoritetaan kuitenkin edullisesti litiumaluminiumhydridin avulla. Silloin käytetään erityisesti eetteriä kuten tetrahydrofuraania liuottimena.
Pelkistäminen litiumaluminiumhydridillä voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa.
Edelläolevan menetelmän mukaan saatujen reaktioseosten edelleenkäsittely ja näin saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistus voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaassa muodossa tai happoaddi-tiosuoloina. Vapaista emäksistä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla happoadditio-suoloja ja päinvastoin.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa X = kloori, 0-mesyyli- tai 0-tosyy-litähde, ovat tunnettuja.
Jäljempänä esitetyn esimerkin 1 lähtöaineen 6-metyyli-8^-metaanisulfonyyli-oksimetyyliergol.eenin valmistus on kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 2 223 68l.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa X = bromi voidaan saada esimerkiksi saattamalla yhdiste, jonka kaava on 11 60865
CH OH
X
I! I
CH3 IV
CO
J-1
H
jossa x s^r= y merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan fosforioksibromidin kanssa.
Jos lähtöyhdisteiden valmistusta ei ole kuvattu, ovat nämä tunnettuja tai valmistettavissa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan tai vastaavasti kuten tässä on kuvattu tai vastaavasti kuten sinänsä tunnetuissa menetelmissä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, so. kaavan I mukaisilla yhdisteillä vapaassa muodossa tai additiosuoloina fysiologisesti sopivien happojen kanssa, on eläinkokeessa mielenkiintoisia farmakodynaamisia ominaisuuksia. Niitä voidaan käyttää lääkeaineina.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa x :-=-= y on -CH*Ct^on erittäin mielenkiintoisia keskeisiä dopaminergisiä resoptoreita stimuloivia ominaisuuksia.
R on edullisesti 2-pyridyyli- tai syanoryhmä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Esimerkiksi farmaseuttisia valmisteita voidaan käyttää tabletteina, jauheina, granulaatteina, kapseleina, siirappeina, eliksiireinä oraalista antoa varten, sekä liuoksina, dispersioina ja emulsioina parenteraalisessa annossa.
Näiden farmaseuttisten valmisteiden valmistus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä tavanomaisia apuaineita.
Erityinen valmistusmuoto niistä on lääkeaineet, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä ja fosfodiesteraasin inhibiittoria. Viimeksimainittujen valmisteiden valmistamiseksi sekoitetaan kaavan I mukaista yhdistettä ja fosfodiesteraasin inhibiittoria keskenään. Tämä seos voidaan sitten saattaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti terapeuttisiin tarkoituksiin soveltuvaan annos-tusmuotoon.
Farmakologiset kokeet
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja ei ole aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa. Köe-eläimillä laboratoriossa suoritetut kokeet ovat osoittaneet niillä olevan mielenkiintoiset farmakodynaamiset ominaisuudet, niillä on erikoisesti keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita stimuloiva vaikutus.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta keskeisiin dopaminergisiin reseptoreihin rotilla tutkittiin U. Ungerstedt'in menetelmällä, joka on julkaistu A,· 5 60865 aikakauslehdessä Acta physiol, scand., Suppl. 367, 69~93 (1971). 6-hydroksi-dopamiinia injektoitiin toispuolisesti mustaturaakkeeseen, mikä viikon kuluttua aiheutti nigrostriaaristen ratojen toispuolisen rappeutumisen. Tämä vaurio puolestaan aiheutti striaaristen dopaminergisten reseptoreiden yliherkkyyttä, joka stimuloivan aineen antamisen jälkeen ilmeni sellaisena käyttäytymisenä, että eläin pyöri vaurion vastakkaiseen suuntaan. Annettaessa koe-eläimille kaavan I mukaisia yhdisteitä subkutaanisesti noin 0,3-3 mg/kg, tai oraalisesti noin 5“10 mg/kg osoittautui, että yhdisteet stimuloivat selvästi keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita. Annettaessa 6-metyyli-8/i-(2-jpyridyylitiometyyli)-/3?-ergoliinia ja 6-metyyli-8/5-tiosyano-,ö?-ergoliinia oraalisesti 10 mg/kg havaittiin voimakasta vastakkaiselle puolelle pyörähtelyä. Fosfodiesteraasin inhibiittorit tehostavat kaavan I mukaisten yhdisteiden keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita stimuloivaa vaikutusta. Fosfodiesteraasin inhibiittoreilla tarkoitetaan yhdisteitä, jotka inhiboivat fosfodiesteraasin vaikutusta aivoihin. Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä ovat metyyliksantiinijohdannaiset kuten kofeiini ja teofylliini, lt-amino-lH-pyratsolo/3j^-b/pyridiini^-karboksyylihappoesterit kuten 1 -etyyli-k-(isopropyl ideenihydratsino)-lH-pyratsolo/3jU-b/pyridiini-ö-etyylikarboksylaatti, 1- etyyli-^-hydratsino-lH-pyratsolo/Sj^-b/pyricliini^-etyylikarboksylaatti ja 1-etyyli -but yyliami no -ΙΗ-pyr at solo/3 ,^-b7pyridiini-5~etyylikarboksylaatti, ^-(3,^-dimetoksibentsyyli)-2-imidatsolidinoni ja vastaavat johdannaiset kuten U-(3-butok-si-H-metoksibentsyyli)-2-imidatsolidinoni, heikot trankvillaattorit esimerkiksi sarjasta l,!+-bentsodiatsepiini kuten 7“kloori-2-metyyliamino-5“fenyyli-3H-l,l*-bentsodiatsepiini-U-oksidi ja 7“kloori-1,3-dihydro-1-metyyli-5~fenyyli-2H-l,U-bentsodiatsepin-2-oni, trisykliset masennuslääkkeet kuten 1»-/3-( 5H-dibentso/b,f/-atsepin-5-yyli)propyyli-l-piperatsiinietanoli, fenotiatsiinit kuten U- (3-/2-(trifluorimetyyli)-fenotiatsin-lO-yyli/propyylij 1-piperatsiinietanoli ja 2-kloori-10-(3-dimetyyliaminopropyyli)fenotiätsiini, 2,6-bis(dietanoliamino)-U,8-dipipe-ridinopyrimidino/5,^-d/pyrimidiini ja papaveriini. Havaitaan kaavan I mukaisten yhdisteiden stimuloivan vaikutuksen tehostuminen kun eläimiä käsitellään fosfodiesteraasin inhibiittorilla esimerkiksi antamalla intraperitoneaalisesti metyyli-ksantiinia kuten kofeiinia annoksena noin 5“25 mg/kg ennen kaavan I mukaisten yhdisteiden antamista oraalisesti annoksena noin 1-5 mg/kg. 6-metyyli-8/3-(2-pyridyyli-tiometyyli )-/3?-ergoleenilla todetaan keskeisiä dopaminergi siä reseptoreita stimuloivan vaikutuksen 9^ prosenttinen tehostuminen annettaessa intraperitoneaalisesti 25 mg/kg kofeiinia 15 min ennen kuin annetaan oraalisesti 5 mg/kg kaavan I raukaista tehoainetta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat hiirillä reserpiinillä aiheutettua katalepsiaa. Annettaessa reserpiiniä intraperitoneaalisesti annoksena 5 mg/kg aiheutetaan hiirille täydellinen katalepsia, mikä ilmenee asetettuun asentoon jäämisenä. 17 tuntia reserpiinin antamisen jälkeen eläimille annetaan tutkittavaa 6 60865 ainetta subkutaanisesti ja tuloksia verrataan kontrollieläimillä saatuihin tuloksiin. DE n on annos, joka inhiboi reserpiinikatalepsian 50 %:lla eläimistä.
6-metyyli-8/3-( 2-pyridyylitiometyyli ) -Δ -ergoliinilla ja 6-metyyli-8/fl-tiosyano-o ...
metyyli-Δ -ergoliinilla esimerkiksi DE^Q on vastaavasti 0,55 mg/kg ja 0,1 mg/kg annettaessa näitä aineita subkutaanisesti. Yleensä kaavan I mukaiset yhdisteet subkutaanisena annoksena noin 0,3_3 mg/kg vastustavat selvästi reserpiinikatalep-siaa.
Näiden ominaisuuksien ansiosta kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti Parkinson'in taudin hoitoon, aivojen iskemiaa seuraavan tautitilan kuten apoleksian hoitoon.tai neuroleptisestä terapiasta johtuvien ekstra-pyramidaalisten vaivojen hoitoon. Yhdisteitä annetaan päivittäin annoksena noin 1-100 mg yhdellä kertaa tai useana yksikköannoksena. Niitä voidaan myös antaa yhdessä fosfodiesteraasin kanssa, jolloin päivittäinen annos kaavan I mukaista yhdistettä on noin 0,5~50 mg ja fosfodiesteraasia noin 25-500 mg, joka yhdellä kertaa tai useana yksikköannoksena annettuna. Kaavan I mukaisen yhdisteen määrän suhde fosfodiesteraasin määrään on yleensä välillä 1:10 ja 1:50.
Akuutti myrkyllisyys:
Kaavan I mukaisten yhdisteiden akuutti myrkyllisyys määritettiin hiirillä. Esimerkiksi 6-metyyli-8/i-( 2-pyridyylitiometyyli) -ergoliinilla DL,_q oli yli 100 mg/kg oraalisesti annettuna.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sekä vapaana emäksenä tai sellaisena suolana, jonka aktiviteetti on samaa suuruusluokkaa kuin vastaavan vapaan emäksen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää lääkkeinä, mahdollisesti yhdessä fosfodiesteraasi-inhibiittorin kanssa, joko sellaisenaan tai oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraaliseen lääkeantoon sopivana farmaseuttisena koostumuksena.
Seuraavat esimerkit valaisevat lähemmin keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 6-metyyli-β/fr-rodanometyyliergoleeni
Kuumennetaan U,5 g (13,5 m moolia) 6-metyyli-8^-metaani-sulfonyylioksi-metyyliergoleenia l+,5 g:n (noin 1+6 m moolia) kanssa kaliumrodanidia seoksessa, jossa on 1+5 ml heksametyylifosforihappotrisamidia ja 3 ml vettä, typpivirrassa 80°C:ssa 20 tunnin ajan. Edelleenkäsittelyä varten reaktioseos kaadetaan 1+50 ml:aan 0,5 N soodaliuosta ja suodatetaan. Kuiva jäännös liuotetaan metyleenikloridi/eetteri -seokseen kuumana ja käsitellään aktiivihiilellä. Suodos väkevöidään ja otsikon yhdiste saadaan kiteyttämällä etanolista roosan vivahteisina prismoina, joiden sp. on l86-l88°C.
Vetyfumaraatti: metyleenikloridi/etanolista, sp. 182-181+°; [ckj2^ = + 55° (c = 0,5, dimetyyliformamidi).
7 60865
Esimerkki 2: 6 -me t yyl i -8ft-mer kapt ome t y yl i e r go 1 e en i
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 käytetään h,3 g (noin 60 m moolia) natrium-vetysulfidi · H^Oita. Nopean edelleenkäsittelyn jälkeen, jotta vältettäisiin di-sulfidinmuodostuminen, saadaan metyleenikloridi/isopropanolista kiteinen otsikko-yhdiste, hajoamispisteen ollessa noin 200°, Ä7p° = +86°, (c = 0,5 dimetyyli-formamidi).
Esimerkki 3: 6-metyyl1-8/3-(2-pyridyyli-tiometyyli)-ergoleeni
Menetellään kuten esimerkissä 1 mutta käytetään lähtöaineena 6 g (5U mmol) 2^nerkaptopyridiiniä. Tällöin saadaan otsikkoyhdiste vaaleanharmaina kiteinä.
Sp. 200-201° (hajoten).
Tartraatti: Sp. 195-196°; = +26° (c = 1, dimetyylisulfoksidi).
Esimerkki 6 metyyli-8^-(2-Jpyridyyli-tiometyyli)-ergoliini
Menetellään kuten esimerkissä 3 mutta käytetään lähtöaineena k,3 g (13,*+ mmol) 6-metyyli-8$-metaanisulfonyylioksimetyleeniergoliinia. Otsikkoyhdi ste kiteytyy metyleenikloridin ja etanolin seoksesta vapaana emäksenä.
Sp. 191-195°; = -113° (C = 1, pyridiini).
Esimerkki 3' 6-metyyli-8/5-(U-pyridyyli^tiometyyli)-ergoleeni
Kuumennetaan b,3 g (l3,5mmol) 6-metyyli-8/i-metaanisulfonyylioksimetyleeni-ergoleeniä 6 g:n (noin k6 mmol) kanssa U-merkaptopyridiiniä seoksessa, jossa on b3 ml heksametyylifosforihappotrisamidia ja 3 ml vettä, typpiatmosfäärissä 80°:ssa 20 h ajan. Edelleenkäsittelyä varten reaktioseos kaadetaan 1*50 ml:aan 0,5N nat-riumkarbonaattiliuosta ja suodatetaan. Kuiva jäännös liuotetaan kuumaan metyleeni-kloridiin ja eetterin seokseen ja käsitellään aktiivihiilellä. Suodos väkevöidään ja otsikkoyhdiste saadaan kiteyttämällä jääetikasta.
Sp. 191-19U0; CoQ^ = +52,5° (c = 1, dimetyylisulfoksidi).
Esimerkki 6: 6-metyyli-8/fr-(2-tiatsolyyli-tiometyyli)-ergoleeni
Menetellään kuten esimerkissä 3 mutta käytetään lähtöaineena 10 g 2-merkap-totiatsolia. Otsikkoyhdiste kiteytyy jääetikasta.
Sp. 192-195° (hajoten); ~ +58,2° (c = 1, dimetyylisulfoksidi).
Esimerkki 7: 6-metyyli-fyS-rodanometyyli-ergoliini -1
Menetellään kuten esimerkissä 3 mutta saatetaan reagoimaan keskenään h,33 g 6-raetyyli-8yi-metaani-6ulfonyylioksimetyyliergoliini-I-yhdi st että ja ^,5 g kalium-rodanidia. Otsikkoyhdiste kiteytyy jääetikasta.
Sp. 189-193°; ~ “58° (c = 1, dimetyylisulfoksidi).
Esimerkki 8: 6-metyyli-8ot-rodanometyyli-ergoliini-I
Menetellään kuten esimerkissä 7 mutta käytetään lähtöaineena 6-me tyyli-8 ο(-metaani-6ulfonyylioksimetyyliergoliini -I-yhdistettä. Otsikkoyhdi ste kiteytyy jääetikasta. Sp. 185-188°.
Lähtöaine 6-metyyli-80f-metaanisulfonyylioksimetyyliergoliini-I valmi stetaan 8 60865 seuraavasti:
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 2,56 g (10 mmol) 9,10-dihydro-isoly:·.-ergoli I:tä (Helv. 32, 19^*7 (l9*+9) 15 ml :ssa abs. pyridiiniä ja 25 ml:ssa abs. ase-tonitriiliä lisätään tipoittain +10°:ssa liuos, jossa on 1,95 ml (25 mmol) metaani -sulfonyylikloridia 5 ml:ssa abs. asetonitriiliä ja sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Edelleenkäsittelyä varten jäähdytetään 0°:een, laimennetaan metanolilla kunnes kirkas liuos on muodostunut ja jaetaan senjälkeen kun on saatettu alkaliseksi 2N-ammoniakki/metyleenikloridin välille. Sen jälkeen kun yhdistetyt orgaaniset faasit on kuivattu ja haihdutettu kiteytyy 6-metyyli-80f-metaa-nisulfonyylioksimetyyli-ergoliini-I etanolista.
Sp. 139-1^1° ~ “51* ,6 (c = 1, dimetyyliformamidi).
Esimerkki 9: 6-metyyli-8/3-merkaptometyyliergoleeni (menetelmä b)
Typpiatmosfäärissä sekoitettuun suspensioon, jossa on 15,1 g (O,1* mmol) litiumaluminiumhydridiä 8C0 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään huoneen lämpötilassa annoksittain 11,8 g (U0 m moolia) 6-metyyli-8/l-rodano-raetyyli-9-ergoleenia ja sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Edelleenkäsitte-lyä varten hajotetaan hyvin jäähdyttäen varovasti vedellä ja sekoitetaan 500 ml:aan 5-$:ista vesipitoista viinihappoliuosta. Lopuksi saatetaan alkaliseksi kaliumkarbo-naattiliuoksella ja vesipitoinen faasi uutetaan nopeasti metyleenikloridilla, joka sisältää 10 % metanolia. Senjälkeen kun on kuivattu natriumsulfaatilla ja tislattu liuotin pois otsikkoyhdiste jää jäljelle.
Hajoaa noin 200°:ssa, = (c = °>5, dimetyyliformamidi).
Claims (1)
- 9 60865 Patenttivaatimus: Menetelmä 6-metyyli-8-tiometyyliergoleenien ja -ergoliinien valmistamiseksi, joilla on dopaminergisesti stimuloiva aktiviteetti ja vastavaikutus reserpiinillä aiheutettua katalepsiaa vastaan ja joiden kaava on CH0-S-R Λ y N-CH. I CO H jossa x r-r-z y tarkoittaa ryhmittymää -CH=C^ tai -CHg-CH^ ja R on vetyatomi tai syano-, pyridyyli- tai tiatsolyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on CIL-X |fS N -CH_ <?7 jossa x---y tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai -O-SO^-R^ jossa R1 on 1 -U hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai suhstituoimaton tai substituoi-tu fenyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on MS-R III jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vety tai aikaiimetalli, tai b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on vetyatomi, pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on syanoryhmä, ja että näin saatu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH356374 | 1974-03-14 | ||
CH356374A CH593972A5 (fi) | 1974-03-14 | 1974-03-14 | |
CH1013874 | 1974-07-23 | ||
CH1013874 | 1974-07-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI750644A FI750644A (fi) | 1975-09-15 |
FI60865B FI60865B (fi) | 1981-12-31 |
FI60865C true FI60865C (fi) | 1982-04-13 |
Family
ID=25693324
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI750644A FI60865C (fi) | 1974-03-14 | 1975-03-06 | Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-8-tiometylergolener och -ergoliner med centralt dopaminergiskt stimulerande aktivitet och motverkan mot katalepsi foerorsakad medelst reserpin |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS589111B2 (fi) |
AU (1) | AU500890B2 (fi) |
CA (1) | CA1071192A (fi) |
DD (1) | DD118428A5 (fi) |
DE (1) | DE2509471A1 (fi) |
DK (1) | DK141701B (fi) |
ES (1) | ES435538A1 (fi) |
FI (1) | FI60865C (fi) |
FR (1) | FR2263774B1 (fi) |
GB (1) | GB1497681A (fi) |
HK (1) | HK8481A (fi) |
IE (1) | IE41533B1 (fi) |
IL (1) | IL46809A (fi) |
MY (1) | MY8100331A (fi) |
NL (1) | NL7502807A (fi) |
NO (1) | NO750748L (fi) |
PH (1) | PH12966A (fi) |
SE (1) | SE420094B (fi) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4147789A (en) * | 1974-03-14 | 1979-04-03 | Sandoz Ltd. | 6-Methyl-8-thiomethyl-ergolene derivatives |
JPS5293797A (en) * | 1976-01-30 | 1977-08-06 | Sandoz Ag | Improvement in organic compound |
GB1555751A (en) * | 1977-02-02 | 1979-11-14 | Farmaceutici Italia | Ergoline deritatives |
US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
GB2120242A (en) * | 1982-04-30 | 1983-11-30 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
CH649998A5 (de) * | 1982-08-09 | 1985-06-28 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, enthaltend diese ergolinderivate als wirkstoff. |
IT1215261B (it) * | 1985-04-05 | 1990-01-31 | Poli Ind Chimica Spa | Composizioni farmaceutiche adattivita' antigalattopoietica. |
US4798834A (en) * | 1987-08-31 | 1989-01-17 | Eli Lilly And Company | Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL6818658A (fi) * | 1968-01-18 | 1969-07-22 |
-
1975
- 1975-02-12 IE IE542/75A patent/IE41533B1/en unknown
- 1975-03-05 DK DK89375AA patent/DK141701B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-05 SE SE7502469A patent/SE420094B/xx unknown
- 1975-03-05 DE DE19752509471 patent/DE2509471A1/de not_active Ceased
- 1975-03-06 FI FI750644A patent/FI60865C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-03-06 NO NO75750748A patent/NO750748L/no unknown
- 1975-03-10 NL NL7502807A patent/NL7502807A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-03-10 GB GB9807/75A patent/GB1497681A/en not_active Expired
- 1975-03-11 FR FR7507472A patent/FR2263774B1/fr not_active Expired
- 1975-03-12 ES ES435538A patent/ES435538A1/es not_active Expired
- 1975-03-12 DD DD184721A patent/DD118428A5/xx unknown
- 1975-03-12 IL IL46809A patent/IL46809A/xx unknown
- 1975-03-12 PH PH16903A patent/PH12966A/en unknown
- 1975-03-13 AU AU79057/75A patent/AU500890B2/en not_active Ceased
- 1975-03-13 JP JP50029600A patent/JPS589111B2/ja not_active Expired
- 1975-03-13 CA CA221,971A patent/CA1071192A/en not_active Expired
-
1981
- 1981-03-12 HK HK84/81A patent/HK8481A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY331/81A patent/MY8100331A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MY8100331A (en) | 1981-12-31 |
PH12966A (en) | 1979-10-19 |
DE2509471A1 (de) | 1975-09-18 |
DK141701B (da) | 1980-05-27 |
NL7502807A (nl) | 1975-09-16 |
AU500890B2 (en) | 1979-06-07 |
FI750644A (fi) | 1975-09-15 |
NO750748L (fi) | 1975-09-16 |
ES435538A1 (es) | 1977-03-16 |
SE420094B (sv) | 1981-09-14 |
JPS589111B2 (ja) | 1983-02-18 |
JPS50123698A (fi) | 1975-09-29 |
DK89375A (fi) | 1975-09-15 |
IL46809A0 (en) | 1975-07-28 |
FR2263774B1 (fi) | 1978-08-04 |
IE41533L (en) | 1975-09-14 |
IE41533B1 (en) | 1980-01-30 |
GB1497681A (en) | 1978-01-12 |
FI60865B (fi) | 1981-12-31 |
IL46809A (en) | 1978-04-30 |
HK8481A (en) | 1981-03-20 |
DD118428A5 (fi) | 1976-03-05 |
DK141701C (fi) | 1980-10-20 |
FR2263774A1 (fi) | 1975-10-10 |
AU7905775A (en) | 1976-09-16 |
CA1071192A (en) | 1980-02-05 |
SE7502469L (fi) | 1975-09-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3388129A (en) | 1-methyl ergot alkaloids | |
Baldwin et al. | Heterocyclic analogs of the antihypertensive. beta.-adrenergic blocking agent (S)-2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-cyanopyridine | |
FI60865C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-8-tiometylergolener och -ergoliner med centralt dopaminergiskt stimulerande aktivitet och motverkan mot katalepsi foerorsakad medelst reserpin | |
WO2000015639A1 (en) | Carboline derivatives as cgmp phosphodiesterase inhibitors | |
WO2010111626A2 (en) | Poly (adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors | |
JPH0153276B2 (fi) | ||
US4054660A (en) | Method of inhibiting prolactin | |
KR900008674B1 (ko) | N-(피페리디닐-알킬)-카복스아미드의 제조방법 | |
JPS582946B2 (ja) | 8− チオメチルエルゴリンルイノ セイホウ | |
KR20200101470A (ko) | 소마토스타틴 조절제의 제조 방법 | |
KR940009528B1 (ko) | 헤테로 고리 화합물의 제조 방법 | |
GB2058790A (en) | Ergolines | |
JPH0437836B2 (fi) | ||
AU758968B2 (en) | Non-peptide antagonists of GLP-1 receptor and methods of use | |
MX2015001712A (es) | Proceso para la preparacion de pemetrexed y sal de lisina del mismo. | |
JP2679745B2 (ja) | アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
KR20000052872A (ko) | 2-메톡시페닐피페라진 유도체 | |
US4147789A (en) | 6-Methyl-8-thiomethyl-ergolene derivatives | |
EP0375297A2 (en) | Improvements in or relating to ergoline derivatives | |
IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NL8503426A (nl) | 8alfa-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
KR800000413B1 (ko) | 6-메틸-8-(치환)메틸 에르골린류의 제조방법 | |
US4910196A (en) | Highly soluble antibacterially active organic salts of pyridobenzothiazines | |
KR19990021835A (ko) | 축합 벤조디아제피논 유도체 및 이의 의약 조성물 | |
KR102711244B1 (ko) | 할로-알릴아민 화합물 및 그의 용도 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |