FI60865C - Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-8-tiometylergolener och -ergoliner med centralt dopaminergiskt stimulerande aktivitet och motverkan mot katalepsi foerorsakad medelst reserpin - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-8-tiometylergolener och -ergoliner med centralt dopaminergiskt stimulerande aktivitet och motverkan mot katalepsi foerorsakad medelst reserpin Download PDFInfo
- Publication number
- FI60865C FI60865C FI750644A FI750644A FI60865C FI 60865 C FI60865 C FI 60865C FI 750644 A FI750644 A FI 750644A FI 750644 A FI750644 A FI 750644A FI 60865 C FI60865 C FI 60865C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- och
- compounds
- Prior art date
Links
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 title claims description 9
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 title description 4
- KXEMQEGRZWUKJS-UHFFFAOYSA-N Raufloridine Natural products COC1=CC=C2C(CCN3CC4C(C)OC=C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 KXEMQEGRZWUKJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 3
- RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N ergoline Chemical class C1=CC([C@@H]2[C@H](NCCC2)C2)=C3C2=CNC3=C1 RHGUXDUPXYFCTE-ZWNOBZJWSA-N 0.000 claims abstract description 3
- -1 cyano, pyridyl Chemical group 0.000 claims description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 claims description 8
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 claims description 7
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 claims description 7
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 abstract description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229910052783 alkali metal Chemical group 0.000 abstract description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical group 0.000 abstract description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 6-[4-[(6ar,9r,10ar)-5-bromo-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline-9-carbonyl]piperazin-1-yl]-1-methylpyridin-2-one Chemical class O=C([C@H]1CN([C@H]2[C@@H](C=3C=CC=C4NC(Br)=C(C=34)C2)C1)C)N(CC1)CCN1C1=CC=CC(=O)N1C AWFDCTXCTHGORH-HGHGUNKESA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 4
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYEWAKKLQMFUSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propylpiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound CCCC1CNCCN1CCO JYEWAKKLQMFUSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3-thiazole-2-thione Chemical compound SC1=NC=CS1 OCVLSHAVSIYKLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 7-methylxanthine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C PFWLFWPASULGAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- FBDKELOGKTUJLK-UHFFFAOYSA-N CN1C2=CC=CC=C2C(=CC(C1=O)Cl)C3=CC=CC=C3 Chemical compound CN1C2=CC=CC=C2C(=CC(C1=O)Cl)C3=CC=CC=C3 FBDKELOGKTUJLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 229910018871 CoO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical class [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M fumarate(1-) Chemical compound OC(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-M 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 230000001294 luteotrophic effect Effects 0.000 description 1
- IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N n-(4-bromophenyl)-2,6-dihydroxybenzamide Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1C(=O)NC1=CC=C(Br)C=C1 IHYNKGRWCDKNEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N oxidopamine Chemical compound NCCC1=CC(O)=C(O)C=C1O DIVDFFZHCJEHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002990 phenothiazines Chemical class 0.000 description 1
- UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N phosphoric tribromide Chemical compound BrP(Br)(Br)=O UXCDUFKZSUBXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
.. .... KU ULUTUSJULKAISU /rfjo/ r
JigrV W ‘"»UTLÄeONINOSiKHIFT 60865 C Patentti mynnnr·tty 13 04 1932
Patent moddelat ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C O? D 457/02
SUOM I — Fl N LAN D (21) P*t*nttll»k.mu*-I**i»ttr«öknlng T506UU
(22) Hakamlipilvi — Anseknlngvdtg 06.03*75 (23) Alkuptlvi—Glttlghetsdig 06.03-75 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offmtllg 15.09.75
Patentti- ja rekisterihallitus .... .. , . . ,, , _ , (44) Nlhtiviktlpaoon ja kuuL|ulkalsun pvm. —
Patent- och registarstyrelsen Ansekan uttagd och utl.«krift«n publk.rad 31.12.8l (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikMS — Begird prloritet lU . 03.7^ 23-07.7** Sveitsi-Schweiz(CH) 3563/7**, 10138/7** (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Peter Stiitz, Reinach, Paul Stadler, Biel-Benken,
Sve it s i -Sc hwei z (CH) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä 6-metyyli-8-tiometyyliergoleenien ja -ergoliinien valmistamiseksi, joilla on keskeisesti dopaminergisesti stimuloiva aktiviteetti ja vastavaikutus reserpiinillä aiheutettua katalepsiaa vastaan - Förfarande för framställning av 6-metyl-8-biometylergolener och -ergoliner med centralt dopaminergiskt stimulerande aktivitet och motverkan mot katalepsi förorsakad medelst reserpin
Keksinnön kohteena on menetelmä 6-metyyli-8-tiometyyliergoleenien ja ergoliinien valmistamiseksi, joilla on dopaminergisesti stimuloiva aktiviteetti ja vastavaikutus reserpiinillä aiheutettua katalepsiaa vastaan ja joiden kaava on
CH0-S-R
Λ ^^^y\^N_CH3 1
If N- /
H
2 60865 jossa x =-=-= y tarkoittaa ryhmittymää -CH=C^. tai -CH^-CHC. ja R on vetyatomi tai syano-, pyridyyli- tai tiatsolyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmi stamiseksi.
Substituentin R ollessa pyridyyli se on erityisesti 2-pyridyyli tai l+-pyridyyli.
PI-patenttijulkaisusta 1*8 080 tunnetaan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kanssa rakenteeltaan läheisiä yhdisteitä, jotka estävät luteotroop-pista aivolisäkehohormoonia ja prolaktiinia sekä stimuloivat follikkelihormoonin ja lutenisoivan hormoonin eritystä. DK-patenttijulkaisusta 12k 51*1+ on kuvattu ergoliinijohdannainen, jolla on adrenolyyttinen ja hypotoninen vaikutus. CH^pa-tenttijulkaisusta 51*5 792 tunnetaan stressin vastaisesti vaikuttavia ergoliini-johdannaisia. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat näistä tunnetuista yhdisteitä sekä rakenteensa että erilaisen farmakodynaamisen vaikutuksensa suhteen.
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on
CH„-X
;Λ
CCT
)_r
H
jossa x =r= y tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai -O-SC^-R^ »jossa on 1-1* hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai substituoimaton tai substitu-oitu fenyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on
MS-R III
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vety tai aikaiimetalii, tai b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on vetyatomi, pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on syanoryhmä, ja että näin saatu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa voi tapahtua vastaavasti kuten valmistettaessa vastaavia yhdisteitä tunnetuilla menetelmillä.
3 60865 Tähde X on merkityksessä halogeeni esimerkiksi kloori tai bromi. Edullisesti käytetään kaavan II mukaisena yhdisteenä vastaavaa mesylaattia tai tosylaattia.
Yleensä on M kaavan III mukaisissa yhdisteissä edullisesti alkalimetalli, erityisesti jos R ei ole emäksinen.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa. Erittäin sopivia ovat reaktio-olosuhteissa inertit aproottiset, polaariset liuottimet, esimerkiksi orgaanisten karboksyylihappojen amidit kuten dimetyyliformamidi tai myös heksa-metyylifosforihappotrisamidi tai asetonitriili, mahdollisesti seoksena vähäisen määrän kanssa vettä.
Edullisesti työskennellään korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin 50-100°:ssa.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti ilman, että happea on läsnä, esimerkiksi typpiatmosfäärissä.
Edullisesti käytetään ylimäärää kaavan III mukaista yhdistettä, esimerkiksi noin 2-10 moolia kaavan III mukaista yhdistettä 1 moolia kaavan II mukaista yhdistettä kohden.
Suoritusmuodon b) mukainen pelkistys voi tapahtua analogisesti tunnetun rodanidiyhdisteiden merkaptoyhdisteiksi pelkistämisen kanssa (vrt. Methoden der Organischen Chemie, Band IX, Seiten 16, 17; *+· Auflage (1955)). Se suoritetaan kuitenkin edullisesti litiumaluminiumhydridin avulla. Silloin käytetään erityisesti eetteriä kuten tetrahydrofuraania liuottimena.
Pelkistäminen litiumaluminiumhydridillä voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa.
Edelläolevan menetelmän mukaan saatujen reaktioseosten edelleenkäsittely ja näin saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistus voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaassa muodossa tai happoaddi-tiosuoloina. Vapaista emäksistä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla happoadditio-suoloja ja päinvastoin.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa X = kloori, 0-mesyyli- tai 0-tosyy-litähde, ovat tunnettuja.
Jäljempänä esitetyn esimerkin 1 lähtöaineen 6-metyyli-8^-metaanisulfonyyli-oksimetyyliergol.eenin valmistus on kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 2 223 68l.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa X = bromi voidaan saada esimerkiksi saattamalla yhdiste, jonka kaava on 11 60865
CH OH
X
I! I
CH3 IV
CO
J-1
H
jossa x s^r= y merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan fosforioksibromidin kanssa.
Jos lähtöyhdisteiden valmistusta ei ole kuvattu, ovat nämä tunnettuja tai valmistettavissa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan tai vastaavasti kuten tässä on kuvattu tai vastaavasti kuten sinänsä tunnetuissa menetelmissä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, so. kaavan I mukaisilla yhdisteillä vapaassa muodossa tai additiosuoloina fysiologisesti sopivien happojen kanssa, on eläinkokeessa mielenkiintoisia farmakodynaamisia ominaisuuksia. Niitä voidaan käyttää lääkeaineina.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa x :-=-= y on -CH*Ct^on erittäin mielenkiintoisia keskeisiä dopaminergisiä resoptoreita stimuloivia ominaisuuksia.
R on edullisesti 2-pyridyyli- tai syanoryhmä.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Esimerkiksi farmaseuttisia valmisteita voidaan käyttää tabletteina, jauheina, granulaatteina, kapseleina, siirappeina, eliksiireinä oraalista antoa varten, sekä liuoksina, dispersioina ja emulsioina parenteraalisessa annossa.
Näiden farmaseuttisten valmisteiden valmistus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä tavanomaisia apuaineita.
Erityinen valmistusmuoto niistä on lääkeaineet, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä ja fosfodiesteraasin inhibiittoria. Viimeksimainittujen valmisteiden valmistamiseksi sekoitetaan kaavan I mukaista yhdistettä ja fosfodiesteraasin inhibiittoria keskenään. Tämä seos voidaan sitten saattaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti terapeuttisiin tarkoituksiin soveltuvaan annos-tusmuotoon.
Farmakologiset kokeet
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja ei ole aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa. Köe-eläimillä laboratoriossa suoritetut kokeet ovat osoittaneet niillä olevan mielenkiintoiset farmakodynaamiset ominaisuudet, niillä on erikoisesti keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita stimuloiva vaikutus.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta keskeisiin dopaminergisiin reseptoreihin rotilla tutkittiin U. Ungerstedt'in menetelmällä, joka on julkaistu A,· 5 60865 aikakauslehdessä Acta physiol, scand., Suppl. 367, 69~93 (1971). 6-hydroksi-dopamiinia injektoitiin toispuolisesti mustaturaakkeeseen, mikä viikon kuluttua aiheutti nigrostriaaristen ratojen toispuolisen rappeutumisen. Tämä vaurio puolestaan aiheutti striaaristen dopaminergisten reseptoreiden yliherkkyyttä, joka stimuloivan aineen antamisen jälkeen ilmeni sellaisena käyttäytymisenä, että eläin pyöri vaurion vastakkaiseen suuntaan. Annettaessa koe-eläimille kaavan I mukaisia yhdisteitä subkutaanisesti noin 0,3-3 mg/kg, tai oraalisesti noin 5“10 mg/kg osoittautui, että yhdisteet stimuloivat selvästi keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita. Annettaessa 6-metyyli-8/i-(2-jpyridyylitiometyyli)-/3?-ergoliinia ja 6-metyyli-8/5-tiosyano-,ö?-ergoliinia oraalisesti 10 mg/kg havaittiin voimakasta vastakkaiselle puolelle pyörähtelyä. Fosfodiesteraasin inhibiittorit tehostavat kaavan I mukaisten yhdisteiden keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita stimuloivaa vaikutusta. Fosfodiesteraasin inhibiittoreilla tarkoitetaan yhdisteitä, jotka inhiboivat fosfodiesteraasin vaikutusta aivoihin. Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä ovat metyyliksantiinijohdannaiset kuten kofeiini ja teofylliini, lt-amino-lH-pyratsolo/3j^-b/pyridiini^-karboksyylihappoesterit kuten 1 -etyyli-k-(isopropyl ideenihydratsino)-lH-pyratsolo/3jU-b/pyridiini-ö-etyylikarboksylaatti, 1- etyyli-^-hydratsino-lH-pyratsolo/Sj^-b/pyricliini^-etyylikarboksylaatti ja 1-etyyli -but yyliami no -ΙΗ-pyr at solo/3 ,^-b7pyridiini-5~etyylikarboksylaatti, ^-(3,^-dimetoksibentsyyli)-2-imidatsolidinoni ja vastaavat johdannaiset kuten U-(3-butok-si-H-metoksibentsyyli)-2-imidatsolidinoni, heikot trankvillaattorit esimerkiksi sarjasta l,!+-bentsodiatsepiini kuten 7“kloori-2-metyyliamino-5“fenyyli-3H-l,l*-bentsodiatsepiini-U-oksidi ja 7“kloori-1,3-dihydro-1-metyyli-5~fenyyli-2H-l,U-bentsodiatsepin-2-oni, trisykliset masennuslääkkeet kuten 1»-/3-( 5H-dibentso/b,f/-atsepin-5-yyli)propyyli-l-piperatsiinietanoli, fenotiatsiinit kuten U- (3-/2-(trifluorimetyyli)-fenotiatsin-lO-yyli/propyylij 1-piperatsiinietanoli ja 2-kloori-10-(3-dimetyyliaminopropyyli)fenotiätsiini, 2,6-bis(dietanoliamino)-U,8-dipipe-ridinopyrimidino/5,^-d/pyrimidiini ja papaveriini. Havaitaan kaavan I mukaisten yhdisteiden stimuloivan vaikutuksen tehostuminen kun eläimiä käsitellään fosfodiesteraasin inhibiittorilla esimerkiksi antamalla intraperitoneaalisesti metyyli-ksantiinia kuten kofeiinia annoksena noin 5“25 mg/kg ennen kaavan I mukaisten yhdisteiden antamista oraalisesti annoksena noin 1-5 mg/kg. 6-metyyli-8/3-(2-pyridyyli-tiometyyli )-/3?-ergoleenilla todetaan keskeisiä dopaminergi siä reseptoreita stimuloivan vaikutuksen 9^ prosenttinen tehostuminen annettaessa intraperitoneaalisesti 25 mg/kg kofeiinia 15 min ennen kuin annetaan oraalisesti 5 mg/kg kaavan I raukaista tehoainetta.
Kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat hiirillä reserpiinillä aiheutettua katalepsiaa. Annettaessa reserpiiniä intraperitoneaalisesti annoksena 5 mg/kg aiheutetaan hiirille täydellinen katalepsia, mikä ilmenee asetettuun asentoon jäämisenä. 17 tuntia reserpiinin antamisen jälkeen eläimille annetaan tutkittavaa 6 60865 ainetta subkutaanisesti ja tuloksia verrataan kontrollieläimillä saatuihin tuloksiin. DE n on annos, joka inhiboi reserpiinikatalepsian 50 %:lla eläimistä.
6-metyyli-8/3-( 2-pyridyylitiometyyli ) -Δ -ergoliinilla ja 6-metyyli-8/fl-tiosyano-o ...
metyyli-Δ -ergoliinilla esimerkiksi DE^Q on vastaavasti 0,55 mg/kg ja 0,1 mg/kg annettaessa näitä aineita subkutaanisesti. Yleensä kaavan I mukaiset yhdisteet subkutaanisena annoksena noin 0,3_3 mg/kg vastustavat selvästi reserpiinikatalep-siaa.
Näiden ominaisuuksien ansiosta kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti Parkinson'in taudin hoitoon, aivojen iskemiaa seuraavan tautitilan kuten apoleksian hoitoon.tai neuroleptisestä terapiasta johtuvien ekstra-pyramidaalisten vaivojen hoitoon. Yhdisteitä annetaan päivittäin annoksena noin 1-100 mg yhdellä kertaa tai useana yksikköannoksena. Niitä voidaan myös antaa yhdessä fosfodiesteraasin kanssa, jolloin päivittäinen annos kaavan I mukaista yhdistettä on noin 0,5~50 mg ja fosfodiesteraasia noin 25-500 mg, joka yhdellä kertaa tai useana yksikköannoksena annettuna. Kaavan I mukaisen yhdisteen määrän suhde fosfodiesteraasin määrään on yleensä välillä 1:10 ja 1:50.
Akuutti myrkyllisyys:
Kaavan I mukaisten yhdisteiden akuutti myrkyllisyys määritettiin hiirillä. Esimerkiksi 6-metyyli-8/i-( 2-pyridyylitiometyyli) -ergoliinilla DL,_q oli yli 100 mg/kg oraalisesti annettuna.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sekä vapaana emäksenä tai sellaisena suolana, jonka aktiviteetti on samaa suuruusluokkaa kuin vastaavan vapaan emäksen.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää lääkkeinä, mahdollisesti yhdessä fosfodiesteraasi-inhibiittorin kanssa, joko sellaisenaan tai oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraaliseen lääkeantoon sopivana farmaseuttisena koostumuksena.
Seuraavat esimerkit valaisevat lähemmin keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1: 6-metyyli-β/fr-rodanometyyliergoleeni
Kuumennetaan U,5 g (13,5 m moolia) 6-metyyli-8^-metaani-sulfonyylioksi-metyyliergoleenia l+,5 g:n (noin 1+6 m moolia) kanssa kaliumrodanidia seoksessa, jossa on 1+5 ml heksametyylifosforihappotrisamidia ja 3 ml vettä, typpivirrassa 80°C:ssa 20 tunnin ajan. Edelleenkäsittelyä varten reaktioseos kaadetaan 1+50 ml:aan 0,5 N soodaliuosta ja suodatetaan. Kuiva jäännös liuotetaan metyleenikloridi/eetteri -seokseen kuumana ja käsitellään aktiivihiilellä. Suodos väkevöidään ja otsikon yhdiste saadaan kiteyttämällä etanolista roosan vivahteisina prismoina, joiden sp. on l86-l88°C.
Vetyfumaraatti: metyleenikloridi/etanolista, sp. 182-181+°; [ckj2^ = + 55° (c = 0,5, dimetyyliformamidi).
7 60865
Esimerkki 2: 6 -me t yyl i -8ft-mer kapt ome t y yl i e r go 1 e en i
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 käytetään h,3 g (noin 60 m moolia) natrium-vetysulfidi · H^Oita. Nopean edelleenkäsittelyn jälkeen, jotta vältettäisiin di-sulfidinmuodostuminen, saadaan metyleenikloridi/isopropanolista kiteinen otsikko-yhdiste, hajoamispisteen ollessa noin 200°, Ä7p° = +86°, (c = 0,5 dimetyyli-formamidi).
Esimerkki 3: 6-metyyl1-8/3-(2-pyridyyli-tiometyyli)-ergoleeni
Menetellään kuten esimerkissä 1 mutta käytetään lähtöaineena 6 g (5U mmol) 2^nerkaptopyridiiniä. Tällöin saadaan otsikkoyhdiste vaaleanharmaina kiteinä.
Sp. 200-201° (hajoten).
Tartraatti: Sp. 195-196°; = +26° (c = 1, dimetyylisulfoksidi).
Esimerkki 6 metyyli-8^-(2-Jpyridyyli-tiometyyli)-ergoliini
Menetellään kuten esimerkissä 3 mutta käytetään lähtöaineena k,3 g (13,*+ mmol) 6-metyyli-8$-metaanisulfonyylioksimetyleeniergoliinia. Otsikkoyhdi ste kiteytyy metyleenikloridin ja etanolin seoksesta vapaana emäksenä.
Sp. 191-195°; = -113° (C = 1, pyridiini).
Esimerkki 3' 6-metyyli-8/5-(U-pyridyyli^tiometyyli)-ergoleeni
Kuumennetaan b,3 g (l3,5mmol) 6-metyyli-8/i-metaanisulfonyylioksimetyleeni-ergoleeniä 6 g:n (noin k6 mmol) kanssa U-merkaptopyridiiniä seoksessa, jossa on b3 ml heksametyylifosforihappotrisamidia ja 3 ml vettä, typpiatmosfäärissä 80°:ssa 20 h ajan. Edelleenkäsittelyä varten reaktioseos kaadetaan 1*50 ml:aan 0,5N nat-riumkarbonaattiliuosta ja suodatetaan. Kuiva jäännös liuotetaan kuumaan metyleeni-kloridiin ja eetterin seokseen ja käsitellään aktiivihiilellä. Suodos väkevöidään ja otsikkoyhdiste saadaan kiteyttämällä jääetikasta.
Sp. 191-19U0; CoQ^ = +52,5° (c = 1, dimetyylisulfoksidi).
Esimerkki 6: 6-metyyli-8/fr-(2-tiatsolyyli-tiometyyli)-ergoleeni
Menetellään kuten esimerkissä 3 mutta käytetään lähtöaineena 10 g 2-merkap-totiatsolia. Otsikkoyhdiste kiteytyy jääetikasta.
Sp. 192-195° (hajoten); ~ +58,2° (c = 1, dimetyylisulfoksidi).
Esimerkki 7: 6-metyyli-fyS-rodanometyyli-ergoliini -1
Menetellään kuten esimerkissä 3 mutta saatetaan reagoimaan keskenään h,33 g 6-raetyyli-8yi-metaani-6ulfonyylioksimetyyliergoliini-I-yhdi st että ja ^,5 g kalium-rodanidia. Otsikkoyhdiste kiteytyy jääetikasta.
Sp. 189-193°; ~ “58° (c = 1, dimetyylisulfoksidi).
Esimerkki 8: 6-metyyli-8ot-rodanometyyli-ergoliini-I
Menetellään kuten esimerkissä 7 mutta käytetään lähtöaineena 6-me tyyli-8 ο(-metaani-6ulfonyylioksimetyyliergoliini -I-yhdistettä. Otsikkoyhdi ste kiteytyy jääetikasta. Sp. 185-188°.
Lähtöaine 6-metyyli-80f-metaanisulfonyylioksimetyyliergoliini-I valmi stetaan 8 60865 seuraavasti:
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 2,56 g (10 mmol) 9,10-dihydro-isoly:·.-ergoli I:tä (Helv. 32, 19^*7 (l9*+9) 15 ml :ssa abs. pyridiiniä ja 25 ml:ssa abs. ase-tonitriiliä lisätään tipoittain +10°:ssa liuos, jossa on 1,95 ml (25 mmol) metaani -sulfonyylikloridia 5 ml:ssa abs. asetonitriiliä ja sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Edelleenkäsittelyä varten jäähdytetään 0°:een, laimennetaan metanolilla kunnes kirkas liuos on muodostunut ja jaetaan senjälkeen kun on saatettu alkaliseksi 2N-ammoniakki/metyleenikloridin välille. Sen jälkeen kun yhdistetyt orgaaniset faasit on kuivattu ja haihdutettu kiteytyy 6-metyyli-80f-metaa-nisulfonyylioksimetyyli-ergoliini-I etanolista.
Sp. 139-1^1° ~ “51* ,6 (c = 1, dimetyyliformamidi).
Esimerkki 9: 6-metyyli-8/3-merkaptometyyliergoleeni (menetelmä b)
Typpiatmosfäärissä sekoitettuun suspensioon, jossa on 15,1 g (O,1* mmol) litiumaluminiumhydridiä 8C0 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään huoneen lämpötilassa annoksittain 11,8 g (U0 m moolia) 6-metyyli-8/l-rodano-raetyyli-9-ergoleenia ja sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Edelleenkäsitte-lyä varten hajotetaan hyvin jäähdyttäen varovasti vedellä ja sekoitetaan 500 ml:aan 5-$:ista vesipitoista viinihappoliuosta. Lopuksi saatetaan alkaliseksi kaliumkarbo-naattiliuoksella ja vesipitoinen faasi uutetaan nopeasti metyleenikloridilla, joka sisältää 10 % metanolia. Senjälkeen kun on kuivattu natriumsulfaatilla ja tislattu liuotin pois otsikkoyhdiste jää jäljelle.
Hajoaa noin 200°:ssa, = (c = °>5, dimetyyliformamidi).
Claims (1)
- 9 60865 Patenttivaatimus: Menetelmä 6-metyyli-8-tiometyyliergoleenien ja -ergoliinien valmistamiseksi, joilla on dopaminergisesti stimuloiva aktiviteetti ja vastavaikutus reserpiinillä aiheutettua katalepsiaa vastaan ja joiden kaava on CH0-S-R Λ y N-CH. I CO H jossa x r-r-z y tarkoittaa ryhmittymää -CH=C^ tai -CHg-CH^ ja R on vetyatomi tai syano-, pyridyyli- tai tiatsolyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on CIL-X |fS N -CH_ <?7 jossa x---y tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai -O-SO^-R^ jossa R1 on 1 -U hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai suhstituoimaton tai substituoi-tu fenyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on MS-R III jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vety tai aikaiimetalli, tai b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on vetyatomi, pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on syanoryhmä, ja että näin saatu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH356374 | 1974-03-14 | ||
| CH356374A CH593972A5 (fi) | 1974-03-14 | 1974-03-14 | |
| CH1013874 | 1974-07-23 | ||
| CH1013874 | 1974-07-23 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI750644A7 FI750644A7 (fi) | 1975-09-15 |
| FI60865B FI60865B (fi) | 1981-12-31 |
| FI60865C true FI60865C (fi) | 1982-04-13 |
Family
ID=25693324
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI750644A FI60865C (fi) | 1974-03-14 | 1975-03-06 | Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-8-tiometylergolener och -ergoliner med centralt dopaminergiskt stimulerande aktivitet och motverkan mot katalepsi foerorsakad medelst reserpin |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS589111B2 (fi) |
| AU (1) | AU500890B2 (fi) |
| CA (1) | CA1071192A (fi) |
| DD (1) | DD118428A5 (fi) |
| DE (1) | DE2509471A1 (fi) |
| DK (1) | DK141701B (fi) |
| ES (1) | ES435538A1 (fi) |
| FI (1) | FI60865C (fi) |
| FR (1) | FR2263774B1 (fi) |
| GB (1) | GB1497681A (fi) |
| HK (1) | HK8481A (fi) |
| IE (1) | IE41533B1 (fi) |
| IL (1) | IL46809A (fi) |
| MY (1) | MY8100331A (fi) |
| NL (1) | NL7502807A (fi) |
| NO (1) | NO750748L (fi) |
| PH (1) | PH12966A (fi) |
| SE (1) | SE420094B (fi) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4147789A (en) * | 1974-03-14 | 1979-04-03 | Sandoz Ltd. | 6-Methyl-8-thiomethyl-ergolene derivatives |
| JPS5293797A (en) * | 1976-01-30 | 1977-08-06 | Sandoz Ag | Improvement in organic compound |
| GB1555751A (en) * | 1977-02-02 | 1979-11-14 | Farmaceutici Italia | Ergoline deritatives |
| US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
| US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
| GB2120242A (en) * | 1982-04-30 | 1983-11-30 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
| CH649998A5 (de) * | 1982-08-09 | 1985-06-28 | Sandoz Ag | Ergolinderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und heilmittel, enthaltend diese ergolinderivate als wirkstoff. |
| IT1215261B (it) * | 1985-04-05 | 1990-01-31 | Poli Ind Chimica Spa | Composizioni farmaceutiche adattivita' antigalattopoietica. |
| US4798834A (en) * | 1987-08-31 | 1989-01-17 | Eli Lilly And Company | Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL6818658A (fi) * | 1968-01-18 | 1969-07-22 |
-
1975
- 1975-02-12 IE IE542/75A patent/IE41533B1/en unknown
- 1975-03-05 SE SE7502469A patent/SE420094B/xx unknown
- 1975-03-05 DE DE19752509471 patent/DE2509471A1/de not_active Ceased
- 1975-03-05 DK DK89375AA patent/DK141701B/da not_active IP Right Cessation
- 1975-03-06 FI FI750644A patent/FI60865C/fi not_active IP Right Cessation
- 1975-03-06 NO NO75750748A patent/NO750748L/no unknown
- 1975-03-10 GB GB9807/75A patent/GB1497681A/en not_active Expired
- 1975-03-10 NL NL7502807A patent/NL7502807A/xx not_active Application Discontinuation
- 1975-03-11 FR FR7507472A patent/FR2263774B1/fr not_active Expired
- 1975-03-12 PH PH16903A patent/PH12966A/en unknown
- 1975-03-12 ES ES435538A patent/ES435538A1/es not_active Expired
- 1975-03-12 IL IL46809A patent/IL46809A/xx unknown
- 1975-03-12 DD DD184721A patent/DD118428A5/xx unknown
- 1975-03-13 AU AU79057/75A patent/AU500890B2/en not_active Ceased
- 1975-03-13 JP JP50029600A patent/JPS589111B2/ja not_active Expired
- 1975-03-13 CA CA221,971A patent/CA1071192A/en not_active Expired
-
1981
- 1981-03-12 HK HK84/81A patent/HK8481A/xx unknown
- 1981-12-30 MY MY331/81A patent/MY8100331A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2509471A1 (de) | 1975-09-18 |
| DD118428A5 (fi) | 1976-03-05 |
| JPS50123698A (fi) | 1975-09-29 |
| FR2263774B1 (fi) | 1978-08-04 |
| MY8100331A (en) | 1981-12-31 |
| AU7905775A (en) | 1976-09-16 |
| DK141701C (fi) | 1980-10-20 |
| FI750644A7 (fi) | 1975-09-15 |
| HK8481A (en) | 1981-03-20 |
| IL46809A0 (en) | 1975-07-28 |
| AU500890B2 (en) | 1979-06-07 |
| DK89375A (fi) | 1975-09-15 |
| PH12966A (en) | 1979-10-19 |
| ES435538A1 (es) | 1977-03-16 |
| NO750748L (fi) | 1975-09-16 |
| JPS589111B2 (ja) | 1983-02-18 |
| IE41533B1 (en) | 1980-01-30 |
| FR2263774A1 (fi) | 1975-10-10 |
| SE420094B (sv) | 1981-09-14 |
| IL46809A (en) | 1978-04-30 |
| GB1497681A (en) | 1978-01-12 |
| IE41533L (en) | 1975-09-14 |
| FI60865B (fi) | 1981-12-31 |
| DK141701B (da) | 1980-05-27 |
| NL7502807A (nl) | 1975-09-16 |
| CA1071192A (en) | 1980-02-05 |
| SE7502469L (fi) | 1975-09-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Baldwin et al. | Heterocyclic analogs of the antihypertensive. beta.-adrenergic blocking agent (S)-2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-cyanopyridine | |
| FI60865C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-8-tiometylergolener och -ergoliner med centralt dopaminergiskt stimulerande aktivitet och motverkan mot katalepsi foerorsakad medelst reserpin | |
| EP1114048A1 (en) | Carboline derivatives as cgmp phosphodiesterase inhibitors | |
| WO2010111626A2 (en) | Poly (adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors | |
| JPH0153276B2 (fi) | ||
| US4054660A (en) | Method of inhibiting prolactin | |
| KR900008674B1 (ko) | N-(피페리디닐-알킬)-카복스아미드의 제조방법 | |
| JPS582946B2 (ja) | ８− チオメチルエルゴリンルイノ セイホウ | |
| KR20200101470A (ko) | 소마토스타틴 조절제의 제조 방법 | |
| KR940009528B1 (ko) | 헤테로 고리 화합물의 제조 방법 | |
| FR2573075A1 (fr) | Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| GB2058790A (en) | Ergolines | |
| JPH0437836B2 (fi) | ||
| JP2679745B2 (ja) | アゾール誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| US4147789A (en) | 6-Methyl-8-thiomethyl-ergolene derivatives | |
| EP1309557B1 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| HU179391B (en) | Process for producing thiasolo-square bracket-2,3-b-square bracket closed-quinasoline derivatives | |
| IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| NL8503426A (nl) | 8alfa-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
| JP2003530396A (ja) | Ｃｃｋ阻害剤の治療上有用な新規な塩、その調製方法およびそれらを含有する医薬製品 | |
| NZ234550A (en) | Octahydropyrido (2,3-g) quinolines, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| NL8302776A (nl) | Moederkoornalkaloiden en werkwijzen voor hun bereiding en toepassing. | |
| US5006525A (en) | Dopamine agonists method | |
| KR790000927B1 (ko) | 복소환 화합물의 제조방법 | |
| KR101646093B1 (ko) | 세로토닌 활성을 가진 화합물, 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |