FI60865C - FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 6-METHYL-8-TIOMETYLERGOLENER OCH -ERGOLINER MED CENTRALT DOPAMINERGISKT STIMULERANDE ACTIVITIES OCH MOTVERKAN MOT KATALEPSI FOERORSAKAD MEDELST RESERPIN - Google Patents
FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 6-METHYL-8-TIOMETYLERGOLENER OCH -ERGOLINER MED CENTRALT DOPAMINERGISKT STIMULERANDE ACTIVITIES OCH MOTVERKAN MOT KATALEPSI FOERORSAKAD MEDELST RESERPIN Download PDFInfo
- Publication number
- FI60865C FI60865C FI750644A FI750644A FI60865C FI 60865 C FI60865 C FI 60865C FI 750644 A FI750644 A FI 750644A FI 750644 A FI750644 A FI 750644A FI 60865 C FI60865 C FI 60865C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methyl
- compound
- och
- compounds
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/02—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 8
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
.. .... KU ULUTUSJULKAISU /rfjo/ r.. .... KU RELEASE PUBLICATION / rfjo / r
JigrV W ‘"»UTLÄeONINOSiKHIFT 60865 C Patentti mynnnr·tty 13 04 1932JigrV W '"» UTLÄeONINOSiKHIFT 60865 C Patent granted 13 04 1932
Patent moddelat ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C O? D 457/02Patent moddelat ^ (51) Kv.lk.3 / lnt.CI.3 C O? D 457/02
SUOM I — Fl N LAN D (21) P*t*nttll»k.mu*-I**i»ttr«öknlng T506UUFINLAND I - Fl N LAN D (21) P * t * nttll »k.mu * -I ** i» ttr «öknlng T506UU
(22) Hakamlipilvi — Anseknlngvdtg 06.03*75 (23) Alkuptlvi—Glttlghetsdig 06.03-75 (41) Tullut luikituksi — Bllvlt offmtllg 15.09.75(22) Hakamlipilvi - Anseknlngvdtg 06.03 * 75 (23) Alkuptlvi — Glttlghetsdig 06.03-75
Patentti- ja rekisterihallitus .... .. , . . ,, , _ , (44) Nlhtiviktlpaoon ja kuuL|ulkalsun pvm. —Patent and Registration Office .... .. , . . ,,, _, (44) Date of departure and date of issue. -
Patent- och registarstyrelsen Ansekan uttagd och utl.«krift«n publk.rad 31.12.8l (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikMS — Begird prloritet lU . 03.7^ 23-07.7** Sveitsi-Schweiz(CH) 3563/7**, 10138/7** (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Peter Stiitz, Reinach, Paul Stadler, Biel-Benken,Patent- och registrarstyrelsen Ansekan uttagd et al. «Krift« n publk.rad 31.12.8l (32) (33) (31) Pyydetty «TuoikMS - Begird prloritet lU. 03.7 ^ 23-07.7 ** Swiss-Swiss (CH) 3563/7 **, 10138/7 ** (71) Sandoz AG, Basel, Swiss-Swiss (CH) (72) Peter Stiitz, Reinach, Paul Stadler, Biel -Benken,
Sve it s i -Sc hwei z (CH) (7*0 Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä 6-metyyli-8-tiometyyliergoleenien ja -ergoliinien valmistamiseksi, joilla on keskeisesti dopaminergisesti stimuloiva aktiviteetti ja vastavaikutus reserpiinillä aiheutettua katalepsiaa vastaan - Förfarande för framställning av 6-metyl-8-biometylergolener och -ergoliner med centralt dopaminergiskt stimulerande aktivitet och motverkan mot katalepsi förorsakad medelst reserpinSve it si -Sc hwei z (CH) (7 * 0 Oy Kolster Ab) of 6-methyl-8-biomethylergolener and -ergoliner with centrally dopaminergic stimulatory activity and motifan catalepsi förorsakad medelst reserpin
Keksinnön kohteena on menetelmä 6-metyyli-8-tiometyyliergoleenien ja ergoliinien valmistamiseksi, joilla on dopaminergisesti stimuloiva aktiviteetti ja vastavaikutus reserpiinillä aiheutettua katalepsiaa vastaan ja joiden kaava onThe present invention relates to a process for the preparation of 6-methyl-8-thiomethylergolenes and ergolines having dopaminergic stimulating activity and counteractivity against reserpine-induced catalepsy and having the formula
CH0-S-RCH0-S-R
Λ ^^^y\^N_CH3 1Λ ^^^ y \ ^ N_CH3 1
If N- /If N- /
HB
2 60865 jossa x =-=-= y tarkoittaa ryhmittymää -CH=C^. tai -CH^-CHC. ja R on vetyatomi tai syano-, pyridyyli- tai tiatsolyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmi stamiseksi.2 60865 where x = - = - = y represents the group -CH = C ^. or -CH 2 -CHC. and R is a hydrogen atom or a cyano, pyridyl or thiazolyl group, and for the preparation of their acid addition salts.
Substituentin R ollessa pyridyyli se on erityisesti 2-pyridyyli tai l+-pyridyyli.When the substituent R is pyridyl, it is especially 2-pyridyl or 1 + pyridyl.
PI-patenttijulkaisusta 1*8 080 tunnetaan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kanssa rakenteeltaan läheisiä yhdisteitä, jotka estävät luteotroop-pista aivolisäkehohormoonia ja prolaktiinia sekä stimuloivat follikkelihormoonin ja lutenisoivan hormoonin eritystä. DK-patenttijulkaisusta 12k 51*1+ on kuvattu ergoliinijohdannainen, jolla on adrenolyyttinen ja hypotoninen vaikutus. CH^pa-tenttijulkaisusta 51*5 792 tunnetaan stressin vastaisesti vaikuttavia ergoliini-johdannaisia. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat näistä tunnetuista yhdisteitä sekä rakenteensa että erilaisen farmakodynaamisen vaikutuksensa suhteen.PI Patent Publication No. 1,080,080 discloses compounds with a structure closely related to the invention which inhibit luteotropic pituitary hormone and prolactin and stimulate the secretion of follicle hormone and luteinizing hormone. DK patent publication 12k 51 * 1 + describes an ergoline derivative having an adrenolytic and hypotonic effect. Anti-stress ergoline derivatives are known from CH 2 Patent Publication No. 51 * 5,792. The compounds prepared according to the invention differ from these known compounds both in their structure and in their different pharmacodynamic effects.
Keksinnölle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava onThe invention is characterized in that a) a compound of formula
CH„-XCH "-X
;Λ; Λ
CCTCCT
)_r) _r
HB
jossa x =r= y tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai -O-SC^-R^ »jossa on 1-1* hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai substituoimaton tai substitu-oitu fenyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava onwherein x = r = y has the same meaning as above and X is halogen or -O-SC 2 -R 4 - having an alkyl group having 1 to 1 carbon atoms or an unsubstituted or substituted phenyl group is reacted with a compound of formula
MS-R IIIMS-R III
jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vety tai aikaiimetalii, tai b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on vetyatomi, pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on syanoryhmä, ja että näin saatu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana.wherein R is as defined above and M is hydrogen or an early metal, or b) for the preparation of compounds of formula I wherein R is a hydrogen atom, a compound of formula I wherein R is a cyano group is reduced and the compound of formula I thus obtained is recovered as free as a base or an acid addition salt.
Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa voi tapahtua vastaavasti kuten valmistettaessa vastaavia yhdisteitä tunnetuilla menetelmillä.The reaction of the compounds of the formula II with the compounds of the formula III can take place in a similar manner as in the preparation of the corresponding compounds by known methods.
3 60865 Tähde X on merkityksessä halogeeni esimerkiksi kloori tai bromi. Edullisesti käytetään kaavan II mukaisena yhdisteenä vastaavaa mesylaattia tai tosylaattia.3 60865 The residue X is halogen, for example chlorine or bromine. Preferably, the corresponding mesylate or tosylate is used as the compound of formula II.
Yleensä on M kaavan III mukaisissa yhdisteissä edullisesti alkalimetalli, erityisesti jos R ei ole emäksinen.In general, M in the compounds of formula III is preferably an alkali metal, especially if R is not basic.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa. Erittäin sopivia ovat reaktio-olosuhteissa inertit aproottiset, polaariset liuottimet, esimerkiksi orgaanisten karboksyylihappojen amidit kuten dimetyyliformamidi tai myös heksa-metyylifosforihappotrisamidi tai asetonitriili, mahdollisesti seoksena vähäisen määrän kanssa vettä.The reaction is conveniently carried out in a solvent. Particularly suitable are aprotic, polar solvents which are inert under the reaction conditions, for example amides of organic carboxylic acids, such as dimethylformamide or also hexamethylphosphoric acid triamide or acetonitrile, optionally in admixture with a small amount of water.
Edullisesti työskennellään korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin 50-100°:ssa.Preferably, work is carried out at an elevated temperature, for example about 50-100 °.
Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti ilman, että happea on läsnä, esimerkiksi typpiatmosfäärissä.The reaction is conveniently carried out in the absence of oxygen, for example under a nitrogen atmosphere.
Edullisesti käytetään ylimäärää kaavan III mukaista yhdistettä, esimerkiksi noin 2-10 moolia kaavan III mukaista yhdistettä 1 moolia kaavan II mukaista yhdistettä kohden.Preferably, an excess of a compound of formula III is used, for example about 2-10 moles of a compound of formula III per 1 mole of a compound of formula II.
Suoritusmuodon b) mukainen pelkistys voi tapahtua analogisesti tunnetun rodanidiyhdisteiden merkaptoyhdisteiksi pelkistämisen kanssa (vrt. Methoden der Organischen Chemie, Band IX, Seiten 16, 17; *+· Auflage (1955)). Se suoritetaan kuitenkin edullisesti litiumaluminiumhydridin avulla. Silloin käytetään erityisesti eetteriä kuten tetrahydrofuraania liuottimena.The reduction according to embodiment b) can take place analogously to the known reduction of rhodanide compounds to mercapto compounds (cf. Methoden der Organischen Chemie, Band IX, Seiten 16, 17; * + · Auflage (1955)). However, it is preferably carried out with lithium aluminum hydride. In particular, an ether such as tetrahydrofuran is used as the solvent.
Pelkistäminen litiumaluminiumhydridillä voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa.The reduction with lithium aluminum hydride can be performed at room temperature.
Edelläolevan menetelmän mukaan saatujen reaktioseosten edelleenkäsittely ja näin saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistus voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan.The further processing of the reaction mixtures obtained according to the above process and the purification of the compounds of the formula I thus obtained can be carried out according to methods known per se.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaassa muodossa tai happoaddi-tiosuoloina. Vapaista emäksistä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla happoadditio-suoloja ja päinvastoin.The compounds of formula I may be in free form or as acid addition salts. Acid addition salts can be prepared from the free bases in a known manner and vice versa.
Kaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa X = kloori, 0-mesyyli- tai 0-tosyy-litähde, ovat tunnettuja.The starting materials of the formula II in which X = chlorine, O-mesyl or O-tosyl residue are known.
Jäljempänä esitetyn esimerkin 1 lähtöaineen 6-metyyli-8^-metaanisulfonyyli-oksimetyyliergol.eenin valmistus on kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 2 223 68l.The preparation of the starting material of Example 1 below, 6-methyl-8H-methanesulphonyloxymethylergolene, is described in DE-A-2,223,681.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa X = bromi voidaan saada esimerkiksi saattamalla yhdiste, jonka kaava on 11 60865Compounds of formula II in which X = bromine can be obtained, for example, by reacting a compound of formula 11 60865
CH OHCH OH
XX
I! II! I
CH3 IVCH3 IV
COC/O
J-1J-1
HB
jossa x s^r= y merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan fosforioksibromidin kanssa.where x s ^ r = y is as defined above, to react with phosphorus oxybromide.
Jos lähtöyhdisteiden valmistusta ei ole kuvattu, ovat nämä tunnettuja tai valmistettavissa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan tai vastaavasti kuten tässä on kuvattu tai vastaavasti kuten sinänsä tunnetuissa menetelmissä.If the preparation of the starting compounds is not described, these are known or can be prepared according to methods known per se or correspondingly as described herein or correspondingly as known methods per se.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, so. kaavan I mukaisilla yhdisteillä vapaassa muodossa tai additiosuoloina fysiologisesti sopivien happojen kanssa, on eläinkokeessa mielenkiintoisia farmakodynaamisia ominaisuuksia. Niitä voidaan käyttää lääkeaineina.The compounds of formula I, i.e. the compounds of the formula I in free form or in addition salts with physiologically acceptable acids have interesting pharmacodynamic properties in animal experiments. They can be used as drugs.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa x :-=-= y on -CH*Ct^on erittäin mielenkiintoisia keskeisiä dopaminergisiä resoptoreita stimuloivia ominaisuuksia.The compounds of formula I in which x: - = - = y is -CH * Ct ^ have very interesting central dopaminergic resorptor stimulating properties.
R on edullisesti 2-pyridyyli- tai syanoryhmä.R is preferably a 2-pyridyl or cyano group.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Esimerkiksi farmaseuttisia valmisteita voidaan käyttää tabletteina, jauheina, granulaatteina, kapseleina, siirappeina, eliksiireinä oraalista antoa varten, sekä liuoksina, dispersioina ja emulsioina parenteraalisessa annossa.The compounds of formula I may be administered in the form of pharmaceutical preparations. For example, the pharmaceutical preparations can be used as tablets, powders, granules, capsules, syrups, elixirs for oral administration, as well as solutions, dispersions and emulsions for parenteral administration.
Näiden farmaseuttisten valmisteiden valmistus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä tavanomaisia apuaineita.The preparation of these pharmaceutical preparations can take place in a manner known per se using customary excipients.
Erityinen valmistusmuoto niistä on lääkeaineet, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä ja fosfodiesteraasin inhibiittoria. Viimeksimainittujen valmisteiden valmistamiseksi sekoitetaan kaavan I mukaista yhdistettä ja fosfodiesteraasin inhibiittoria keskenään. Tämä seos voidaan sitten saattaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti terapeuttisiin tarkoituksiin soveltuvaan annos-tusmuotoon.A particular formulation thereof is a medicament comprising a compound of formula I and a phosphodiesterase inhibitor. To prepare the latter preparations, a compound of formula I and a phosphodiesterase inhibitor are mixed together. This mixture can then be converted into a dosage form suitable for therapeutic purposes according to methods known per se.
Farmakologiset kokeetPharmacological experiments
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja ei ole aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa. Köe-eläimillä laboratoriossa suoritetut kokeet ovat osoittaneet niillä olevan mielenkiintoiset farmakodynaamiset ominaisuudet, niillä on erikoisesti keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita stimuloiva vaikutus.The compounds of formula I and their salts have not been previously described in the literature. Laboratory experiments on control animals have shown that they have interesting pharmacodynamic properties, in particular their stimulating effect on key dopaminergic receptors.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta keskeisiin dopaminergisiin reseptoreihin rotilla tutkittiin U. Ungerstedt'in menetelmällä, joka on julkaistu A,· 5 60865 aikakauslehdessä Acta physiol, scand., Suppl. 367, 69~93 (1971). 6-hydroksi-dopamiinia injektoitiin toispuolisesti mustaturaakkeeseen, mikä viikon kuluttua aiheutti nigrostriaaristen ratojen toispuolisen rappeutumisen. Tämä vaurio puolestaan aiheutti striaaristen dopaminergisten reseptoreiden yliherkkyyttä, joka stimuloivan aineen antamisen jälkeen ilmeni sellaisena käyttäytymisenä, että eläin pyöri vaurion vastakkaiseen suuntaan. Annettaessa koe-eläimille kaavan I mukaisia yhdisteitä subkutaanisesti noin 0,3-3 mg/kg, tai oraalisesti noin 5“10 mg/kg osoittautui, että yhdisteet stimuloivat selvästi keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita. Annettaessa 6-metyyli-8/i-(2-jpyridyylitiometyyli)-/3?-ergoliinia ja 6-metyyli-8/5-tiosyano-,ö?-ergoliinia oraalisesti 10 mg/kg havaittiin voimakasta vastakkaiselle puolelle pyörähtelyä. Fosfodiesteraasin inhibiittorit tehostavat kaavan I mukaisten yhdisteiden keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita stimuloivaa vaikutusta. Fosfodiesteraasin inhibiittoreilla tarkoitetaan yhdisteitä, jotka inhiboivat fosfodiesteraasin vaikutusta aivoihin. Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä ovat metyyliksantiinijohdannaiset kuten kofeiini ja teofylliini, lt-amino-lH-pyratsolo/3j^-b/pyridiini^-karboksyylihappoesterit kuten 1 -etyyli-k-(isopropyl ideenihydratsino)-lH-pyratsolo/3jU-b/pyridiini-ö-etyylikarboksylaatti, 1- etyyli-^-hydratsino-lH-pyratsolo/Sj^-b/pyricliini^-etyylikarboksylaatti ja 1-etyyli -but yyliami no -ΙΗ-pyr at solo/3 ,^-b7pyridiini-5~etyylikarboksylaatti, ^-(3,^-dimetoksibentsyyli)-2-imidatsolidinoni ja vastaavat johdannaiset kuten U-(3-butok-si-H-metoksibentsyyli)-2-imidatsolidinoni, heikot trankvillaattorit esimerkiksi sarjasta l,!+-bentsodiatsepiini kuten 7“kloori-2-metyyliamino-5“fenyyli-3H-l,l*-bentsodiatsepiini-U-oksidi ja 7“kloori-1,3-dihydro-1-metyyli-5~fenyyli-2H-l,U-bentsodiatsepin-2-oni, trisykliset masennuslääkkeet kuten 1»-/3-( 5H-dibentso/b,f/-atsepin-5-yyli)propyyli-l-piperatsiinietanoli, fenotiatsiinit kuten U- (3-/2-(trifluorimetyyli)-fenotiatsin-lO-yyli/propyylij 1-piperatsiinietanoli ja 2-kloori-10-(3-dimetyyliaminopropyyli)fenotiätsiini, 2,6-bis(dietanoliamino)-U,8-dipipe-ridinopyrimidino/5,^-d/pyrimidiini ja papaveriini. Havaitaan kaavan I mukaisten yhdisteiden stimuloivan vaikutuksen tehostuminen kun eläimiä käsitellään fosfodiesteraasin inhibiittorilla esimerkiksi antamalla intraperitoneaalisesti metyyli-ksantiinia kuten kofeiinia annoksena noin 5“25 mg/kg ennen kaavan I mukaisten yhdisteiden antamista oraalisesti annoksena noin 1-5 mg/kg. 6-metyyli-8/3-(2-pyridyyli-tiometyyli )-/3?-ergoleenilla todetaan keskeisiä dopaminergi siä reseptoreita stimuloivan vaikutuksen 9^ prosenttinen tehostuminen annettaessa intraperitoneaalisesti 25 mg/kg kofeiinia 15 min ennen kuin annetaan oraalisesti 5 mg/kg kaavan I raukaista tehoainetta.The effect of the compounds of the formula I on the essential dopaminergic receptors in rats was studied by the method of U. Ungerstedt, published in A, · 5 60865 in the journal Acta Physiol, Scand., Suppl. 367, 69-93 (1971). 6-Hydroxy-dopamine was unilaterally injected into the black groove, which after one week caused unilateral degeneration of the nigrostrial pathways. This lesion, in turn, caused hypersensitivity of the striatal dopaminergic receptors, which, after administration of the stimulant, manifested itself as behavior in which the animal rotated in the opposite direction of the lesion. When the compounds of formula I were administered to the experimental animals subcutaneously at about 0.3 to 3 mg / kg, or orally at about 5 to 10 mg / kg, the compounds were found to clearly stimulate key dopaminergic receptors. Upon oral administration of 6-methyl-8β- (2-pyridylthiomethyl) -β-ergoline and 6-methyl-8/5-thiocyano-β-ergoline at 10 mg / kg, a strong reversal of rotation was observed. Phosphodiesterase inhibitors potentiate the stimulatory effect of the compounds of formula I on key dopaminergic receptors. By phosphodiesterase inhibitors are meant compounds that inhibit the action of phosphodiesterase on the brain. Examples of such compounds are methylxanthine derivatives such as caffeine and theophylline, β-amino-1H-pyrazolo [3H-b] pyridine-4-carboxylic acid esters such as 1-ethyl-β- (isopropylidenehydrazino) -1H-pyrazolo [3H-b] pyridine-β-pyridine ethyl carboxylate, 1-ethyl-N-hydrazino-1H-pyrazolo [S, N-b] pyricline N-ethylcarboxylate and 1-ethyl-butylamino-ΙΗ-pyrrolo Solo [3,7-b] pyridine-5-ethylcarboxylate, - (3, 4-dimethoxybenzyl) -2-imidazolidinone and the like, such as U- (3-butoxy-H-methoxybenzyl) -2-imidazolidinone, weak tranquilizers, for example from the series 1,1 + - benzodiazepine such as 7 'chloro-2 -methylamino-5 "phenyl-3H-1,1'-benzodiazepine-U-oxide and 7" chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,1-benzodiazepin-2-one, tricyclic antidepressants such as 1 '- [3- (5H-dibenzo [b, f] azepin-5-yl) propyl-1-piperazineethanol; phenothiazines such as U- (3- [2- (trifluoromethyl) phenothiazin-10-yl) / propyl] -1-piperazineethanol and 2-chloro-10- (3- dimethylaminopropyl) phenothiazine, 2,6-bis (diethanolamino) -N, 8-dipiperidinopyrimidino [5,6-d] pyrimidine and papaverine. An enhancement of the stimulatory effect of the compounds of formula I is observed when animals are treated with a phosphodiesterase inhibitor, for example by intraperitoneal administration of methylxanthine such as caffeine at a dose of about 5 to 25 mg / kg before oral administration of compounds of formula I at a dose of about 1-5 mg / kg. 6-Methyl-8β- (2-pyridyl-thiomethyl) -β-ergolene shows a 9% potentiation of the key dopaminergic receptor stimulating effect when administered intraperitoneally with 25 mg / kg caffeine 15 min before oral administration of 5 mg / kg of the formula I lost the active ingredient.
Kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat hiirillä reserpiinillä aiheutettua katalepsiaa. Annettaessa reserpiiniä intraperitoneaalisesti annoksena 5 mg/kg aiheutetaan hiirille täydellinen katalepsia, mikä ilmenee asetettuun asentoon jäämisenä. 17 tuntia reserpiinin antamisen jälkeen eläimille annetaan tutkittavaa 6 60865 ainetta subkutaanisesti ja tuloksia verrataan kontrollieläimillä saatuihin tuloksiin. DE n on annos, joka inhiboi reserpiinikatalepsian 50 %:lla eläimistä.The compounds of formula I inhibit reserpine-induced catalepsy in mice. Administration of reserpine intraperitoneally at a dose of 5 mg / kg causes complete catalepsy in mice, manifested as staying in the set position. 17 hours after reserpine administration, the animals are administered 6,60865 test substances subcutaneously and the results are compared with those obtained with control animals. DE n is the dose that inhibits reserpine catalepsy in 50% of animals.
6-metyyli-8/3-( 2-pyridyylitiometyyli ) -Δ -ergoliinilla ja 6-metyyli-8/fl-tiosyano-o ...6-methyl-8β- (2-pyridylthiomethyl) -Δ -ergoline and 6-methyl-8β-thiocyano-o ...
metyyli-Δ -ergoliinilla esimerkiksi DE^Q on vastaavasti 0,55 mg/kg ja 0,1 mg/kg annettaessa näitä aineita subkutaanisesti. Yleensä kaavan I mukaiset yhdisteet subkutaanisena annoksena noin 0,3_3 mg/kg vastustavat selvästi reserpiinikatalep-siaa.for example, methyl Δ -ergoline has a DE5 Q of 0.55 mg / kg and 0.1 mg / kg, respectively, when administered subcutaneously. In general, the compounds of formula I at a subcutaneous dose of about 0.3-3 mg / kg clearly resist reserpine catalepsy.
Näiden ominaisuuksien ansiosta kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti Parkinson'in taudin hoitoon, aivojen iskemiaa seuraavan tautitilan kuten apoleksian hoitoon.tai neuroleptisestä terapiasta johtuvien ekstra-pyramidaalisten vaivojen hoitoon. Yhdisteitä annetaan päivittäin annoksena noin 1-100 mg yhdellä kertaa tai useana yksikköannoksena. Niitä voidaan myös antaa yhdessä fosfodiesteraasin kanssa, jolloin päivittäinen annos kaavan I mukaista yhdistettä on noin 0,5~50 mg ja fosfodiesteraasia noin 25-500 mg, joka yhdellä kertaa tai useana yksikköannoksena annettuna. Kaavan I mukaisen yhdisteen määrän suhde fosfodiesteraasin määrään on yleensä välillä 1:10 ja 1:50.Due to these properties, the compounds of the formula I can be used therapeutically for the treatment of Parkinson's disease, for the treatment of a disease state following cerebral ischemia, such as apolexia, or for the treatment of extra-pyramidal disorders due to neuroleptic therapy. The compounds are administered daily in a dose of about 1-100 mg in a single dose or in multiple unit doses. They may also be co-administered with a phosphodiesterase, wherein the daily dose of the compound of formula I is about 0.5 to 50 mg and the phosphodiesterase is about 25 to 500 mg, administered in a single dose or in multiple unit doses. The ratio of the amount of compound of formula I to the amount of phosphodiesterase is generally between 1:10 and 1:50.
Akuutti myrkyllisyys:Acute toxicity:
Kaavan I mukaisten yhdisteiden akuutti myrkyllisyys määritettiin hiirillä. Esimerkiksi 6-metyyli-8/i-( 2-pyridyylitiometyyli) -ergoliinilla DL,_q oli yli 100 mg/kg oraalisesti annettuna.The acute toxicity of the compounds of formula I was determined in mice. For example, 6-methyl-8H- (2-pyridylthiomethyl) -ergoline had a DLq of more than 100 mg / kg when administered orally.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sekä vapaana emäksenä tai sellaisena suolana, jonka aktiviteetti on samaa suuruusluokkaa kuin vastaavan vapaan emäksen.The compounds of formula I can be administered both as the free base or as a salt having an activity of the same order of magnitude as the corresponding free base.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää lääkkeinä, mahdollisesti yhdessä fosfodiesteraasi-inhibiittorin kanssa, joko sellaisenaan tai oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraaliseen lääkeantoon sopivana farmaseuttisena koostumuksena.The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable salts can be used as medicaments, optionally in combination with a phosphodiesterase inhibitor, either as such or as a pharmaceutical composition suitable for oral, rectal or parenteral administration.
Seuraavat esimerkit valaisevat lähemmin keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.The following examples further illustrate the invention. Temperatures are given in degrees Celsius.
Esimerkki 1: 6-metyyli-β/fr-rodanometyyliergoleeniExample 1: 6-methyl-β / fr-rhodanomethylergolene
Kuumennetaan U,5 g (13,5 m moolia) 6-metyyli-8^-metaani-sulfonyylioksi-metyyliergoleenia l+,5 g:n (noin 1+6 m moolia) kanssa kaliumrodanidia seoksessa, jossa on 1+5 ml heksametyylifosforihappotrisamidia ja 3 ml vettä, typpivirrassa 80°C:ssa 20 tunnin ajan. Edelleenkäsittelyä varten reaktioseos kaadetaan 1+50 ml:aan 0,5 N soodaliuosta ja suodatetaan. Kuiva jäännös liuotetaan metyleenikloridi/eetteri -seokseen kuumana ja käsitellään aktiivihiilellä. Suodos väkevöidään ja otsikon yhdiste saadaan kiteyttämällä etanolista roosan vivahteisina prismoina, joiden sp. on l86-l88°C.Heat 1.5 g (13.5 moles) of 6-methyl-8H-methanesulfonyloxymethylergolene with 1.5 g (about 1 + 6 moles) of potassium rhodanide in a mixture of 1 + 5 ml of hexamethylphosphoric acid trisamide and 3 ml of water, under a stream of nitrogen at 80 ° C for 20 hours. For work-up, the reaction mixture is poured into 1 + 50 ml of 0.5 N sodium hydroxide solution and filtered. The dry residue is dissolved in methylene chloride / ether while hot and treated with activated carbon. The filtrate is concentrated and the title compound is obtained by crystallization from ethanol as pink-colored prisms with m.p. is 186-188 ° C.
Vetyfumaraatti: metyleenikloridi/etanolista, sp. 182-181+°; [ckj2^ = + 55° (c = 0,5, dimetyyliformamidi).Hydrogen fumarate: methylene chloride / ethanol, m.p. + 182-181 °; [α] 25 D = + 55 ° (c = 0.5, dimethylformamide).
7 608657 60865
Esimerkki 2: 6 -me t yyl i -8ft-mer kapt ome t y yl i e r go 1 e en iExample 2: 6 -methyl -8ft-mer kapt ome t y yl i e r go 1 e en i
Vastaavasti kuten esimerkissä 1 käytetään h,3 g (noin 60 m moolia) natrium-vetysulfidi · H^Oita. Nopean edelleenkäsittelyn jälkeen, jotta vältettäisiin di-sulfidinmuodostuminen, saadaan metyleenikloridi/isopropanolista kiteinen otsikko-yhdiste, hajoamispisteen ollessa noin 200°, Ä7p° = +86°, (c = 0,5 dimetyyli-formamidi).Similarly, as in Example 1, 1.3 g (about 60 moles) of sodium bisulfide · H 2 O are used. After rapid work-up to avoid disulfide formation, the crystalline title compound is obtained from methylene chloride / isopropanol, with a decomposition point of about 200 °, λ max = + 86 °, (c = 0.5 dimethylformamide).
Esimerkki 3: 6-metyyl1-8/3-(2-pyridyyli-tiometyyli)-ergoleeniExample 3: 6-methyl-8- [3- (2-pyridyl-thiomethyl) -ergolene
Menetellään kuten esimerkissä 1 mutta käytetään lähtöaineena 6 g (5U mmol) 2^nerkaptopyridiiniä. Tällöin saadaan otsikkoyhdiste vaaleanharmaina kiteinä.Proceed as in Example 1 but starting from 6 g (5U mmol) of 2-nercaptopyridine. This gives the title compound as light gray crystals.
Sp. 200-201° (hajoten).Sp. 200-201 ° (decomp.).
Tartraatti: Sp. 195-196°; = +26° (c = 1, dimetyylisulfoksidi).Tartrate: Sp. 195-196 °; = + 26 ° (c = 1, dimethyl sulfoxide).
Esimerkki 6 metyyli-8^-(2-Jpyridyyli-tiometyyli)-ergoliiniExample 6 Methyl-8- (2-pyridylthiomethyl) ergoline
Menetellään kuten esimerkissä 3 mutta käytetään lähtöaineena k,3 g (13,*+ mmol) 6-metyyli-8$-metaanisulfonyylioksimetyleeniergoliinia. Otsikkoyhdi ste kiteytyy metyleenikloridin ja etanolin seoksesta vapaana emäksenä.The procedure is as in Example 3, but starting from k, 3 g (13, * + mmol) of 6-methyl-8β-methanesulfonyloxymethylene ergoline. The title compound crystallizes from a mixture of methylene chloride and ethanol as the free base.
Sp. 191-195°; = -113° (C = 1, pyridiini).Sp. 191-195 °; = -113 ° (C = 1, pyridine).
Esimerkki 3' 6-metyyli-8/5-(U-pyridyyli^tiometyyli)-ergoleeniExample 3 '6-Methyl-8 / 5- (U-pyridyl-thiomethyl) -ergolene
Kuumennetaan b,3 g (l3,5mmol) 6-metyyli-8/i-metaanisulfonyylioksimetyleeni-ergoleeniä 6 g:n (noin k6 mmol) kanssa U-merkaptopyridiiniä seoksessa, jossa on b3 ml heksametyylifosforihappotrisamidia ja 3 ml vettä, typpiatmosfäärissä 80°:ssa 20 h ajan. Edelleenkäsittelyä varten reaktioseos kaadetaan 1*50 ml:aan 0,5N nat-riumkarbonaattiliuosta ja suodatetaan. Kuiva jäännös liuotetaan kuumaan metyleeni-kloridiin ja eetterin seokseen ja käsitellään aktiivihiilellä. Suodos väkevöidään ja otsikkoyhdiste saadaan kiteyttämällä jääetikasta.Heat b, 3 g (13.5 mmol) of 6-methyl-8H-methanesulfonyloxymethylene ergolene with 6 g (about k6 mmol) of U-mercaptopyridine in a mixture of b3 ml of hexamethylphosphoric acid trisamide and 3 ml of water under a nitrogen atmosphere at 80 °: for 20 h. For work-up, the reaction mixture is poured into 1 * 50 ml of 0.5N sodium carbonate solution and filtered. The dry residue is dissolved in a mixture of hot methylene chloride and ether and treated with activated carbon. The filtrate is concentrated and the title compound is obtained by crystallization from glacial acetic acid.
Sp. 191-19U0; CoQ^ = +52,5° (c = 1, dimetyylisulfoksidi).Sp. 191-19U0; CoO 2 = + 52.5 ° (c = 1, dimethyl sulfoxide).
Esimerkki 6: 6-metyyli-8/fr-(2-tiatsolyyli-tiometyyli)-ergoleeniExample 6: 6-Methyl-8H- (2-thiazolyl-thiomethyl) -ergolene
Menetellään kuten esimerkissä 3 mutta käytetään lähtöaineena 10 g 2-merkap-totiatsolia. Otsikkoyhdiste kiteytyy jääetikasta.The procedure is as in Example 3, but 10 g of 2-mercaptothiazole are used as starting material. The title compound crystallizes from glacial acetic acid.
Sp. 192-195° (hajoten); ~ +58,2° (c = 1, dimetyylisulfoksidi).Sp. 192-195 ° (dec.); ~ + 58.2 ° (c = 1, dimethyl sulfoxide).
Esimerkki 7: 6-metyyli-fyS-rodanometyyli-ergoliini -1Example 7: 6-methyl-γS-rhodanomethyl-ergoline -1
Menetellään kuten esimerkissä 3 mutta saatetaan reagoimaan keskenään h,33 g 6-raetyyli-8yi-metaani-6ulfonyylioksimetyyliergoliini-I-yhdi st että ja ^,5 g kalium-rodanidia. Otsikkoyhdiste kiteytyy jääetikasta.Proceed as in Example 3, but react with h, 33 g of 6-methyl-8-methane-6-sulfonyloxymethylergoline-I and 1.5 g of potassium rhodanide. The title compound crystallizes from glacial acetic acid.
Sp. 189-193°; ~ “58° (c = 1, dimetyylisulfoksidi).Sp. 189-193 °; ~ 58 ° (c = 1, dimethyl sulfoxide).
Esimerkki 8: 6-metyyli-8ot-rodanometyyli-ergoliini-IExample 8: 6-Methyl-8α-rhodanomethyl-ergoline-I
Menetellään kuten esimerkissä 7 mutta käytetään lähtöaineena 6-me tyyli-8 ο(-metaani-6ulfonyylioksimetyyliergoliini -I-yhdistettä. Otsikkoyhdi ste kiteytyy jääetikasta. Sp. 185-188°.The procedure is as in Example 7, but starting from 6-methyl-8 ο (-methane-6-sulfonyloxymethylergoline-I). The title compound crystallizes from glacial acetic acid, mp 185-188 °.
Lähtöaine 6-metyyli-80f-metaanisulfonyylioksimetyyliergoliini-I valmi stetaan 8 60865 seuraavasti:The starting material 6-methyl-80f-methanesulfonyloxymethylergoline-I is prepared 8 60865 as follows:
Sekoitettuun suspensioon, jossa on 2,56 g (10 mmol) 9,10-dihydro-isoly:·.-ergoli I:tä (Helv. 32, 19^*7 (l9*+9) 15 ml :ssa abs. pyridiiniä ja 25 ml:ssa abs. ase-tonitriiliä lisätään tipoittain +10°:ssa liuos, jossa on 1,95 ml (25 mmol) metaani -sulfonyylikloridia 5 ml:ssa abs. asetonitriiliä ja sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Edelleenkäsittelyä varten jäähdytetään 0°:een, laimennetaan metanolilla kunnes kirkas liuos on muodostunut ja jaetaan senjälkeen kun on saatettu alkaliseksi 2N-ammoniakki/metyleenikloridin välille. Sen jälkeen kun yhdistetyt orgaaniset faasit on kuivattu ja haihdutettu kiteytyy 6-metyyli-80f-metaa-nisulfonyylioksimetyyli-ergoliini-I etanolista.To a stirred suspension of 2.56 g (10 mmol) of 9,10-dihydroisol: ·.-Ergol I (Helv. 32, 19 ^ * 7 (19 * + 9) in 15 ml of absolute pyridine) and in 25 ml of absolute acetonitrile, a solution of 1.95 ml (25 mmol) of methanesulfonyl chloride in 5 ml of absolute acetonitrile is added dropwise at + 10 ° and the mixture is further stirred for 1 hour at room temperature. cooled to 0 °, diluted with methanol until a clear solution is formed and partitioned between 2N-ammonia / methylene chloride after drying and evaporation of the combined organic phases crystallizes into 6-methyl-80f-methanesulfonyloxymethyl-ergoline I ethanolista.
Sp. 139-1^1° ~ “51* ,6 (c = 1, dimetyyliformamidi).Sp. 139-1 ^ 1 ° ~ 51 *, 6 (c = 1, dimethylformamide).
Esimerkki 9: 6-metyyli-8/3-merkaptometyyliergoleeni (menetelmä b)Example 9: 6-methyl-8,3-mercaptomethylergolene (method b)
Typpiatmosfäärissä sekoitettuun suspensioon, jossa on 15,1 g (O,1* mmol) litiumaluminiumhydridiä 8C0 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään huoneen lämpötilassa annoksittain 11,8 g (U0 m moolia) 6-metyyli-8/l-rodano-raetyyli-9-ergoleenia ja sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Edelleenkäsitte-lyä varten hajotetaan hyvin jäähdyttäen varovasti vedellä ja sekoitetaan 500 ml:aan 5-$:ista vesipitoista viinihappoliuosta. Lopuksi saatetaan alkaliseksi kaliumkarbo-naattiliuoksella ja vesipitoinen faasi uutetaan nopeasti metyleenikloridilla, joka sisältää 10 % metanolia. Senjälkeen kun on kuivattu natriumsulfaatilla ja tislattu liuotin pois otsikkoyhdiste jää jäljelle.To a stirred suspension of 15.1 g (0.1 * mmol) of lithium aluminum hydride in 8 mL of absolute tetrahydrofuran under nitrogen is added portionwise at room temperature 11.8 g (U0 moles) of 6-methyl-8/1-rhodanoethyl-9 ergolene and stir for an additional 1 hour at this temperature. For further processing, decompose with gentle cooling with water and mix with 500 ml of a 5- to 5% aqueous tartaric acid solution. Finally, it is made alkaline with potassium carbonate solution and the aqueous phase is rapidly extracted with methylene chloride containing 10% methanol. After drying over sodium sulfate and distilling off the solvent, the title compound remains.
Hajoaa noin 200°:ssa, = (c = °>5, dimetyyliformamidi).Decomposes at about 200 °, = (c = °> 5, dimethylformamide).
Claims (1)
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH356374A CH593972A5 (en) | 1974-03-14 | 1974-03-14 | |
CH356374 | 1974-03-14 | ||
CH1013874 | 1974-07-23 | ||
CH1013874 | 1974-07-23 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI750644A FI750644A (en) | 1975-09-15 |
FI60865B FI60865B (en) | 1981-12-31 |
FI60865C true FI60865C (en) | 1982-04-13 |
Family
ID=25693324
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI750644A FI60865C (en) | 1974-03-14 | 1975-03-06 | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 6-METHYL-8-TIOMETYLERGOLENER OCH -ERGOLINER MED CENTRALT DOPAMINERGISKT STIMULERANDE ACTIVITIES OCH MOTVERKAN MOT KATALEPSI FOERORSAKAD MEDELST RESERPIN |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS589111B2 (en) |
AU (1) | AU500890B2 (en) |
CA (1) | CA1071192A (en) |
DD (1) | DD118428A5 (en) |
DE (1) | DE2509471A1 (en) |
DK (1) | DK141701B (en) |
ES (1) | ES435538A1 (en) |
FI (1) | FI60865C (en) |
FR (1) | FR2263774B1 (en) |
GB (1) | GB1497681A (en) |
HK (1) | HK8481A (en) |
IE (1) | IE41533B1 (en) |
IL (1) | IL46809A (en) |
MY (1) | MY8100331A (en) |
NL (1) | NL7502807A (en) |
NO (1) | NO750748L (en) |
PH (1) | PH12966A (en) |
SE (1) | SE420094B (en) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4147789A (en) * | 1974-03-14 | 1979-04-03 | Sandoz Ltd. | 6-Methyl-8-thiomethyl-ergolene derivatives |
JPS5293797A (en) * | 1976-01-30 | 1977-08-06 | Sandoz Ag | Improvement in organic compound |
GB1555751A (en) * | 1977-02-02 | 1979-11-14 | Farmaceutici Italia | Ergoline deritatives |
US4166182A (en) * | 1978-02-08 | 1979-08-28 | Eli Lilly And Company | 6-n-propyl-8-methoxymethyl or methylmercaptomethylergolines and related compounds |
US4382940A (en) * | 1979-12-06 | 1983-05-10 | Farmitalia Carlo Erba S.P.A. | Ercoline derivatives and therapeutic compositions having CNS affecting activity |
GB2120242A (en) * | 1982-04-30 | 1983-11-30 | Erba Farmitalia | Ergoline derivatives |
CH649998A5 (en) * | 1982-08-09 | 1985-06-28 | Sandoz Ag | ERGOL DERIVATIVES, A METHOD FOR THEIR PRODUCTION AND HEALING AGENTS, CONTAINING THESE ERGOL DERIVATIVES AS AN ACTIVE SUBSTANCE. |
IT1215261B (en) * | 1985-04-05 | 1990-01-31 | Poli Ind Chimica Spa | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS ANTIGALACTOPOIETIC ADAPTITY. |
US4798834A (en) * | 1987-08-31 | 1989-01-17 | Eli Lilly And Company | Optionally substituted (3β-9,10-didehydro-2,3-dihydro ergoline as serotonergic function enhancement |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NL6818658A (en) * | 1968-01-18 | 1969-07-22 |
-
1975
- 1975-02-12 IE IE542/75A patent/IE41533B1/en unknown
- 1975-03-05 DE DE19752509471 patent/DE2509471A1/en not_active Ceased
- 1975-03-05 SE SE7502469A patent/SE420094B/en unknown
- 1975-03-05 DK DK89375AA patent/DK141701B/en not_active IP Right Cessation
- 1975-03-06 NO NO75750748A patent/NO750748L/no unknown
- 1975-03-06 FI FI750644A patent/FI60865C/en not_active IP Right Cessation
- 1975-03-10 NL NL7502807A patent/NL7502807A/en not_active Application Discontinuation
- 1975-03-10 GB GB9807/75A patent/GB1497681A/en not_active Expired
- 1975-03-11 FR FR7507472A patent/FR2263774B1/fr not_active Expired
- 1975-03-12 DD DD184721A patent/DD118428A5/xx unknown
- 1975-03-12 IL IL46809A patent/IL46809A/en unknown
- 1975-03-12 PH PH16903A patent/PH12966A/en unknown
- 1975-03-12 ES ES435538A patent/ES435538A1/en not_active Expired
- 1975-03-13 JP JP50029600A patent/JPS589111B2/en not_active Expired
- 1975-03-13 CA CA221,971A patent/CA1071192A/en not_active Expired
- 1975-03-13 AU AU79057/75A patent/AU500890B2/en not_active Ceased
-
1981
- 1981-03-12 HK HK84/81A patent/HK8481A/en unknown
- 1981-12-30 MY MY331/81A patent/MY8100331A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK141701C (en) | 1980-10-20 |
SE7502469L (en) | 1975-09-15 |
FI750644A (en) | 1975-09-15 |
DD118428A5 (en) | 1976-03-05 |
FR2263774B1 (en) | 1978-08-04 |
NL7502807A (en) | 1975-09-16 |
HK8481A (en) | 1981-03-20 |
JPS50123698A (en) | 1975-09-29 |
GB1497681A (en) | 1978-01-12 |
ES435538A1 (en) | 1977-03-16 |
DK89375A (en) | 1975-09-15 |
IE41533L (en) | 1975-09-14 |
IL46809A0 (en) | 1975-07-28 |
FR2263774A1 (en) | 1975-10-10 |
PH12966A (en) | 1979-10-19 |
JPS589111B2 (en) | 1983-02-18 |
DK141701B (en) | 1980-05-27 |
AU500890B2 (en) | 1979-06-07 |
FI60865B (en) | 1981-12-31 |
IL46809A (en) | 1978-04-30 |
CA1071192A (en) | 1980-02-05 |
DE2509471A1 (en) | 1975-09-18 |
AU7905775A (en) | 1976-09-16 |
NO750748L (en) | 1975-09-16 |
SE420094B (en) | 1981-09-14 |
IE41533B1 (en) | 1980-01-30 |
MY8100331A (en) | 1981-12-31 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US3388129A (en) | 1-methyl ergot alkaloids | |
Baldwin et al. | Heterocyclic analogs of the antihypertensive. beta.-adrenergic blocking agent (S)-2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-cyanopyridine | |
FI60865C (en) | FOERFARANDE FOER FRAMSTAELLNING AV 6-METHYL-8-TIOMETYLERGOLENER OCH -ERGOLINER MED CENTRALT DOPAMINERGISKT STIMULERANDE ACTIVITIES OCH MOTVERKAN MOT KATALEPSI FOERORSAKAD MEDELST RESERPIN | |
WO2000015639A1 (en) | Carboline derivatives as cgmp phosphodiesterase inhibitors | |
WO2010111626A2 (en) | Poly (adp-ribose) polymerase (parp) inhibitors | |
JPH0153276B2 (en) | ||
US4054660A (en) | Method of inhibiting prolactin | |
KR900008674B1 (en) | Process for preparing n-(piperidinyl-alkyl)-carboxamides | |
JPS582946B2 (en) | 8- Thiomethylergolineruinoseiho | |
KR20200101470A (en) | Method for producing somatostatin modulator | |
KR940009528B1 (en) | Process for preparing heterocyclic compound | |
GB2058790A (en) | Ergolines | |
JPH0437836B2 (en) | ||
AU758968B2 (en) | Non-peptide antagonists of GLP-1 receptor and methods of use | |
MX2015001712A (en) | Process for the preparation of pemetrexed and lysin salt thereof. | |
JP2679745B2 (en) | Azole derivatives and antiulcer agents containing them as active ingredients | |
KR20000052872A (en) | 2-methoxyphenylpiperazine derivatives | |
US4147789A (en) | 6-Methyl-8-thiomethyl-ergolene derivatives | |
IL42730A (en) | D-6-methyl-2,8-disubstituted ergolines,their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
NL8503426A (en) | 8-ACYLAMINO-ERGOLINES, METHODS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL PREPARATIONS CONTAINING THEM. | |
KR800000413B1 (en) | Process for preparing 6-methyl-8-(substituted)methylergolines | |
US4910196A (en) | Highly soluble antibacterially active organic salts of pyridobenzothiazines | |
KR920001673B1 (en) | Process for the preparation of pyrimido isoquinolin derivatives | |
KR19990021835A (en) | Condensed benzodiazepineone derivatives and pharmaceutical compositions thereof | |
JP2003530396A (en) | Novel therapeutically useful salts of CCK inhibitors, methods for their preparation and pharmaceutical products containing them |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM | Patent lapsed |
Owner name: SANDOZ AG |