JPS589111B2 - 複素環式化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な複素環式化合物に関する。

本発明は式Ｉ ピリジルまたはチアゾリルである）の新規化合物および
その酸付加塩を提供する。

ピリジル基は特に２−ピリジルおよび４−ピリジル基が
好ましい。

本発明によれば、式■の化合物は （ａ）式■ （上記式■中、ｘｙは上で定義した通りであり、且つｘ
は交換可能な基である） の化合物と式■ ＭＳ−Ｒ ■ （上記式■中、Ｒは上で定義した通りであり、且つＭは
水素またはアルカリ金属である） の化合物とを反応させること、あるいは （ｂ）式■ｂ （上記式Ｉｂ中、ｘｙは上で定義した通りである）の化
合物を還元して式■ａ （上記式■ａ中、ｘｙは上で定義した通りである）の化
合物を製造すること およびかくして得られた式■の化合物を塩基あるいは酸
付加塩として得ること から成る方法で得ることができる。

式■の化合物と式■の化合物との反応は類似の化合物の
既知の製造法に類似した方法で行うことができる。

基Ｘは例えば塩素または臭素のようなハロゲン，あるい
はＯ−ＳＯ２−Ｒ１（ここでＲ１は低級アルキルまたは
フエニルまたは置換フエニルである）を示す。

式■の化合物として対応するメシル化物またはトシル化
物を用いることが好ましい。

一般に、式■の化合物中のＭはアルカリ金属であること
が好ましく、Ｒが塩基性でない場合特にアルカリ金属で
あることが好ましい。

反応は溶媒中で行うのが便利である。

特に適した溶媒は不活性な中性の（ａｐｒｏｔｉｃ）極
性溶媒であり、例えばジメチルホルムアミドのような有
機カルボン酸のアミド、あるいはへキサメチル燐酸トリ
アミドまたはアセトニトリルであり、随時少量の水を混
合して使用することができる。

反応は高温、例えば５０〜１００℃で行うことが好まし
い。

反応は酸素の不在下、例えば窒素の雰囲気中で行うのが
有利である。

式■の化合物を過剰に用いること、例えば式■の化合物
１モルに対して式■の化合物約２〜１０モルを使用する
ことが有利である。

式Ｉｂの化合物の式Ｉａの化合物への還元は同様なシア
ン化物のメルカプト化合物への既知の還元方法に類似の
方法で行うことができる（メト−デンデルオルガニツソ
エンヘミ−、第９巻、１６、１７ページ、第４版〔１９
５５〕参照）。

しかし、水素化アルミニウムリチウムを用いて行うのが
好ましい。

この場合、特にテトラヒドロフランのようなエーテルを
溶媒として用いる。

水素化アルミニウムリチウムによる還元は室温で行う。

上記の方法によって得た反応混合物の処理およびかくし
て得られた式Ｉの化合物の精製は既知の方法で行うこと
ができる。

式Ｉの化合物は遊離形でも酸付加塩の形でも存在するこ
とができる。

酸付加塩は遊離塩基から既知の方法で製造することがで
き、逆に酸付加塩から遊離塩基をつくることもできる。

Ｘが塩素またはＯ−メシルまたはＯ−トシルである式■
の出発原料は公知である。

Ｘが臭素である式■の化合物は、例えば式■（上記式■
中、ｘｙは上で定義した通りである）の化合物とオキシ
臭化燐との反応によって得ることができる。

出発原料の製造について説明しない場合、その出発原料
は公知であるか、あるいは公知の方法で、あるいは本明
細書に記載する方法または公知の方法と同様な方法で製
造することができる。

式Ｉの化合物すなわち遊離塩基の形の式Ｉの化合物ある
いは生埋学的に許容できる酸による酸付加塩は動物実験
で興味ある薬効を示す。

従ってこれらは医薬品として使用するのに適している。

本発明の化合物は中枢ドーパミン作働刺激性（ｃｅｎｔ
ｒａｌ ｄｏｐａｍｉｎｅｒｇｉｃ ｓｔｏｍｕｌａｔ
ｉｎｇ ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を示し、動物実験では
レセルピンで誘起されてカタレプシーに拮抗する作用が
ある。

このような薬効性のため、式Ｉの化合物はパーキンソン
病、悩虚血（Ｃｅｒｅｂｒａｌ ｃｓｃｈｅ）状、例え
卒中発作の処置および錐体外路系の副作用、例えば神経
弛緩剤（ｎｅｕｒｏｌｅｐｔｉｃ ａｇｅｎｔｓ）の副
作用の治療に用いるのに適している。

中枢ドーパミン作働刺激性は黒質中への６−ヒドロキシ
ードーパミンの注射によってニグロ一新線状体ドーパミ
ン通路の片側退化を起こさせたラットについて確かめる
ことができる〔Ｕ．ウンゲルステット、Ａｃｔａ Ｐｈ
ｉｓｉｏｌ．Ｓｃａｎｄ．、Ｓｕｐｐｌ．３６７、６９
９３（１９７１）の方法〕。

このように“神経除去された”ドーパミン受容器はドー
パミン作働性化合物で刺激されるとき、感受性が増加す
るが、これはラットが非“神経除去”側の方向に旋回運
動を行うことで認められる。

このような運動は式Ｉの化合物を約０．３で約３ｍｇ／
ｋｇｓ．ｃ．あるいは約５〜約１０ｍｇ／ｋｇｐ．ｏ．
の量で投与した後に観察することができる。

式Ｉの化合物の中枢ドーパミン作働刺激性はホスホジエ
ステラーゼ抑制物質、特に脳中のホスホジエステラーゼ
活性を抑制する化合物によって強化される。

適当なホスホジェステラーゼ抑制物質は特にカフェイン
やテオフイリンのようなメチルキサンチン類であるが、
４−アミノ−１Ｈ−ピラゾロ〔３４−ｂ〕ピリジン−５
−カルボン酸エステル類、例えば１−エチル−４−（イ
ソプロピリデン−ヒドラジノ）−１Ｈ−ピラゾロ〔３・
４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、１
−エチル−４−ヒドラジノ−１Ｈ−ピラゾロ〔３・４−
ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステル、１−エ
チル−４−ブチルアミノ−１−エチル−１Ｈ−ピラゾロ
〔３・４−ｂ〕ピリジン−５−カルボン酸エチルエステ
ル；４−（３・４−ジメトキシベンジル）−２−イミダ
ゾリジノンおよびその同族体、例えば４−（３−ブトキ
シ−４−メトキシベンジル）−２−イミダゾリジノン；
少数の精神安定剤、例えば１・４−ベンゾジアゼピン系
列の精神安定剤、例えば７−クロル−２−メチルアミノ
−５−フエニル−３Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピン−４
−オキシドおよび７−クロル−１・３−ジヒドロ−１−
メチル−５−フェニル−２Ｈ−１・４−ベンゾジアゼピ
ン−２−オン；三環式抗鎮静剤、例えば４−（３−（５
Ｈ−ジベンズ〔ｂ・ｆ〕アゼピン−５−イル）プロピル
〕−１−ピペラジンエタノール；フエノチアジン類、例
えば４−｛３−〔２−（トリフルオルメチル）フエノチ
アジン−１０−イル〕プロピル｝−１−ピペラジンエタ
ノール、２−クロル−１０−（３−ジメチルアミンプロ
ピル）フエノチアジン；２・６−ビス−（ジエタノール
アミノ）−４・８−ジペリジノーピリミジノ〔５・４−
ｄ〕ピリミジンおよびパパベリンも適当なホスホジエス
テラーゼ抑制物質である。

従って、本発明は式■の化合物とホスホジエステラーゼ
抑制物質とを含む製剤およびかかる製剤の形での使用あ
るいは併用で但し別個投与形式でパーキンソン病、脳虚
血から生じる症状および例えば、神経弛緩剤の錐体外路
系副作用の処置における使用を含んでいる。

この場合の相乗効果は例えば上記試験によって示され、
ラットに予めホスホジエステラーゼ抑制物質を投与し、
例えばカフェインのようなメチルキサンチンを約５〜約
２５ｍｇ／ｋｇ復腔内投与した後、本発明の化合物約１
〜約５ｍｇ／ｋｇを経口投与するとき、旋回運動がさら
に増加することによって確かめることができる。

レセルピンによって生じた（本発明の化合物を投与する
１７時間前に５ｍｇ／ｋｇを投与しておく）マウスのカ
タレプシーに対する式Ｉの化合物の拮抗作用は約０．３
〜約３ｍｇ／ｋｇの量のｓ．ｃ．投与で現われる。

上記用途では、使用すべき投与量は当然使用する化合物
、投与形式および所望の治療によって異なる。

式■の化合物を唯一の活性物質として用いる場合、一般
に約０．０２〜約２ｍｇ／ｋｇ体重の１日分投与量で良
好な結果が得られるが、この１日分投与量は数回、例え
ば２、３、４または５回に分けて投与することができ、
あるいは遅延形式で投与することができる。

大きな咄乳動物に対する１日分投与量は本発明の化合物
約１〜約１００ｍｇであり、適当な投与剤形例えば経口
用投与剤形は一般に約０．２０〜１００ｍｇの本発明の
活性化合物を含有する。

式Ｉの化合物とホスホジエステラーゼ抑制物質とを含む
製剤を用いる場合、あるいは個個の成分を併用療法で使
用する場合、投与量はやはり使用する化合物、投与形式
および個個の患者の所要度に応じて異なる。

式Ｉの化合物をホスホジェステラーゼ抑制剤と併用して
治療を行う場合、一般に約０．０１〜約１ｍｇ／ｋｇの
式■の化合物を約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇのホスホジ
エステラーゼ抑制物質と共に１日分投与量として用いる
ことにより良好な結果が得られる。

大きな咄乳動物に対する１日分投与量は約０．５〜約５
０ｍｇの式Ｉの化合物および約２５〜約５００ｍｇのホ
スホジエステラーゼ抑制物質である。

この場合にも、１日分投与量は数回、例えば２、３、４
または５回に分けて分与することができる。

従って、１回分投薬量は例えば約０．１〜約５０ｍｇの
式■の化合物と約５〜約５００〜のホスホジエステラー
ゼ抑制物質とを含むことができる。

式Ｉの化合物：ホスホジエステラーゼ抑制物質の重量比
は一般に１：１０〜１：５０である。

興味ある中枢ドーパミン作働刺激性を示す。

Ｒは好ましくは２−ピリジルまたはシアノ基である。

式Ｉの化合物は製剤の形で投与することができる。

例えば、製剤は経口投与用には錠剤、粉剤、顆粒、カプ
セル、シロップ、エリキシルの剤形で、非経口投与用に
は溶液、分散液、乳剤の形で使用される。

これらの製剤は通常の佐薬を用いて公知の方法で製造す
ることができる。

従って、本発明は式Ｉの化合物を含む製剤およびその製
法をも含んでいる。

これら製剤のうちの特殊なものは式Ｉの化合物とホスホ
ジエステラーゼ抑制物質とを含む製剤である。

この製剤は式■の化合物とホスホジエステラーゼ抑制物
質とを混合することによって製造される。

この混合物を公知の方法で処理して治療目的に適した投
薬剤形にする。

次に本発明の実施例を示すが、これら実施例は本発明を
限定するためのものではなく、実施例中の温度はすべて
摂氏で示す。

実施例１ ６−メチル−８β−チオシアンメチルエルゴレン ６−メチル−８β−メタンスルホニルオキシメチルエル
ゴレン４．５ｇ（１３．５ミリモル）をチオシアン酸カ
リウム４．５ｇ（約４６ミリモル）と一諸に、ヘキサメ
チル燐酸トリアミド４５ｃｃと水３ｃｃとの混合物中で
、窒素気流中２０時間、８０°に加熱する。

反応混合物を０．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液４５０ｃｃ
中に注入し、濾過する。

乾燥した残留物を塩化メチレンとエーテルの混合液中に
熱時溶解させ、活性炭で処理する。

濾液を濃縮し、エタノールから再結晶することにより、
表題の化合物がＭ．Ｐ．１８６−１８８°のピンクがか
った柱状晶として得られる。

フマル酸水素塩：塩化メチレン／エタノールから再結晶
、 Ｍ．Ｐ．１８２−１８４°；〔α〕２０Ｄ＝＋５５°（
Ｃ＝０．５、ジメチルホルムアミド） 実施例２ ６−メチル−８β−メルカプトメチルエルゴレン 水硫化ナトリウム−水化物４．５ｇ（約６０ミリモル）
を用いて実施例１記載の操作と同様な操作を行う。

二硫化物生成を防ぐため迅速に処理した後、塩化メチレ
ン／イソプロパノールから結晶性の表題化合物を得る。

分解点約２００°、〔α〕２０Ｄ＝＋８６°（Ｃ＝０．
５、ジメチルホルムアミド）。

次に示す式Ｉの化合物は、それぞれ対応する式■および
■の出発原料を用い、実施例１記載の方法と同様な方法
で得ることができる。

実施例３ ６−メチル−８β−（２−ピリジル−チオメチル）エル
ゴレン Ｍ．Ｐ．２００−２０１°（分解） 酒石酸塩：Ｍ．Ｐ．１９５−１９６°；〔α〕２０Ｄ＝
＋２６°（Ｃ＝１、ジメチルスルホキシド）（２−メル
カプトピリジンを式■の化合物として使用） 実施例４ ６−メチル−８β−（２−ピリジル−チオメチル）エル
ゴレン Ｍ．Ｐ．１９１〜１９５°；〔α〕２０Ｄ＝−１１３°
（Ｃ＝１、ピリジン）。

実施例５ ６−メチル−８β−（４−ピリジル−チオメチル）エル
ゴレン Ｍ．Ｐ．１９１〜１９４°；〔α〕２０Ｄ＝−５２．５
°（Ｃ＝１、ジメチルスルホキシド）。

実施例６ ６−メチル−８β−（２−チアゾリル−チオメチル）エ
ルゴレン Ｍ．Ｐ．１９１〜１９５°（分解）；〔α〕２０Ｄ＝＋
５８．２°（Ｃ＝１、ジメチルスルホキシド）。

実施例７ ６−メチル−８β−チオシアンメチルエルゴリン−■ Ｍ．Ｐ．１８９−１９３°；〔α〕２０Ｄ＝−５８°（
Ｃ＝１、ジメチルスルホキシド）。

実施例８ ６−メチル−８α−チオシアンメシルエルゴリン−■ Ｍ．Ｐ．１８５−１８８° 実施例９ ６−メチル−８α−メルカプトチルエルゴレン 〔方法（ｂ）〕 １５．１ｇ（０．４ミリモル）の水素化アルミニウムリ
チウムを８００ｃｃの無水テトラヒドロフラン中に分散
した懸濁液を窒素中で室温で攪拌しながら、これに６−
メチル−８β−チオシアンメチル−９−エルゴレン１１
．８ｇ（４０ミリモル）を少量ずつ加え、室温で１時間
攪拌を行う。

注意して十分に冷却しながら水で分解し且つ５％酒石酸
水溶液５００ｃｃ中へ攪拌しながら加えて処理する。

次に反応混合物を水酸化カリウム溶液でアルカリ性にし
、水相を１０％のメタノールを含む塩化メチレンですば
やく抽出する。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥した後蒸留して溶媒を
除去することにより表題化合物を得る。

分解点約２００°、〔α〕２０Ｄ＝＋８６°（Ｃ＝０．
５ジメチルホルムアミド）。

参考例１ ６−メチル−８α−メタンスルホニルオキシメチルエル
ゴリン−■ （実施例８に使用する出発原料） ２．５６ｇ（１０ミリモル）の９・１０−ジヒドロ−イ
ソリセルゴール■（Ｈｅｌｖ．３２、１９４７（１９４
９）〕を無水ピリジン１５ｃｃと無水アセトニトリル２
５ｃｃとの混合物中に分散させた懸濁液を攪拌しながら
、これにメタンスルホニルクロライド１．９５ｃｃ（２
５ミリモル）を無水アセトニトリル５ｃｃ中に溶解した
溶液を＋１０°で滴加し、室温で１時間攪拌を行う。

反応混合物を０°に冷却し、メタノールで透明溶液にな
るまで希釈し、アルカリ性にし、２Ｎアンモニアと塩化
メチレンの間で分配させる。

有機相を合わせて乾燥し、蒸発によって濃縮させた後、
エタノールから再結晶して６−メチル−８α−メタンス
ルホニルオキシメチル−エルゴリン−■を得る。

Ｍ．Ｐ．１３９−１４１°、〔α〕２０Ｄ＝−５４．６
°（Ｃ＝１、ジメチルホルムアミド）。

参考例２ 固体製剤の製造 （ａ）式■の化合物１ｍｇを乳糖と混合し且つ随意にに
ホスホジエステラーゼ抑制物質２５〜と混合する。

この混合物を水または０．５％アルギン酸ナトリウム溶
液または１％ゼラチン溶液で顆粒状にする。

乾燥した顆粒を、少量の酒石酸、約５％のタルク、約５
％のとうもろこし殿粉、約０．１％のステアリン酸マグ
ネシウムと共にプレスして錠剤にする。

この方法で、例えば次の組成を持つ錠剤を得ることがで
きる。

（ｂ）カプセル カプセルは活性物質だけを含むことができる。

例えば、次のカプセルを公知の方法で得ることができる
。

参考例３ 液体製剤の製造 液体製剤、例えば経口投与用の懸濁液は薬学的に許容で
きる不活性な液状溶媒または担体物質とともに式Ｉの化
合物およびホスホジエステラーゼ抑制物質を含むことが
できる。

液体製剤には例えば甘味料、着色料、香味料、安定剤な
どの他の添加物を加えることもできる。

例えば、次の組成を持つ経口用懸濁液を公知の方法で得
ることができる。

参考例２および３に用いるのに好ましい式■の化合物は
６−メチル−８β−チオシアンメチルエルゴレンおよび
６−メチル−８β−（２−ピリジル−チオメチル）エル
ゴレンである。

実施例２０および２１に用いるのに好ましいホスホジエ
ステラーゼ抑制物質はテオフイリンおよびカフェインで
ある。

本発明の実施態様は次の通りである。

１ ６−メチル−８β−チオシアンメチルエルゴレンを
製造することを特徴とする、特許請求の範囲記載の製法
。

２ ６−メチル−８β−（２−ピリジル−チオメチル）
エルゴレンを製造することを特徴とする、特許請求の範
囲記載の製法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式■ 式中、 そして Ｘはハロゲンまたは基−Ｏ−ＳＯ２−Ｒ１（ここでＲ１
   は低級アルキル、フエニルまたは置換フエニルである）
   である、 の化合物を式■ ＭＳ−Ｒ（■） 式中、 Ｒは水素、シアン、ピリジルまたはチアゾリルであり、
   そして Ｍは水素あるいはアルカリ金属である、 の化合物と反応せしめ、かくして得られる化合物の塩基
   として或いはその酸付加塩の形態で得ることを特徴とす
   る式■ 式中、 ｘｙ及びＲは上記定義のとおりである、 の化合物およびその酸付加酸の製造方法。 ２ 式■ｂ 式中、 る、 の化合物を還元し、そしてかくして得られる化合物を塩
   基としてあるいはその酸付加塩の形態で得ることを特徴
   とする式■ａ 式中、 ｘｙは上記定義のとおりである、 の化合物及びその酸付加塩の製造方法。