DK141701B

DK141701B - Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-8-thiomethyl-ergolener eller -ergoliner eller syreadditionssalte deraf.

Info

Publication number: DK141701B
Application number: DK89375AA
Authority: DK
Inventors: Paul Stadler; Peter Stuetz
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1974-03-14
Filing date: 1975-03-05
Publication date: 1980-05-27
Also published as: MY8100331A; PH12966A; DE2509471A1; NL7502807A; AU500890B2; FI750644A; NO750748L; ES435538A1; SE420094B; JPS589111B2; JPS50123698A; DK89375A; IL46809A0; FR2263774B1; IE41533L; IE41533B1; GB1497681A; FI60865B; IL46809A; HK8481A

Description

(m)

Vfiay (11) FREMLÆ66ELSESSKIIIFT 141701 DANMARK i«) intci.3 c 07 d 457/02 «(21) Ansøgning nr. 893/75 (22) Indleveret den 5· ΠΙΘΓ. 1975 (23) Løbedag 5· mar. 1975 (44) Ansøgningen fremlagt og fremleeggelsesekriftet offcntSggjort den 27 · maj 1 980

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (3°) Prioritet begæret fra den

14. mar. 1974, 3563/74, CH

23. jul. 1974, IOI38/74, CH

(71) SANDOZ A.G., CH-4002 Basel, CH.

(72) Opfinder: Peter Stuetz, 71 Fleischbacherstrasse, CH-4l53 Relnach, CH:

Paul Stadier, 7 TJakobsweg, CH-4105 Biel-Benken, CH.

(74) ruldmægdf ender e—ene bøhsnd·—:

Plougmann & Vingtoft Patent bureau.

(64) Analogifremgangs måde til fremstilling af 6-æthyl-8~thioiæthyl-«r~ golener eller -ergoliner eller syreadditionasalte deraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifreragangsmåde til fremstilling af hidtil tikendte 6-methyl-8-thiaeæthyl-ergolener eller -ergoliner med den almene formel I

CH,-S-R

H

2 U17Q1 hvor X Y betegner grupperingen med formlen -CH=C^«. eller -CI^-CH, og R betegner hydrogen, cyano eller en via et carbonatom bunden pyridyl- eller thiazolylgruppe eller additionssalte deraf med syrer.

Såfrant R betegner pyridyl eller thiazolyl, foretrækkes en pyridylgruppe, især 2-pyridyl- og 4-pyridylgruppen.

Fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse til fremstilling af forbindelser med den almene formel I eller syreadditionssalte deraf, er ejendommelig ved, at

a) en forbindelse med den almene formel II

CH_—X

iS

><^>.LiSs/N-CH3 tt T—i

H

hvor X Y har den ovenfor angivne betydning, og X betegner halogen 1 1

eller en gruppe -O-SC^-R , hvor R betegner alkyl med 1-4 carbon-åtomer eller eventuelt substitueret phenyl,omsættes med en forbindelse -med den almene formel III

MS-R III

hvor R har den ovenfor angivne betydning, og M betegner hydrogen eller et alkalimetal, eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel la 141701 3 QLJS· /Γ zj r-*-) hvor X Y har den ovenfor angivne betydning, en forbindelse med den almene foreel Xb hvor X Y har den ovenfor angivne betydning, reduceres, og en på denne måde vunden forbindelse med den almene formel I udvindes i form af basen eller i form af et syreadditionssalt.

Omsætningen af forbindelser med den almene formel II med forbindelser med den almene formel III kan udføres analogt med kendte fremgangsmåder til fremstilling af tilsvarende forbindelser.

Symbolet X betegner scan halogen f.eks. chlor eller brom.

Som forbindelsen med den almene formel II anvendes fortrinsvis det tilsvarende mesylat eller tosylat.

Sædvanligvis betegner M i forbindelser med den almene formel III fortrinsvis et alkalimetal, især når R ikke er basisk.

Omsætningen udføres hensigtsmæssigt i et opløsningsmiddel. Særligt egnede er under reaktionsbetingelserne inerte, aprote, polære opløsningsmidler, f.eks. amider af organiske carboxylsyrer såsom dimethylformamid, men også hexamethylphosphorsyretriamid eller ace-tonitril, eventuelt i blanding med en ringe mængde vand.

141701 4

Omsætningen udføres fortrinsvis ved forhøjet temperatur, f.eks. mellem ca. 50 og 100°C.

Omsætningen udføres hensigtsmæssigt under udelukkelse af oxygen, f.eks. under nitrogenatmosfære.

Fordelagtigt omsættes et overskud af forbindelsen med den almene formel III, f.eks. ca. 2-10 mol forbindelse med den almene formel III pr. mol forbindelse med den almene formel II.

Omsætningen af forbindelser med den almene formel Ib til fremstilling af forbindelser med den almene formel la kan udføres analogt med de kendte fremgangsmåder til reduktion af tilsvarende rhodanid-for-bindelser til mercaptoforbindelser (jfr. Methoden der Organischen Chemie, bind IX, side 16, 17; fjerde oplag (1955)). Omsætningen udføres dog fortrinsvis under anvendelse af lithiumaluminiumhy-hydrid. Der anvendes da især ethere såsom tetrahydrofuran som opløsningsmiddel .

Reduktionen med lithiumaluminiumhydrid kan udføres ved stuetemperatur.

Oparbejdningen af den under anvendelse af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde vundne reaktionsblanding og rensning af de på denne måde vundne forbindelser med den almene formel I kan udføres på i og for sig kendt måde.

Forbindelser med den almene formel I kan foreligge i fri form eller i form af additionssalte deraf med syrer. Ud fra de frie baser kan på i og for sig kendt måde fremstilles syreadditionssalte.

Udgangsforbindelser med den almene formel II, hvor X betegner chlor eller O-mesyl- eller O-tosylgruppen, er kendte.

Forbindelser med den almene formel II, hvor X betegner brom, kan f.eks. fremstilles ved, at en forbindelse med den almene formel IV

5 141701

CEL· OH

,Λ y.

N- / hvor x y har den ovenfor angivne betydning, omsættes med phosphoroxy-bromid.

I det tilfælde, hvor fremstillingen af udgangsforbindelserne ikke er beskrevet, er disse kendte eller kan fremstilles under anvendelse af i og for sig kendte fremgangsmåder eller analogt med de her beskrevne eller analogt med i og for sig kendte fremgangsmåder.

Forbindelser med den almene formel I i fri form eller 1 form af additionssalte med fysiologisk tolerable syrer udviser ved dyreforsøg interessante farmakodynamiske egenskaber. Forbindelserne kan anvendes som lægemidler.

Forbindelserne har således centralt dopaminergt stimulerende egenskaber og antagoniserer ved dyreforsøg den af reserpin betingede * katalepsi. Disse farmakodynamiske egenskaber gør anvendelsen af forbindelserne nærliggende til behandling af Morbus Parkinson, af følgetilstande af cerebrale ischæmia som f.eks. slagtilfælde, ligesom af ekstrapyramidale virkninger af f.eks. neuroleptika.

De centralt dopaminergt stimulerende egenskaber kan f.eks. konstateres på rotter, til hvilke man ved hjælp af en 6-hydroxydopamin-injektion i Substantia nigra fremkalder en unilateral degenerering af den nigro-neostriatale dopaminbane (fremgangsmåde ifølge U. Ungerstedt, Acta physiol, scand., suppl. 367, 69-93 (1971)). De på denne måde "denerverede" dopaminreceptorer giver ved stimulering med dopaminerge forbindelser en forøget følsomhed, som kan erkendes ved, at dyrene foretager drejningsbevægelser i retningen mod den 6 141701 ”ikke-denerverede" side. Dette viser sig efter administration af forbindelser med den almene formel I i doser på ca. 0,3 - ca. 3 mg/kg subcutant, eller ca. 5 ca. .10 mg/kg peroralt. Med 6-methy 1-8(3--(2-pyridvl-thiomethvl)-A 9-erqolen eller 6-methyl-8B-thiocyano--^.9-ergolen erkendes f.eks. ved oral administration af en dosis på 10 mg/kg intense drejningsbevægelser i retning mod den "ikke--denerverede" side.

De centralt dopaminergt stimulerende egenskaber af forbindelser med den almene formel X forstærkes af phosphodiesterase-inhibitorer, især af forbindelser, som hæmmer phosphodiesterasevirkningen i hjernen.

Egnede phosphodiesterasehæmmere er især methylxanthiner såsom cof-fein eller theophyllin, men også derivater af 4-amino-lH-pyrazolo-[3,4-b]pyridin-5-carboxylsyreestere såsom l-ethyl-4-(isopropyliden-hydrazino)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylsyreethylestere, l-ethyl-4-hydrazino-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-carboxylsyreethylestere og l-ethyl-4-butylamino-l-ethyl-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-car-boxylsyreethylestere, 4-(3,4-dimethoxybenzyl)-2-imidazolidinoner og analoge dertil såsom 4-(3-butoxy-4-methoxybenzyl)-2-imidazolidinoner "minor tranquillizers", f.eks. af 1,4-benzodiazepinrækken såsom 7-chlor-2-methylamino-5-phenyl-3H-l,4-benzodiazepin-4-oxid og 7-chlor--1,3-dihydro-l-methyl-5-phenyl-2H-l,4-benzodiazepin-2-on, tricyclis-ke antidepressiva såsom 4-[3-(5-dibenz[b,f]azepin-5-yl)propyl]-1--piperazinethanol, phenothiaziner såsom 4-(3-[2-(trifluormethyl)-phenothiazin-10-yl]propyl)-1-piperazinethanol og 2-chlor-10-(3-di-methylaminopropy1)phenotriazin, 2,6-bis(diethanolamino)-4,8--dipiperidinopyrimidino[5,4-d]pyrimidin, og papaverin. Den potenserende virkning kan f.eks. vises under anvendelse af den ovenfor angivne forsøgsordning, såfremt man før administreringen af ca.

1-5 mg/kg peroralt af en forbindelse, som er fremstillet ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse, behandler rotterne med en phosphodiesteraseinhibitor, f.eks. med ca. 5 -ca. 25 mg/kg intraperitonealt af et methylxanthin såsom coffein.

Der konstateres med 6-methyl-8B-(2-pyridyl-thiomethyl)-/\9-eraolen en potensering af den centralt dopaminergt stimulerende virkning på 94 %, når der 15 minutter før den orale administration af 5 mg/kg af den aktive forbindelse med formlen I administreres 25 mg/kg coffein intraperitonealt.

7 141701

Forbindelserne med den almene formel I inhiberer desuden den af reserpin hos mus fremkaldte katalepsi.

Ved intraperitoneal administration af 5 mg/kg reserpin til mus fremkaldes en kataleptisk tilstand, som manifesterer sig ved bevarelse af en påtvungen stilling. 17 timer efter reserpin-administrationen administreres teststoffet subcutant til dyrene, og resultatet sammenlignes med kontroldyrene. ED50“værdien er den dosis, som inhiberer den med reserpin fremkaldte katalepsi hos 50% af dyrene. For 6-methyl-8p-(2-pyridyl-thlome-thyl)-/\9-eraolen og 6-methyl-8[3-thiocyanomethyl-/Aw9-ergolen er ED (.g-værdien f .eks. henholdsvis 0,55 mg/kg og 0,1 mg/kg, når disse stoffer administreres subcutant. Forbindelserne med formlen I fremkalder generelt ved dette forsøg en tydelig antagonisme mod den af reserpin fremkaldte katalepsi ved sub-cutan administration af doser på ca. 0,3 - ca. 3 mg/kg.

Til de ovenfor angivne anvendelser varierer den dosis, som skal indgives, naturligvis afhængigt af det anvendte præparat, administrationsmåden og den ønskede behandling. Ved anvendelsen af en forbindelse med den almene formel I som det eneste aktive stof opnås sædvanligvis tilfredsstillende resultater med en daglig dosis på ca. 1 - ca. 100 mg af præparatet som kan gives, på én gang eller i flere enhedsdoser.

En forbindelse med den almene formel I kan også administreres sammen med en phosphodiesteraseinhibitor, og da afhænger doseringen ligeledes af arten af det anvendte præparat, administreringen og af patientens individuelle behov. Ved behandling med forbindelser med den almene formel I i kombination med en phosphodiesteraseinhibitor opnås sædvanlige tilfredsstillende resultater ved anvendelse af daglige doser i området ca. 0,5 - ca. 50 mg af en forbindelse med den almene formel I i kombination med ca. 25 - ca. 500 mg af en phosphodiesteraseinhibitor. Det er her muligt at administrere den daglige dosis på én gang eller i flere enhedsdoser. Mængdeforholdet mellem forbindelser med den almene formel I og phosphodiesteraseinhibitor er sædvanligvis mellem 1:10 og 1:50.

8 161701

Den akutte toxicitet af forbindelserne med den almene formel I bestemmes i mus. Ved oral administration er -værdien for f .eks. 6-methyl-8(3- (2-pyridyl-thiomethyl)-Λ 9-ergolen >100 mg/ kg.

Forbindelserne med formlen I kan lige godt administreres i form af de fri baser som i form af saltene deraf, som har en virkning af samme størrelsesorden som de tilsvarende fri baser.

rS /

Forbindelserne med den almene formel I, hvor X Y betegner -CH=C^, udviser især interessante centralt doperminergt stimulerende egenskaber. R betegner fortrinsvis 2-pyridyl eller cyano.

Forbindelserne med den almene formel I kan ligesom de farmaceutisk tolerable salte administreres i form af farmaceutiske præparater, eventuelt sammen med en phosphodiesterasehæmmer.

Fremstillingen af disse farmaceutiske præparater kan udføres på i og for sig kendt måde under anvendelse af de sædvanlige hjælpestoffer. Præparaterne kan administreres peroralt, parenteralt eller rectalt.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere ved de følgende eksempler:

Eksempel 1, 6-Methyl-8 (3-rhodanomethylergolen.

4,5 g (13,5 millimol) 6-methyl-83-methansulfonyloxymethylergolen opvarmes under nitrogen til 80°C i 20 timer med 4,5 g (ca. 46 millimol) kaliumrhodanid i en blanding af 45 ml hexamethylphosphor-syretriamid og 3 ml vand. Til oparbejdning hældes reaktionsblandingen i 450 ml 0,5N natriumcarbonatopløsning og filtreres. Den tørre remanens opløses varmt i en blanding af methylenchlorid og ether og behandles med aktivt kul. Filtratet inddampes, hvorved den i overskriften angivne forbindelse fås ved krystallisation af 9 1A1701 ethanol i form af svagt rosafarvede krystalprismer med smeltepunkt 186 - 188°C. Hydrogenfumarat (af methylenchlorid/ethanol) smeltepunkt 182 - 184°C; [a]^ = +55° (c = 0,5 i dimethyl formamid) .

Eksempel 2.

6-Methy1-8 β-mercaptomethylergolen.

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 anvendes 4,5 g (ca. 60 millimol) natriumhydrogensulf id ,1^0. Efter hurtig oparbejdning for at undgå disulfiddannelse fås ud fra methylenchlorid/isopropanol den i overskriften angivne, krystallinske forbindelse, som har sønderdelingspunkt ca. 200°C, [α]^° = +86° (c * 0,5 i dime thy lf ormamid).

På analog måde som beskrevet i eksempel 1 fås følgende forbindelser med den almene formel I under anvendelse af de tilsvarende udgangsforbindelser med den almene formel II og III:

Eksempel 3.

6-Methy1-8β-(2-pyridylthiomethyl)ergolen.

smeltepunkt 200 - 201°C (sønderdeling), tartrat: smeltepunkt 195 - 196°C; [a]^ = +26° (c = 1 i dimethylsulfoxid) (under anvendelse af 2-mercaptopyridin som forbindelsen med den almene formel III) .

Eksempel 4.

6-Methy1-8β-(2-pyridylthiomethyl)ergolin.

Smeltepunkt 191 - 195°C; [a]p0 = -113° (c = 1 i pyridin).

141701 ίο

Eksempel 5.

6-Methyl-8β-(4-pyridylthiomethyl)ergolen.

Smeltepunkt 191 - 194°C; [aj= +52,5° (c = 1 i dimethylsulfoxid).

Eksempel 6.

6-Methy1-8 β-(2-thiazolylthiomethyl)ergolen.

Smeltepunkt 192 - 195°C (sønderdeling); [α]^ = +58,2° (c = 1 i dimethylsulfoxid) .

Eksempel 7.

6-MethyΙ-δβ-rhodanomethylergolin-I.

Smeltepunkt 189 - 193°C; [a]^° = -58° (c = 1 i dimethylsulfoxid). Eksempel 8.

6-Methyl-8a-rhodanomethylergolin-X.

Smeltepunkt 185 - 188°C.

Eksempel 9.

6-Methy1-8β-mercaptomethylergolen (fremgangsmådevariant b).

141701 11 I en under nitrogen omrørt suspension af 15,1 g (0,4 millimol) lithiumaluminiumhydrid i 800 ml absolut tetrahydrofuran optages ved stuetemperatur portionsvis 11,8 g (40 millimol) 6-methyl-80--rhodanomethyl-9-ergolen og blandingen omrøres i yderligere 1 time ved denne temperatur. Til oparbejdning tilsættes vand forsigtigt under kraftig afkøling, og blandingen sættes under omrøring til 500 ml 5%'s vandig vinsyreopløsning. Blandingen gøres derefter alkalisk med en kaliumcarbonatopløsning, og den vandige fase eks-traheres hurtigt med methylenchlorid indeholdende 10% methanol.

Efter tørring over natriurasulfat og afdestillation af opløsningsmidlet fås den i overskriften angivne forbindelse. Sønderdelingspunkt ca. 200°C, = +86° (c = 0,5 i dimethylformamid) .

Eksempel 10.

6-Methyl-8a-methansulfonyloxymethyl-ergolin-I, (udgangsforbindelse til eksempel 8).

Til en omrørt suspension af 2,56 g (10 millimol) 9,10-dihydroiso-lysergol X (Helv. 32, 1947 (1949)) i 15 ml absolut pyridin og 25 ml absolut acetonitril dryppes ved +10°C en opløsning af 1,95 ml (25 millimol) methansulfonylchlorid i 5 ml absolut acetonitril, og blandingen omrøres i yderligere 1 time ved stuetemperatur. Til oparbejdning afkøles blandingen til 0°C, fortyndes med ethanol, indtil der fås en klar opløsning, som efter at den er gjort alkalisk fordeles mellem en 2N ammoniakopløsning og methylenchlorid. Efter tørring og inddampning af de samlede organiske faser krystalliseres 6-me-thyl-8a-methansulfonyloxymethylergolin-I af ethanol. Smeltepunkt 139 - 141°C, [et]= -54,6° (c = 1 i dimethylformamid) .

Eksempel 11.

Under anvendelse af den i eksempel 1 beskrevne fremgangsmåde og tilsvarende udgangsforbindelser fås følgende forbindelser med den almene formel I: 6-Methyl-88-(3-pyridylthiomethyl)ergolen’1' [a]^® * +38° (c = 0,5 i dimethylformamid), smeltepunkt 192 - 196°C.

Claims

141701 12 1 Ο Λ

6-Methyl-8a-(2-pyridylthiomethyl)ergolin-(I)χ [α]ρ = -58° (c = 0,6 i dimethylformamid), smeltepunkt 195 - 197°C.

6-Methyl-8a-(2-pyridylth.iomethyl) ergolen^ = +185° (c = 0,3 1 dimethylformamid), smeltepunkt 220 - 224°C. i form af den frie base 2 i form af dihydrochloridet. Patentkrav.

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af 6-methyl-8-thiomethyl~ -ergolener eller ergoliner med den almene formel I CH--S-R {Λ χτ H r'S / hvor X Y betegner grupperingen med formlen -CH=C\eller -CH2-CH, og R betegner hydrogen, cyano eller en via et carbonatom bunden pyridyl- eller thiazolylgruppe, eller additionssalte deraf, kendetegnet ved, at a) en forbindelse med den almene formel II CH--X ' Y>^"CH3 11 CV N-b / H r*1 13 141701 hvor X Υ har den ovenfor angivne betydning, og X betegner halogen eller en gruppe -O-SC^R^r hvor betegner alkyl med 1-4 carbonatomer, eller eventuelt substitueret phenyl, omsættes med en forbindelse med den almene formel III MS-R III hvor R har den ovenfor angivne betydning, og M betegner hydrogen eller et alkalimetal, eller b) til fremstilling af forbindelser med den almene formel la CHftSH ,Λ HB-- hvor har den ovenfor angivne betydning, en forbindelse med den almene formel Ib A/Y"·'5’ i ^ Ib XJ H-) hvor X Y har den ovenfor angivne betydning, reduceres,