FI60865B - Foerfarande foer framstaellning av 6-metyl-8-tiometylergolener och -ergoliner med centralt dopaminergiskt stimulerande aktivitet och motverkan mot katalepsi foerorsakad medelst reserpin - Google Patents

Description

.. .... KU ULUTUSJULKAISU /rfjo/ r ν&Λ W («»UTLAOeNINeSSKRII-T 6 0 8 6 5 C /4« Patentti my .inn r tty 13 04 1932 Patent moddelat ^ (51) Kv.lk.3/lnt.CI.3 C 07 D 457/02

SUOM I — FI N LAN D (21) P»Mn«ih«k.mu*-P*HM»n»8knini T506UU

(22) Hakamlipilvi — Anseknlngvdtf 06.03*75 (23) Alkuptlvi—Glltlgheudig 06.03-75 (41) Tullut (ulklMkal — Bllvlt offmtllg 15.09.75

Patentti- ja rekisterihallitus .... .. , . . ,, ,. , _ , (44) NIhttvilulpanon ia kuuL|ulkal*un pvm. —

Patent- och registarstyrelsen Anaekan uttajd och ittl.akriftan publkarad 31.12.8l (32)(33)(31) Pyydetty «tuoikMS —B«glrd prloritet lU . 03.7^ 23-07.7** Sveitsi-Schweiz(CH) 3563/7**, 10138/7** (71) Sandoz A.G., Basel, Sveitsi-Schweiz(CH) (72) Peter Stiitz, Reinach, Paul Stadler, Biel-Benken,

Sve it s i -Sc hwei z (CH) (7*0 Oy Kolster Ab (5** ) Menetelmä 6-metyyli-8-tiometyyliergoleenien ja -ergoliinien valmistamiseksi, joilla on keskeisesti dopaminergisesti stimuloiva aktiviteetti ja vastavaikutus reserpiinillä aiheutettua katalepsiaa vastaan - Förfarande för framställning av 6-metyl- 8-biometylergolener och -ergoliner med centralt dopaminergiskt stimulerande aktivitet och motverkan mot katalepsi förorsakad medelst reserpin

Keksinnön kohteena on menetelmä 6-metyyli-8-tiometyyliergoleenien ja ergoliinien valmistamiseksi, joilla on dopaminergisesti stimuloiva aktiviteetti ja vastavaikutus reserpiinillä aiheutettua katalepsiaa vastaan ja joiden kaava on

CH0-S-R

Λ ^^^y\^N_CH3 1 llf N- /

H

2 60865 jossa x =-=-= y tarkoittaa ryhmittymää -CH=C^. tai -CH^-CHC. ja R on vetyatomi tai syano-, pyridyyli- tai tiatsolyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmi stamiseksi.

Substituentin R ollessa pyridyyli se on erityisesti 2-pyridyyli tai l+-pyridyyli.

PI-patenttijulkaisusta 1*8 080 tunnetaan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden kanssa rakenteeltaan läheisiä yhdisteitä, jotka estävät luteotroop-pista aivolisäkehohormoonia ja prolaktiinia sekä stimuloivat follikkelihormoonin ja lutenisoivan hormoonin eritystä. DK-patenttijulkaisusta 12k 51*1+ on kuvattu ergoliinijohdannainen, jolla on adrenolyyttinen ja hypotoninen vaikutus. CH^pa-tenttijulkaisusta 51*5 792 tunnetaan stressin vastaisesti vaikuttavia ergoliini-johdannaisia. Keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet eroavat näistä tunnetuista yhdisteitä sekä rakenteensa että erilaisen farmakodynaamisen vaikutuksensa suhteen.

Keksinnölle on tunnusomaista, että a) yhdiste, jonka kaava on

CH„-X

rS

vKl3 11

(XX

)LT

H

jossa x =r= y tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai -O-SC^-R^ »jossa on 1-1* hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai substituoimaton tai substitu-oitu fenyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on

MS-R III

jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vety tai aikaiimetalii, tai b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on vetyatomi, pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on syanoryhmä, ja että näin saatu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana.

Kaavan II mukaisten yhdisteiden reaktio kaavan III mukaisten yhdisteiden kanssa voi tapahtua vastaavasti kuten valmistettaessa vastaavia yhdisteitä tunnetuilla menetelmillä.

3 60865 Tähde X on merkityksessä halogeeni esimerkiksi kloori tai bromi. Edullisesti käytetään kaavan II mukaisena yhdisteenä vastaavaa mesylaattia tai tosylaattia.

Yleensä on M kaavan III mukaisissa yhdisteissä edullisesti alkalimetalli, erityisesti jos R ei ole emäksinen.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti liuottimessa. Erittäin sopivia ovat reaktio-olosuhteissa inertit aproottiset, polaariset liuottimet, esimerkiksi orgaanisten karboksyylihappojen amidit kuten dimetyyliformamidi tai myös heksa-metyylifosforihappotrisamidi tai asetonitriili, mahdollisesti seoksena vähäisen määrän kanssa vettä.

Edullisesti työskennellään korotetussa lämpötilassa, esimerkiksi noin 50-100°:ssa.

Reaktio suoritetaan tarkoituksenmukaisesti ilman, että happea on läsnä, esimerkiksi typpiatmosfäärissä.

Edullisesti käytetään ylimäärää kaavan III mukaista yhdistettä, esimerkiksi noin 2-10 moolia kaavan III mukaista yhdistettä 1 moolia kaavan II mukaista yhdistettä kohden.

Suoritusmuodon b) mukainen pelkistys voi tapahtua analogisesti tunnetun rodanidiyhdisteiden merkaptoyhdisteiksi pelkistämisen kanssa (vrt. Methoden der Organischen Chemie, Band IX, Seiten 16, 17; *+· Auflage (1955)). Se suoritetaan kuitenkin edullisesti litiumaluminiumhydridin avulla. Silloin käytetään erityisesti eetteriä kuten tetrahydrofuraania liuottimena.

Pelkistäminen litiumaluminiumhydridillä voidaan suorittaa huoneen lämpötilassa.

Edelläolevan menetelmän mukaan saatujen reaktioseosten edelleenkäsittely ja näin saatujen kaavan I mukaisten yhdisteiden puhdistus voidaan suorittaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan.

Kaavan I mukaiset yhdisteet voivat olla vapaassa muodossa tai happoaddi-tiosuoloina. Vapaista emäksistä voidaan valmistaa tunnetulla tavalla happoadditio-suoloja ja päinvastoin.

Kaavan II mukaiset lähtöaineet, joissa X = kloori, 0-mesyyli- tai 0-tosyy-litähde, ovat tunnettuja.

Jäljempänä esitetyn esimerkin 1 lähtöaineen 6-metyyli-8^-metaanisulfonyyli-oksimetyyliergol.eenin valmistus on kuvattu DE-hakemusjulkaisussa 2 223 68l.

Kaavan II mukaisia yhdisteitä, joissa X = bromi voidaan saada esimerkiksi saattamalla yhdiste, jonka kaava on 11 60865

CH OH

Λ I! 1

CH3 IV

CO

H

jossa x s^r= y merkitsee samaa kuin edellä, reagoimaan fosforioksibromidin kanssa.

Jos lähtöyhdisteiden valmistusta ei ole kuvattu, ovat nämä tunnettuja tai valmistettavissa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaan tai vastaavasti kuten tässä on kuvattu tai vastaavasti kuten sinänsä tunnetuissa menetelmissä.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, so. kaavan I mukaisilla yhdisteillä vapaassa muodossa tai additiosuoloina fysiologisesti sopivien happojen kanssa, on eläinkokeessa mielenkiintoisia farmakodynaamisia ominaisuuksia. Niitä voidaan käyttää lääkeaineina.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, joissa x :-=-= y on -CH*Ct^on erittäin mielenkiintoisia keskeisiä dopaminergisiä resoptoreita stimuloivia ominaisuuksia.

R on edullisesti 2-pyridyyli- tai syanoryhmä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa farmaseuttisten valmisteiden muodossa. Esimerkiksi farmaseuttisia valmisteita voidaan käyttää tabletteina, jauheina, granulaatteina, kapseleina, siirappeina, eliksiireinä oraalista antoa varten, sekä liuoksina, dispersioina ja emulsioina parenteraalisessa annossa.

Näiden farmaseuttisten valmisteiden valmistus voi tapahtua sinänsä tunnetulla tavalla käyttämällä tavanomaisia apuaineita.

Erityinen valmistusmuoto niistä on lääkeaineet, jotka sisältävät kaavan I mukaista yhdistettä ja fosfodiesteraasin inhibiittoria. Viimeksimainittujen valmisteiden valmistamiseksi sekoitetaan kaavan I mukaista yhdistettä ja fosfodiesteraasin inhibiittoria keskenään. Tämä seos voidaan sitten saattaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti terapeuttisiin tarkoituksiin soveltuvaan annos-tusmuotoon.

Farmakologiset kokeet

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden suoloja ei ole aikaisemmin kuvattu kirjallisuudessa. Köe-eläimillä laboratoriossa suoritetut kokeet ovat osoittaneet niillä olevan mielenkiintoiset farmakodynaamiset ominaisuudet, niillä on erikoisesti keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita stimuloiva vaikutus.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden vaikutusta keskeisiin dopaminergisiin reseptoreihin rotilla tutkittiin U. Ungerstedt'in menetelmällä, joka on julkaistu A,· 5 60865 aikakauslehdessä Acta physiol, scand., Suppl. 367, 69~93 (1971). 6-hydroksi-dopamiinia injektoitiin toispuolisesti mustaturaakkeeseen, mikä viikon kuluttua aiheutti nigrostriaaristen ratojen toispuolisen rappeutumisen. Tämä vaurio puolestaan aiheutti striaaristen dopaminergisten reseptoreiden yliherkkyyttä, joka stimuloivan aineen antamisen jälkeen ilmeni sellaisena käyttäytymisenä, että eläin pyöri vaurion vastakkaiseen suuntaan. Annettaessa koe-eläimille kaavan I mukaisia yhdisteitä subkutaanisesti noin 0,3-3 mg/kg, tai oraalisesti noin 5“10 mg/kg osoittautui, että yhdisteet stimuloivat selvästi keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita. Annettaessa 6-metyyli-8/i-(2-jpyridyylitiometyyli)-/3?-ergoliinia ja 6-metyyli-8/5-tiosyano-,ö?-ergoliinia oraalisesti 10 mg/kg havaittiin voimakasta vastakkaiselle puolelle pyörähtelyä. Fosfodiesteraasin inhibiittorit tehostavat kaavan I mukaisten yhdisteiden keskeisiä dopaminergisiä reseptoreita stimuloivaa vaikutusta. Fosfodiesteraasin inhibiittoreilla tarkoitetaan yhdisteitä, jotka inhiboivat fosfodiesteraasin vaikutusta aivoihin. Esimerkkejä tällaisista yhdisteistä ovat metyyliksantiinijohdannaiset kuten kofeiini ja teofylliini, lt-amino-lH-pyratsolo/3j^-b/pyridiini^-karboksyylihappoesterit kuten 1 -etyyli-k-(isopropyl ideenihydratsino)-lH-pyratsolo/3jU-b/pyridiini-ö-etyylikarboksylaatti, 1- etyyli-^-hydratsino-lH-pyratsolo/Sj^-b/pyricliini^-etyylikarboksylaatti ja 1-etyyli -but yyliami no -ΙΗ-pyr at solo/3 ,^-b7pyridiini-5~etyylikarboksylaatti, ^-(3,^-dimetoksibentsyyli)-2-imidatsolidinoni ja vastaavat johdannaiset kuten U-(3-butok-si-H-metoksibentsyyli)-2-imidatsolidinoni, heikot trankvillaattorit esimerkiksi sarjasta l,!+-bentsodiatsepiini kuten 7“kloori-2-metyyliamino-5“fenyyli-3H-l,l*-bentsodiatsepiini-U-oksidi ja 7“kloori-1,3-dihydro-1-metyyli-5~fenyyli-2H-l,U-bentsodiatsepin-2-oni, trisykliset masennuslääkkeet kuten 1»-/3-( 5H-dibentso/b,f/-atsepin-5-yyli)propyyli-l-piperatsiinietanoli, fenotiatsiinit kuten U- (3-/2-(trifluorimetyyli)-fenotiatsin-lO-yyli/propyylij 1-piperatsiinietanoli ja 2-kloori- 10-(3-dimetyyliaminopropyyli)fenotiätsiini, 2,6-bis(dietanoliamino)-U,8-dipipe-ridinopyrimidino/5,^-d/pyrimidiini ja papaveriini. Havaitaan kaavan I mukaisten yhdisteiden stimuloivan vaikutuksen tehostuminen kun eläimiä käsitellään fosfodiesteraasin inhibiittorilla esimerkiksi antamalla intraperitoneaalisesti metyyli-ksantiinia kuten kofeiinia annoksena noin 5“25 mg/kg ennen kaavan I mukaisten yhdisteiden antamista oraalisesti annoksena noin 1-5 mg/kg. 6-metyyli-8/3-(2-pyridyyli-tiometyyli )-/3?-ergoleenilla todetaan keskeisiä dopaminergi siä reseptoreita stimuloivan vaikutuksen 9^ prosenttinen tehostuminen annettaessa intraperitoneaalisesti 25 mg/kg kofeiinia 15 min ennen kuin annetaan oraalisesti 5 mg/kg kaavan I raukaista tehoainetta.

Kaavan I mukaiset yhdisteet inhiboivat hiirillä reserpiinillä aiheutettua katalepsiaa. Annettaessa reserpiiniä intraperitoneaalisesti annoksena 5 mg/kg aiheutetaan hiirille täydellinen katalepsia, mikä ilmenee asetettuun asentoon jäämisenä. 17 tuntia reserpiinin antamisen jälkeen eläimille annetaan tutkittavaa 15 60865 ainetta subkutaanisesti ja tuloksia verrataan kontrollieläimillä saatuihin tuloksiin. DE n on annos, joka inhiboi reserpiinikatalepsian 50 %:lla eläimistä.

6-metyyli-8/3-( 2-pyridyylitiometyyli ) -Δ -ergoliinilla ja 6-metyyli-8/fl-tiosyano-o ...

metyyli-Δ -ergoliinilla esimerkiksi DE^Q on vastaavasti 0,55 mg/kg ja 0,1 mg/kg annettaessa näitä aineita subkutaanisesti. Yleensä kaavan I mukaiset yhdisteet subkutaanisena annoksena noin 0,3_3 mg/kg vastustavat selvästi reserpiinikatalep-siaa.

Näiden ominaisuuksien ansiosta kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää terapeuttisesti Parkinson'in taudin hoitoon, aivojen iskemiaa seuraavan tautitilan kuten apoleksian hoitoon.tai neuroleptisestä terapiasta johtuvien ekstra-pyramidaalisten vaivojen hoitoon. Yhdisteitä annetaan päivittäin annoksena noin 1-100 mg yhdellä kertaa tai useana yksikköannoksena. Niitä voidaan myös antaa yhdessä fosfodiesteraasin kanssa, jolloin päivittäinen annos kaavan I mukaista yhdistettä on noin 0,5~50 mg ja fosfodiesteraasia noin 25-500 mg, joka yhdellä kertaa tai useana yksikköannoksena annettuna. Kaavan I mukaisen yhdisteen määrän suhde fosfodiesteraasin määrään on yleensä välillä 1:10 ja 1:50.

Akuutti myrkyllisyys:

Kaavan I mukaisten yhdisteiden akuutti myrkyllisyys määritettiin hiirillä. Esimerkiksi 6-metyyli-8/i-( 2-pyridyylitiometyyli) -ergoliinilla DL,_q oli yli 100 mg/kg oraalisesti annettuna.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan antaa sekä vapaana emäksenä tai sellaisena suolana, jonka aktiviteetti on samaa suuruusluokkaa kuin vastaavan vapaan emäksen.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan käyttää lääkkeinä, mahdollisesti yhdessä fosfodiesteraasi-inhibiittorin kanssa, joko sellaisenaan tai oraaliseen, rektaaliseen tai parenteraaliseen lääkeantoon sopivana farmaseuttisena koostumuksena.

Seuraavat esimerkit valaisevat lähemmin keksintöä. Lämpötilat on annettu Celsius-asteina.

Esimerkki 1: 6-metyyli-β/fr-rodanometyyliergoleeni

Kuumennetaan U,5 g (13,5 m moolia) 6-metyyli-8^-metaani-sulfonyylioksi-metyyliergoleenia l+,5 g:n (noin 1+6 m moolia) kanssa kaliumrodanidia seoksessa, jossa on 1+5 ml heksametyylifosforihappotrisamidia ja 3 ml vettä, typpivirrassa 80°C:ssa 20 tunnin ajan. Edelleenkäsittelyä varten reaktioseos kaadetaan 1+50 ml:aan 0,5 N soodaliuosta ja suodatetaan. Kuiva jäännös liuotetaan metyleenikloridi/eetteri -seokseen kuumana ja käsitellään aktiivihiilellä. Suodos väkevöidään ja otsikon yhdiste saadaan kiteyttämällä etanolista roosan vivahteisina prismoina, joiden sp. on l86-l88°C.

Vetyfumaraatti: metyleenikloridi/etanolista, sp. 182-181+°; [ckj2^ = + 55° (c = 0,5, dimetyyliformamidi).

^ 60865

Esimerkki 2: 6 -me t yyl i -8ft-mer kapt ome t y yl i e r go 1 e en i

Vastaavasti kuten esimerkissä 1 käytetään h,3 g (noin 60 m moolia) natrium-vetysulfidi · H^Oita. Nopean edelleenkäsittelyn jälkeen, jotta vältettäisiin di-sulfidinmuodostuminen, saadaan metyleenikloridi/isopropanolista kiteinen otsikko-yhdiste, hajoamispisteen ollessa noin 200°, Ä7p° = +86°, (c = 0,5 dimetyyli-formamidi).

Esimerkki 3: 6-metyyl1-8/3-(2-pyridyyli-tiometyyli)-ergoleeni

Menetellään kuten esimerkissä 1 mutta käytetään lähtöaineena 6 g (5U mmol) 2^nerkaptopyridiiniä. Tällöin saadaan otsikkoyhdiste vaaleanharmaina kiteinä.

Sp. 200-201° (hajoten).

Tartraatti: Sp. 195-196°; = +26° (c = 1, dimetyylisulfoksidi).

Esimerkki 6 metyyli-8^-(2-Jpyridyyli-tiometyyli)-ergoliini

Menetellään kuten esimerkissä 3 mutta käytetään lähtöaineena k,3 g (13,*+ mmol) 6-metyyli-8$-metaanisulfonyylioksimetyleeniergoliinia. Otsikkoyhdi ste kiteytyy metyleenikloridin ja etanolin seoksesta vapaana emäksenä.

Sp. 191-195°; = -113° (C = 1, pyridiini).

Esimerkki 3' 6-metyyli-8/5-(U-pyridyyli^tiometyyli)-ergoleeni

Kuumennetaan b,3 g (l3,5mmol) 6-metyyli-8/i-metaanisulfonyylioksimetyleeni-ergoleeniä 6 g:n (noin k6 mmol) kanssa U-merkaptopyridiiniä seoksessa, jossa on b3 ml heksametyylifosforihappotrisamidia ja 3 ml vettä, typpiatmosfäärissä 80°:ssa 20 h ajan. Edelleenkäsittelyä varten reaktioseos kaadetaan 1*50 ml:aan 0,5N nat-riumkarbonaattiliuosta ja suodatetaan. Kuiva jäännös liuotetaan kuumaan metyleeni-kloridiin ja eetterin seokseen ja käsitellään aktiivihiilellä. Suodos väkevöidään ja otsikkoyhdiste saadaan kiteyttämällä jääetikasta.

Sp. 191-19U0; CoQ^ = +52,5° (c = 1, dimetyylisulfoksidi).

Esimerkki 6: 6-metyyli-8/fr-(2-tiatsolyyli-tiometyyli)-ergoleeni

Menetellään kuten esimerkissä 3 mutta käytetään lähtöaineena 10 g 2-merkap-totiatsolia. Otsikkoyhdiste kiteytyy jääetikasta.

Sp. 192-195° (hajoten); ~ +58,2° (c = 1, dimetyylisulfoksidi).

Esimerkki 7: 6-metyyli-fyS-rodanometyyli-ergoliini -1

Menetellään kuten esimerkissä 3 mutta saatetaan reagoimaan keskenään h,33 g 6-raetyyli-8yi-metaani-6ulfonyylioksimetyyliergoliini-I-yhdi st että ja ^,5 g kalium-rodanidia. Otsikkoyhdiste kiteytyy jääetikasta.

Sp. 189-193°; ~ “58° (c = 1, dimetyylisulfoksidi).

Esimerkki 8: 6-metyyli-8ot-rodanometyyli-ergoliini-I

Menetellään kuten esimerkissä 7 mutta käytetään lähtöaineena 6-me tyyli-8 ο(-metaani-6ulfonyylioksimetyyliergoliini -I-yhdistettä. Otsikkoyhdi ste kiteytyy jääetikasta. Sp. 185-188°.

Lähtöaine 6-metyyli-80f-metaanisulfonyylioksimetyyliergoliini-I valmi stetaan 8 60865 seuraavasti:

Sekoitettuun suspensioon, jossa on 2,56 g (10 mmol) 9,10-dihydro-isoly:·.-ergoli I:tä (Helv. 32, 19^*7 (l9*+9) 15 ml :ssa abs. pyridiiniä ja 25 ml:ssa abs. ase-tonitriiliä lisätään tipoittain +10°:ssa liuos, jossa on 1,95 ml (25 mmol) metaani -sulfonyylikloridia 5 ml:ssa abs. asetonitriiliä ja sekoitetaan edelleen 1 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Edelleenkäsittelyä varten jäähdytetään 0°:een, laimennetaan metanolilla kunnes kirkas liuos on muodostunut ja jaetaan senjälkeen kun on saatettu alkaliseksi 2N-ammoniakki/metyleenikloridin välille. Sen jälkeen kun yhdistetyt orgaaniset faasit on kuivattu ja haihdutettu kiteytyy 6-metyyli-80f-metaa-nisulfonyylioksimetyyli-ergoliini-I etanolista.

Sp. 139-1^1° ~ “51* ,6 (c = 1, dimetyyliformamidi).

Esimerkki 9: 6-metyyli-8/3-merkaptometyyliergoleeni (menetelmä b)

Typpiatmosfäärissä sekoitettuun suspensioon, jossa on 15,1 g (O,1* mmol) litiumaluminiumhydridiä 8C0 ml:ssa absoluuttista tetrahydrofuraania lisätään huoneen lämpötilassa annoksittain 11,8 g (U0 m moolia) 6-metyyli-8/l-rodano-raetyyli-9-ergoleenia ja sekoitetaan vielä 1 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Edelleenkäsitte-lyä varten hajotetaan hyvin jäähdyttäen varovasti vedellä ja sekoitetaan 500 ml:aan 5-$:ista vesipitoista viinihappoliuosta. Lopuksi saatetaan alkaliseksi kaliumkarbo-naattiliuoksella ja vesipitoinen faasi uutetaan nopeasti metyleenikloridilla, joka sisältää 10 % metanolia. Senjälkeen kun on kuivattu natriumsulfaatilla ja tislattu liuotin pois otsikkoyhdiste jää jäljelle.

Hajoaa noin 200°:ssa, = (c = °>5, dimetyyliformamidi).

Claims (1)

1. 9 60865 Patenttivaatimus: Menetelmä 6-metyyli-8-tiometyyliergoleenien ja -ergoliinien valmistamiseksi, joilla on dopaminergisesti stimuloiva aktiviteetti ja vastavaikutus reserpiinillä aiheutettua katalepsiaa vastaan ja joiden kaava on CH0-S-R Λ y N-CH. I CU Y-* H jossa x r-r-z y tarkoittaa ryhmittymää -CH=C^ tai -CHg-CH^ ja R on vetyatomi tai syano-, pyridyyli- tai tiatsolyyliryhmä, ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on CIL-X ifS N -CH_ 97 - jossa x---y tarkoittaa samaa kuin edellä ja X on halogeeni tai -O-SO^-R^ jossa R1 on 1 -U hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai suhstituoimaton tai substituoi-tu fenyyliryhmä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on MS-R III jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja M on vety tai aikaiimetalli, tai b) sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R on vetyatomi, pelkistetään kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on syanoryhmä, ja että näin saatu kaavan I mukainen yhdiste otetaan talteen vapaana emäksenä tai happoadditiosuolana.