NO323246B1 - 4-pyridyl- og 2,4-pyrimidylsubstituerte pyrrolderivater, farmasoytisk middel omfattende disse, og anvendelse av disse til fremstilling av et farmasoytisk middel. - Google Patents

Description

Den foreliggende oppfinnelse angår 4-pyridyl- og 2,4-pyrimidinylsubsti-tuerte pyrrolderivater som har immunmodulerende og cytokinfrigjøringshetnmende virkning, et farmasøytisk middel som inneholder disse forbindelser, og anvendelse av dem til fremstilling av et farmasøytisk middel.

Det er allerede kjent farmakologisk aktive pyrrolizinforbindelser som inhiberer 5-lipoksygenase 5-(LO) og syklooksygenase-1 og -2 (Cox-1 og Cox-2).

For eksempel er pyrrolizinforbindelser som har antiinflammatorisk aktivitet beskrevet i Arch. Pharm., 319,231-234 (1986); 318,661-663 (1985); 318,663-664

(1985); 319, 500-505 (1986); 319,749-755 (1986); 327, 509-514 (1994); 330, 307-312

(1997); og i J. Med. Chem., 1987, 30,820-823, og 1994, 37,1894-1897. Den mest lovende forbindelse av denne rype er 6-(4-klorfenyl)-7-fenyl-2,3-dihydropyrrolo[l,2-a]pyrrol, forbindelse ML 3000, se Drags of the Future, 1995, 20 (10): 1007-1009. Den undertrykker frigjøringen av leukotriner, tromboksaner og prostaglandiner. Med denne struktur er den inhiberende virkning på dannelsen av leukotrienene og prostaglandinene balansert, og det observeres ingen skadelige virkninger av en ren hemmende innvirkning på syklooksygenase-1 og -2 (Cox-1 og Cox-2) med økt dannelse av leukotriener. I alle disse forbindelser er 1-posisjonen på pyrrolizinstrukturen usubstituert.

WO 95/32970, WO 95/32971 og WO 95/32972 angår forbindelser med - formel

hvor ett eller to av radikalene R<1>, R<2> og R<3> kan være et mono- eller bisyklisk, aromatisk, heterosyklisk radikal som har minst ett oksygen-, svovel- og/eller nitrogenatom. Disse forbindelser har antiinflammatorisk virkning.

Flere kondenserte pyrrolforbindelser og strukturmessig lignende forbindelser er beskrevet i US 5 260 451, US 4 546 100 og US 4 584 297, US 4 684 658, US 5 631 122, US 3 920 672, US 4 536 512, US 5 552 422, US 4 539 400, US 4 719 218, EP 608 133 A, DE 198 45 446 A, PCT/EP 99/09057 og DE 100 01 166. Det er ikke beskrevet at disse forbindelser vil ha immunmodulerende eller

cytokinfrigjøringshemmende virkning.

Det er nå uventet funnet at bestemte kondenserte pyrrolforbindelser som har en substituent 4-pyridyl på pyrrolringen, har immunmodulerende og/eller cytokinfrigjør-ingshemmende virkning.

Den foreliggende oppfinnelse angår derfor 4-pyridyl- og 2,4-pyrimi-dinylsubstituerte pyrrolderivater som er kjennetegnet ved at de har formel I

hvor ett av radikalene R1, R<2> og R3 er en gruppe som har formel

som eventuelt er substituert med én eller to C|-C4-alkylgrupper eller halogenatomer,

det andre av radikalene R<1>, R<2> og R<3> er fenyl eller tienyl, som eventuelt er substituert med én eller to CM-alkylgrupper eller med ett eller to halogenatomer, og

det tredje av radikalene R<1>, R2 og R<3> er H, C02H, C02Ci-C6-alkyl> CH2OH eller CrC6-alkyl,

R<4> og R<5> er uavhengig av hverandre H eller Ci-C6-alkyl,

X er CH2, S eller O, og

n er 1 eller 2,

og de optiske isomerer, fysiologisk tolererbare salter og fysiologisk lett hydrolyserbare estere derav.

Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk middel som er kjennetegnet ved at det omfatter minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, om hensiktsmessig sammen med farmasøytisk akseptable bærere og/eller additiver.

Oppfinnelsen angår videre anvendelse av minst én forbindelse ifølge oppfinnelsen, til fremstilling av et farmasøytisk middel for behandling av sykdommer som har sammenheng med en forstyrrelse i immunsystemet.

I det foreliggende tilfellet kan de fysiologisk tolererbare salter være syreaddisjonssalter eller baseaddisjonssalter. For syreaddisjonssalter anvendes uorganiske syrer som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre; eller organiske syrer som vinsyre, sitronsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, mandelsyre, glukonsyre og lignende.

Baseaddisjonssaltene innbefatter salter av forbindelsene som har formel I, med uorganiske baser som natrium- eller kaliumhydroksid, eller med organiske baser som mono-, di- eller trietanolamin..

Fysiologisk lett hydrolyserbare estere av forbindelsene med formel I er f.eks. alkyl-,.pivaloy_loksymetyl-, acetoksymetyl-, ftalidyl-, indanyl- og metoksy-metylestere.

Dersom forbindelsene ifølge oppfinnelsen har asymmetrisentre, er racemater og optiske isomérer (enantiomerer, diastereomerer) innbefattet.

Uttrykket "CrC6-alkyl" innbefatter rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper, så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-, i- eller t-butyl, sek.-butyl, n-pentyl og n-heksyl.

Uttrykket "halogen" innbefatter et fluor-, klor-, brom- eller jodatom, og spesielt et fluor- eller kloratom.

Dersom det andre av radikalene R<1>, R<2> og R<3> er fenyl, er dette fortrinnsvis substituert med et halogenatom, spesielt et fluoratom. Fortrinnsvis vil halogenatomet befinne seg i 4-posisjon.

Dersom det andre av radikalene R<1>, R<2> og R<3> er tienyl, er dette fortrinnsvis bundet i 2-posisjon. Dersom 2-tienylgruppen er substituert, er den fortrinnsvis substituert med et halogenatom, og spesielt i S-posisjon.

Fremstillingen av forbindelsene ifølge oppfinnelsen skjer ved forskjellige fremgangsmåter, avhengig av posisjonen for de aromatiske radikaler og avhengig av typen heteroaromatiske radikaler R<1>, R2 og R<3>.

De [a]-heterosyklisk kondenserte pyrrolforbindelser hvor X = S eller O, fremstilles analogt med fremgangsmåtene beskrevet i WO 95/32970, WO 95/32971 og WO 95/32972.

I eksempler 23 og 24 beskrives hvordan 5H-furan-2-on-utgangsforbindelser kondenseres med eddiksyresalter av aminoalkoholer for å oppnå l-hydroksyalkyl-2-pyrroloner, som med egnede kondensasjonsmidler (her P2S5 eller metansutfbnylklorid) gir de [a]-heterosyklisk kondenserte pyrrolforbindelser (skjema 1).

Oppbyggingen av pyrrolizinene, indolizinene og deres 1-tiaanaloger med foretrukket posisjonering av pyridin- og pyrimidinradikalene i posisjon 5 eller 6 (R<3>) og 6 eller 7 (R<2>) utføres som en 1,3-dipolar sykloaddisjon åv hensiktsmessige munchnon- eller sydnonutgangsforbindelser og egnede dienofiler eller dipolarofiler (skjema 2).

I dette tilfellet kan et pyridin- eller pyrimidinradikal på den ene side innføres via munchnon-/sydnonkomponenten, eller på den annen side via den dipolarofile komponent. De anvendte dipolarofiler er dehydrokanelsyreestere, 3-substituerte acetylen-karboksylsyreestere, 2-halogensubstituerte kanelsyrer eller 2-halogenakrylater og nitrostyrener.

I gruppen bestående av pyrroliziner anvendes N-acylderivater av prolin (pyrrolidin-2-karboksylsyre, jf. eksempler 1-9, 19,20,22) for sydnondannelse, i gruppen bestående av tiazolo[2,l-b]pyrroler (jf. eksempler 10-14) anvendes N-acylderivater av [l,3]tiazolidin-2-karboksylsyre, og i gruppen bestående av indolizinene N-acylderivater anvendes den homologe piperidin-2-karboksylsyre (jf. eksempler 15-18).

For eksempel leder sykloaddisjonen av etyl-2-brom-3-(4-pyridyl)propenoat til det in situ dannede mtinchnon av N-(4-fluorbenzoyl)prolin som gir esteren i eksempel 1, sykloaddisjon av etyl-2-borm-3-(4-lfuorfenyl)propenoat til munchnonet av N-(isonikotinoyl)prolin som gir etylesteren av pyrrolizinkarboksylsyren i eksempel 19, og sykloaddisjon av et etyl-2-brom-3-(4-fluorfenyl)propenoat til den intramolekylært sykli-serte 3-(4-fluorbenzoyl)-[l,3]tiazolidin-2-karboksylsyre leder til pyrrolizinforbindelsen i eksempel 10.

Ved å anvende 1-nitrostyrener og N-aroylprolin oppnås direkte 7-(eller l-)usubstituert S,6-(eller 2)3-)diarylpyrrolizinforbindelser.

Omsetningen av l-fluor-4-(2-nitrovinyl)benzen med l-pyridin-4-karbonyl-pyrrolidin-2-karboksylsyre (N-isonikotinoylprolin) leder til forbindelsen i eksempel 22.

Pyridin- og pyrimidinsubstituenter kan også innføres etterpå i de aktiverte pyrrolposisjoner på pyrrolizinene og indolizinene og deres tia- og oksaanaloger (skjemaer 3 og 4). Omsetningen av 6-(4-fluorfenyl)-7-metyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin med det reaktive 1-etoksykarbonylpyridinklorid oppnådd fra etylklorformiat og pyridin gir forbindelsen i eksempel 21 (R<1> = CH3, R<2> - 4-fluorfenyl).

Skiema 3

Spesielt kan 3-amino-2,4-pyrimidinsubstituenten bli bygd opp ved å starte med acylderivatene av de monoarylsubstituerte forbindelser via kondensasjon med dimetylformamiddimetylacetal og guanidin (skjema 5). 3-amino-2,4-pyirmidinsubsti-tuenten kan ifølge denne fremgangsmåten innføres i hver reaktive, usubstituerte posisjon på pyrrolringen i pyrrolizidhv og indolizidinsystemet.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen viser in vitro og in vivo immunmodulerende og cytokinfrigjøringshemmende virkning. De er således egnet for anvendelse ved behandling av lidelser i forbindelse med en forstyrrelse i immunsystemet. Eksempelvis kan de anvendes til behandling av autoimmunsykdommer, cancer, multippel sklerose, artritt, inflammatorisk tarmsykdom [inflammatory bowel disease], septisk sjokk, ånde-nødssyndrom hos voksne [adult respiratory distress syndrome] og ved transplantasjoner.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan anvendes enten som enkeltstående terapeutisk aktive forbindelser eller som blandinger med andre terapeutisk aktive forbindelser. De kan administreres som slike, men generelt administreres de i form av farmasøytiske midler, dvs. som blandinger omfattende de aktive forbindelser og egnede farmasøytiske bærere eller fortynningsmidler. Forbindelsene eller midlene kan administreres oralt eller parenteralt, men fortrinnsvis gis de som orale doseringsformer.

Typen farmasøytisk middel og farmasøytisk bærer eller fortynningsmiddel avhenger av den ønskede type administrering. Orale midler kan f.eks. være i form av

tabletter eller kapsler, og de kan inneholde vanlige eksipienser, så som bindemidler (f.eks. sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragant eller polyvinylpyrrolidon), fyllstoffer (f.eks. laktose, sukker, maisstivelse, kalsiumfosfat, sorbitol eller glysin), smøremidler (f.eks. magnesiumstearat, talkum, polyetylenglykol eller silisiumdioksid), desintegrerende midler (f.eks. stivelse) eller fuktemidler (f.eks. natriumlaurylsulfat). Orale flytende preparater kan være i form av vandige eller oljeaktige suspensjoner, løsninger, emulsjoner, siruper, eliksirer eller sprayer, eller som tørt pulver for rekonstitusjon med vann eller en annen egnet bærer. Slike flytende preparater kan inneholde vanlige additiver, eksempelvis suspensjonsmidler, smaksstoffer, fortynningsmidler eller emulgatorer. For paren-teral administrering kan det anvendes løsninger eller suspensjoner med vanlige farmasøytiske bærere.

Forbindelsene eller midlene ifølge oppfinnelsen kan administreres til et pattedyr (menneske eller dyr) i doser fra ca. 0,5 mg til ca. 100 mg pr. kg kroppsvekt pr. dag. De kan administreres som en enkeltdose eller som flere doser. Forbindelsenes virkningsspektrum ble undersøkt ved hjelp av følgende testsystemer.

Utførelse av test in vitro ved anvendelse av humant fullblod

Humant kalium-EDTA-fullblod (å 400 <p>l) ble preinkubert med testsubstansen i 15 minutter ved 37 °C i en C02-inkubator (5 % C02, 95 % fuktighetsmettet luft). Prøvene ble deretter stimulert i 4 timer med 1 ug/ml LPS (£. colt 026:B6) ved 37 °C i en C02-inkubator (5 % C02,95 % fuktighetsmettet luft). Reaksjonen ble stanset ved å plassere prøvene på is, tilsette DPBS-buffer og deretter sentrifugere (1000 x g, 15 minutter). Det overliggende plasma ble anvendt til kvantifisering av IL-1B og TNFa ved hjelp av ELISA.

Utførelse av test in vitro ved anvendelse av PBMC- er

De mononukleære celler (PBMC-er) ble isolert fra 1:3 fortynnet humant kalium-EDTA-fullblod ved hjelp av densitetsgradientsentrifugering ("Histopaque"-1,077). Etter to vasketrinn med DPBS-buffer ble de mononukleære celler i makrofag-SFM-medium resuspendert og justert til et celletall på 1 x IO<6> celler/ml.

PBMC-suspensjonen (å 390 ul) ble preinkubert med testsubstansen i 15 minutter ved 37 °C i en C02-inkubator (5 % C02,95 % fuktighetsmettet luft). Prøvene ble deretter stimulert i 4 timer med 1 ug/ml LPS ( E. coli 026:B6) ved 37 °C i en C02-inkubator (5 % C02,95 % fuktighetsmettet luft). Reaksjonen ble stanset ved å plassere prøvene på is, tilsette DPBS-buffer og sentrifugere (15880 x g, 12 minutter). Den overliggende væske ble anvendt til kvantifisering av IL-lp og TNFa ved hjelp av

ELISA.

Utførelse av test in vitro for å bestemme inhiberin<g> av 5- lipoksvgenase

Som kilde for 5-Hpoksygenase ble det anvendt humane granulocytter. Ved stimulering med kalsiumionoforen A 23187 ble det fira endogen arakidonsyre dannet LTB4 (leukotrien B4). Granulocyttene ble isolert, og enzymreaksjonen ble utført i henhold til kjente fremgangsmåter (se Arch. Pharm. Med. Chem., 330,307-312 (1997)).

Blodet som var beskyttet med heparin mot koagulering, ble sentrifugert over en diskontinuerlig "Percoir-gradient, og granulocyttlaget ble pipettert av. Etter lyse av erytrocyttene ble granulocyttene vasket flere ganger og deretter justert til et bestemt celletall. Enzymreaksjonen ble deretter i nærvær eller fråvær av testsubstansen etter tilsetning av Ca startet med kalsiumionoforen A 23187. Syntesen av leukotrienene ble stoppet etter 1,5 minutter. Prøvene ble sentrifugert fra, og den overliggende væske ble fortynnet LTB4 ble bestemt kvantitativt ved hjelp av ELISA.

Utførelse av test in vitro for bestemmelse av inhiberineen av svklooksveenase- l

I dette testsystemet ble mengden prostaglandin E2 dannet av humane trombocytter etter tilsetning av kalsiumionoforen bestemt ved hjelp av ELISA. Ved denne fremgangsmåten ble trombocyttene oppnådd etter sentrifugering på en diskontinuerlig "Percoir-gradient. Enzymreaksjonen og bestemmelsen av de dannede meta-bolitter ble i prinsippet utført som ved bestemmelse av 5-lipoksygenaseinhiberingen. Det var forskjeller med hensyn til inkubasjonstiden. Videre var tilsetningen av en trombok-sansyntaseinhibitor nødvendig (se Arch. Pharm. Med. Chem., 330,307-312 (1997)).

Utførelse av test in vitro for bestemmelse av inhiberineen av svklooksvgenase- 2

COX2 (fra placenta hos sau) ble preinkubert ved 4 °C i 10 minutter med testsubstansen, deretter stimulert med arakidonsyre (5 uM) ved 25 °C i 10 minutter. Diklofenak ble anvendt som referanse (IC50(COX2) = 3,0 x IO"<6> M). Bestemmelsen ble utført med tre fortynninger (IO"<7>, IO"<6>, IO"<5> M). PGE2-konsentrasjonene ble kvantifisert ved hjelp av ELISA (se Mitchell, J.A. et al., Proe. Nat. Acad. Sei., PØ: 11693-11697

(1993)).

Eksempel IA

Etvl- 3- f4- fluorfenvlV2- f4- pvridvl^

a) N-( 4- fluorbemovr>protin

L-prolin (15,0 g, 130 mmol) ble oppløst i NaOH (5 %, 150 ml, 190 mmol),

og oppløsningen ble avkjølt i et isbad (0-5 °C). Det ble tilsatt dråpevis 4-fluorbenzoylklorid (19,0 g, 120 mmol) under kraftig omrøring, kjølingen ble fjernet og omrøringen fortsatt i 1 time. Etter surgjøring av reaksjonsblandingen med HC1 (10 %-ig, 45 ml) falt amidet ut i store klumper som ble oppdelt, suspendert med vann, filtrert fra med suging og vasket med vann (50 ml). Stoffet ble tørket over P205 i vakuum: 24,41 g.

Smp.: 174,0 °C, utbytte: 79 %, Ci2H,2FN03, MW = 237,23. IR (KBr): l/ X (cm*1) = 1735,1605, 1585, 1514, 1440, 1230, 1180,1161, 856,762, 513.

'H-NMR (CDC13): 5 [ppm] = 7,64-7,57 (m, 2 H), 7,16-7,07 (m, 2 H), 4,78-4,71 (m, CH), 3,63-3,57 (CH2), 2,36-1,85 (m, 2 CH2).

b) Bronikarbetoksvmetvlentrifenvlfosforan

Karboetoksymetyltrifenylfosfoniumbromid (43 g, 100 mmol) ble oppløst i

vann (100 ml) og avkjølt i et isbad.

Det ble tilsatt dråpevis NaOH (10 %, 40 ml, 100 mmol) ved 0-5 °C inntil det var oppnådd pH 9. Den utfelte harpiksaktige masse ble skilt fra, digerert med eter, og de dannede krystaller ble filtrert fra med suging (31 g, 87 %). Stoffet ble tørket i mørke over CaCl2 i en desikkator.

Den tørkede forbindelse (karboetoksymetylidentrifenylfosforan, 30 g, 0,086 mol) ble oppløst i CH2C12 (160 ml), og oppløsningen ble avkjølt til 5 °C i et isbad. En oppløsning av brom (13,9 g, 0,087 mol) i CH2C12 (40 ml) ble tilsatt sakte dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter inntil bromfargen hadde forsvunnet.

Den organiske fase ble først vasket med vann (50 ml), deretter to ganger med NaHC03-løsning (100 ml) i en skilletrakt inntil alt HBr var nøytralisert. CH2C12-fasen ble tørket over Na2S04 sicc. og konsentrert i vakuum. Den gjenværende rest ble krystallisert fra aceton/n-heksan (60 ml, 2:1). Krystallene ble vasket med denne blandingen (40 ml) og tørket i vakuum: 27,5 g.

Smp.: 151,9 °C, utbytte: 75 %, ChHmBK^P, MW = 427,28.

IR (KBr): XIX (cm'<1>) = 2981,1650,1583,1434,1301,1101,693.

<!>H-NMR (CDCI3): 5 [ppm] = 7,73-7,44 (m, 15 H, ar.), 3,935 (q, J = 7 Hz, 2 H), 0,885(t,J = 7Hz,CH3).

<l3>C-NMR(CDCl3): 5 [ppm] = 162,5,149,8,141,8,137,9,123,7,118,1, 63,2,14,1.

c) Etvl- 2- brom- 3-( 4- pvridvnproDenoat

Bromkarbetoksymetylentrifenylfosforan (9,0 g, 21 mmol) ble oppløst i

toluen (60 ml) under utelukkelse av lys, og deretter ble det tilsatt en oppløsning av isonikotinaldehyd (4-pyridinkarbaldehyd, 2,14 g, 20 mmol) i toluen (9 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt i mørke ved RT i 16 timer. Oppløsningen ble deretter konsentrert i . vakuum, den gjenværende rest ble digerert med eter (40 ml), og eterfasen ble filtrert fra med suging fra det krystallinske, faste stoff. Krystallene ble vasket ytterligere to ganger med eter (10 ml), og de oppsamlede eterløsninger ble konsentrert i vakuum. Den gjenværende rest(6,63 g) ble renset ved kolonnekromatografi (CC) på A1203 ved å anvende en blanding av eter/n-heksan (2:1). Det ønskede stoff ble funnet i fraksjonene 1-5:4,9 g mørkebrun olje.

Utbytte: 95,7 %, C,<>HioBrN02, MW = 256,10.

'H-NMR (CDCI3): 6 [ppm] = 8,72-8,69/7,66-7,63 (AA'BB'f 4 H, ar.), 8,12 (s, 1 H), 4,43-4,32 (q, J = 7,1 Hz, 2 H, CH2), 1,44-1,37 (t, J = 7,1 Hz, CH3).

<I3>C-NMR (CDC13): 5 [ppm]: 162,5,149,8, 141,8, 137,9, 123,7,118,1,63,2, 14,1. d) Etvl- 3- f4- fluorfenvn- 2- f4- pvridvn- 6^ N-(4-fluorbenzoyl)prolin (9,48 g, 40 mmol) ble suspendert i eddiksyreanhydrid (60 ml), temperaturen ble hevet til 80 °C i en tilbakeløpsapparatur under argon inntil det var oppnådd en klar løsning (20 minutter), deretter behandlet dråpevis med etyl-2-brom-3-(4-pyridyl)akrylat (12,28 g, 8 mmol) i toluen (10 ml) (8 minutter), og reak-sjonskaret ble dykket ned i et tilberedt varmt oljebad (120 °C). Den mørke blandingen ble oppvarmet under tilbakeløp i 21 timer, hvoretter utgangsmaterialet ikke lenger kunne påvises med TLC (A1203, etylacetat/n-heksan 1:1). Reaksjonsløsningen ble avkjølt og behandlet med etylacetat (50 ml), og den organiske overliggende væske ble helt av. Det faste utfelte stoff i kolben ble digerert varmt to ganger med etylacetat (30 ml). Den overliggende væske og etylacetatiøsningene ble kombinert og konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i etylacetat (200 ml), og etylacetatfasen ble vasket inntil den var nøytral med vann (100 ml), NaHC03-løsning (100 ml) og igjen vann (100 ml), tørket (Na2S04 sicc.) og konsentrert. Fra den konsentrerte etylacetatfase (30 ml) krystalliserte et beige, fast stoff. Etter frafiltrering med suging, vasking (etylacetat) og tørking var det tilbake 2,93 g av det søkte produkt. Etter konsentrering av modervæsken ble det oppnådd ytterligere 2,1 g av et krystallisat som var en blanding av produkt og biprodukt.

Utbytte: 21 %, C21H,9FN202, MW = 350,40.

IR (KBr): XIX (cm'<1>) = 2985, 1695,1510, 1222,1136, 1093, 839, 584, 525.

'H-NMR (CDC13): 6 [ppm] = 8,46-8,43/7,14-7,11 (AA'BB', 4 H, pyridyl), 7,10-6,92 (m, 4 H, ar.), 4,22-4,12 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 4,02-3,95 (t, J = 7,2 Hz, 2 H),

3,27-3,19 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,63-2,48 (m, J = 7,3 Hz, 2 H), 1,24-1,17 (t, J = 7,2 Hz, CH3).

<13>C-NMR(d6-DMSO): 5 [ppm] = 164,5,148,9, 145,2, 143,5, 131,1,131,0, 127,2,156,0,115,8,115,4, 59,4,46,8,26,6,26,4,14,3.

Eksempel IB

Etvl- 3-( 4- fluorfenvlM-( 4- pvridvlV6^ CC-separering av det blandede krystallisat (2,1 g) oppnådd i eksempel IA,

d):

Separering på Al203-eter/THF 9:1: fraksjoner 6-9: substans IA (1,15 g).

Fraksjoner 10-12: blanding av IA + IB, fraksjoner 13-slutt: substans IB (0,3 g).

Utbytte: 0,3 g (2 %), C2iH19FN202, MW = 350,40.

IR (KBr): l/ X (cm"1) = 2983,1702, 1600, 1523, 1489,1435,1218,1171, 1161,1028,849,834.

*H-NMR (CDC13): 8 [ppm] = 8,56-8,53/7,32-7,29 (m, 4 H, pyridyl), 7,48-7,41/7,16-7,07 (m, 4 H, ar.), 4,09-3,99 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 3,92-3,85 (t, 7,1 Hz, CH2), 3,03-2,95 (t, J = 7,3 Hz, CH2), 2,58-2,48 (kvin., J = 5,4 Hz, CH2), 1,02-0,94 (t, J = 7,2 Hz,CH3).

<I3>C-NMR (CDC13): 8 [ppm] = 165,1,163,8,160,1,149,2,143,7,136,7, 133,0, 131,8, 131,6, 127,8, 123,8, 115,2, 114,8,59,7,46,1,27,0,24,5, 13,7.

Eksempel 2

3-( 4- fluorfenvlV2-( 4- pvridvD- 6. 7- dihvdro- 5H- pvrrolizin- l- karboksvlsvre

Etyl-3-(4-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-pyiTolizin-l-karboksylat (eksempel IA, 1,0 g, 2,8 mmol) ble refluksert i etanolisk KOH (10 %, 10 ml, 18 mmol) i 16 timer. Etanolen ble deretter dampet av i vakuum, og den gjenværende rest ble tatt opp i vann (10 mt) og nøytralisert med fortynnet HC1 inntil fri syre var fullstendig skilt ut Dette ble filtrert fra med suging, vasket med vann og tørket i vakuum. Det ble oppnådd 0,78 g.

Smp.: dekomp., utbytte: 85 %, CijHuFtyOfc MW = 322,34.

IR (KBr): l/ X (on<1>) = 1683,1602,1512,1149.

'H-NMR (CDCl3/d6-DMSO): 8 [ppm] = 8,40-8,37/7,19-7,16 (AA'BB\ 4 H, pyridyl), 7,07-6,92 (m, 4 H, ar.), 3,98 (t, J = 7,1 Hz, CH2), 3,23 (t, J = 7,4 Hz, CH2), 2,92 (s, OH), 2,54 (t, J = 7,3 Hz, CH3).

,<3>C-NMR(CDCl3/d6-DMSO): 8 [ppm] = 165,8,164,2,159,3, 148,4,145,3, 143,6,131,2,131,0, 127,4, 127,3,126,5, 126,0, 123,8,115,6, 115,2, 105,9,46,6,26,5, 26,2.,

Eksempel 3

r3-( 4- fluorfenvlV2-( 4- pvri^

Etyl-3-(4-lfuorfenyl)-2-(4-pyridyl)-6,7-dih^

(eksempel IA, 4,56 g, 13 mmol) ble oppløst i abs. THF (100 ml) under argon, og Na-bismetoksyetoksyaluminiumhydrid (" Vitrid") ble tilsatt dråpevis med en sprøytespiss gjennom et septum (20 minutter). Blandingen ble omrørt ved 50 °C i 2 timer, hvoretter utgangsmaterialet ikke lenger kunne påvises med TLC (A1203, etylacetat/n-heksan 3:7), deretter fikk det avkjøles. H20 (25 ml) ble tilsatt forsiktig dråpevis til reaksjonsløsningen, deretter ble den konsentrert i vakuum (THF fordampet), og den vandige organiske rest ble behandlet med etylacetat (100 ml). Fasene separerte. Den organiske fase ble vasket to ganger med vann (40 ml), tørket over Na2S04 sicc. og konsentrert i vakuum (5,0 g). Den harpiksaktige rest med rødbrun farge ble krystallisert fra dietyleter (10 ml). Krystallene ble vasket med etylacetat (5 ml) og eter (5 ml) og tørket. Det var tilbake 3,67 g av den søkte forbindelse.

Utbytte: 91,5 %, Cl9H17FN20, MW = 308,35.

'H-NMR (CDCI3): 6 [ppm] = 8,43-8,40 og 7,21-7,18 (AA*BB\ 4 H, pyridyl), 7,18-7,12 (m, 2 H, ar.), 7,05-6,95 (m, 2 H, ar.), 4,55 (s, CH2), 3,96 (t, J = 7,0 Hz, CH2), 3,01 (t, J = 7,3 Hz, CH2), 2,53 (kvin., J = 7,1 Hz, CH2).

Eksempel 4

5- f4- fluorfenvtV7- metvl- 6- f4- pvridvlV2. 3- dihvdro- lH- pvrrolizin

[3-(4-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolizin-l-yl]metanol (3,08 g, 10 mmol) ble oppvarmet med hydrogenjodidsyre (57 %, 18 ml, 134 mmol HI) i et oljebad ved 120 °C (tilbakeløp). Det til å begynne med uløste stoff hadde etter 45 minutter fordelt seg i reaksjonsblandingen, og utgangsmaterialet (rf = 0,05) kunne ikke lenger påvises (produkt: rf = 0,9, jodid: rf = 0,6) med TLC (eter, A1203). Etter avkjøling (1 time) ble oppløsningen fortynnet med 50 ml vann og dekket med et lag av 100 ml etylacetat. Vannfasen ble forsiktig nøytralisert med mettet Na2C03-løsning (30 ml), og fasene separerte. Vannfasen ble igjen ekstrahert med etylacetat (50 ml), de kombinerte etylacetatekstrakter ble avfarget ved å anvende natriumtiosulfatløsning (Na2S203,2 %-ig, 40 ml) og igjen etter vasking med vann (50 ml) tørket over Na2S04 sicc. Etter avdamping av løsningsmidlet i vakuum var det tilbake en rest på 2,28 g som stivnet fra CH2Cl2/etylacetat og ga en harpiksaktig masse. Stoffet ble renset med CC (Al203/eter), og stoffet oppnådd fra fraksjonene ved fordamping av løsningsmidlet (fraksjoner 1-17,1,74 g) ble krystallisert fra diisopropyleter. Det ble oppnådd 1,37 g ren forbindelse.

Utbytte: 47 %, Ci9HnFN2, MW = 292,36.

'H-NMR (CDCb): 6 [ppm] = 8,45-8,41/7,07-7,03 (AA'BB', 4 H, pyridyl), 7,17-6,93 (m, 4 H, ar.), 3,945 (t, J = 6,9 Hz, CH2), 2,88 (t, J = 7,2 Hz, CH2), 2,51 (kvin., J = 7,0 Hz, CH2), 2,10 (s, CH3).

13C-NMR(CDC13): 5 [ppm] = 164,2,159,2,149,5,144,7,135,5,130,7, 130,6,128,6,128,5,124,9,124,6, 122,8,115,7,115,3, 108,4,46,1,27,2,23,3, 10,5.

Eksempel 5

5- f4- fluorfenvlV6- f4- pvridvlV2. 3- dmvdro- lH- pvrrolizin

Etyl-3-(4-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)-6,7-dmy(lro-5H-pyrro 1 -karboksylat (eksempel IA, 2,63 g, 7,5 mmol) ble først oppløst ved RT ved å anvende hydrogenjodidsyre (57 %, 7,5 ml, 56 mmol HI). Hydrogenjodidet som igjen hadde krystallisert ut etter noen få minutter, ble på nytt brakt i oppløsning ved oppvarming til 70 °C, og blandingen ble refluksert i 2 timer. I løpet av denne tiden ble det etter ca. 45 minutter og etter 1 time i hvert enkelt tilfelle tilsatt to ytterligere porsjoner HI (57 %, hver på 3 ml, 45 mmol). Etter at reaksjonstiden var forløpt, kunne utgangsmaterialet (rf = 0,4) ikke lenger påvises med TLC (A1203, eter-THF 9:1). For isolering av produktet (rf« 0,55) ble utfellingen med krystallisert hydrogenjodidprodukt dannet ved avkjøling filtrert fra med suging, renset for vedhengende HI ved vasking med vann (tre ganger 10 ml) og tørket. Det ble isolert 2,57 g hydrogenjodid (84,3 %).

Isolering av basen: 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-pyrro-lizinhydrogenjodid (3,68 g, 9 mmol) ble suspendert i CH2C12 (150 ml) og intensivt omrørt med mettet NaHC03-løsning (100 ml). Deretter ble CH2Cl2-fasen skilt fra, tørket med Na2SC>4 sicc. og konsentrert i vakuum. Residuet ble tatt opp i litt eter, og de dannede krystaller ble filtrert fra med suging og tørket: 2,39 g.

Utbytte: 80 %, C,(Hl5FN2, MW - 278,33.

IR (KBr): l/ X (cm'<1>) = 1594,1525, 1508, 1426,1356, 1216, 833, 787.

<!>H-NMR (CDC13): 5 [ppm] = 8,38-8,35/7,11-7,09 (AA'BB", 4 H, pyridyl), 7,31-7,24 (m, 2 H, ar.), 7,11-7,02 (m, 2 H, ar.), 6,15 (s, 1 H), 3,89 (t, J = 7,0 Hz, CH2), 2,945 (t, J = 7,2 Hz, CH2), 2,51 (kvin., J = 7,0 Hz, CH2).

<13>C-NMR(CDC13): 5 [ppm] = 160,0,157,0,149,2,145,0,137,7,131,2, 131,1,128,8, 122,0, 116,1, 115,6, 99,8, 45,9,27,4,24,5.

Eksempel 6A

EM- 3- f2- tienvlV2- f4- pyridvlV6. 7- d1hvdro- 5H- pvrrolizin-

a) N- f2- tienvlkarbonvDprolin

L-prolin (2,42 g, 21 mmol) ble oppløst i NaOH (5 %, 30 ml, 38 mmol), og

oppløsningen ble avkjølt i et isbad (5 °C). Tiofen-2-karbonylklorid (2,93 g, 20 mmol) ble tilsatt sakte dråpevis under omrøring (10-15 minutter), og under dette bør temperaturen ikke overskride 7 °C. Blandingen ble omrørt ved 5-7 °C i 1 time, avkjølingen ble fjernet og omrøring fortsatt i 1 time ved RT. Etter at reaksjonsblandingen var surgjort med HC1 (10 %-ig, 12 ml), falt amidet ut i en oljeaktig form. Oljen ble ekstrahert med etylacetat (300 ml), etylacetatfasen ble vasket flere ganger med vann (200 ml), tørket (Na2S04

sicc), og løsningsmidlet ble dampet av i vakuum. Residuet (4,16 g) ble suspendert to ganger ved å anvende varmt vann (20 ml), filtrert fra med suging og vasket med diisopropyleter (10 ml). Stoffet ble tørket over P2Os i vakuum (TLC: RP 18/MeOH, rf = 0,75): 3,87 g.

Smp.: 143,0 °C, utbytte: 81,6 %, Ci2H12FN03, MW = 237,23.

IR (KBr): l/ X (cm<*1>) = 3091, 3078,1717, 1601, 1524, 1439,1406,1262, 1240, 1195,773,757,736.

'H-NMR (CDC13): 8 [ppm] = 7,70 og 7,68 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 7,62 og 7,59 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,16-7,12 (dd, 1 H), 4,85-4,79 (d, 1 H), 3,94-3,87 (m, CH2), 2,50 (m, lH),2,12(m,3H).

b) Etvl- 3-( 2- tienvn- 2-( 4- Pvirdvn- 6. 7- dihvdro- SH- Dvrrolizin- l- karboksvlat

N-(2-tienylkarbonyl)prolin (4,69 g, 21 mmol) ble oppløst i eddiksyreanhydrid (15 ml) ved 60 °C (15 minutter), og

til den klare oppløsningen ble det tilsatt etyl-2-brom-3-(4-pyridyl)propenoat (6,40 g, 25 mmol), og blandingen ble varmet ved 90 °C i 16 timer, hvoretter en TLC-prøve (Al203, etylacetat/THF 9:1) ikke lenger viste noe utgangsmateriale. Den avkjølte reaksjonsblanding ble behandlet med etylacetat (120 ml) og kraftig omrørt med en mettet Na2C03-løsning (80 ml) i 15 minutter og så fortynnet med vann (50 ml). Etylacetatfasen ble skilt fra, vannfasen ble ekstrahert med ytterligere tre porsjoner etylacetat (150 ml), og disse organiske faser ble kombinert, vasket med mettet Na2C03-løsning (50 ml) og etter tørking (K2C03 sicc.) konsentrert i vakuum. Det ble oppnådd en gjenværende rest på 8 g som ble oppløst i litt etylacetat og renset ved CC (A1203, etylacetat/n-heksan 2:1).

Fraksjoner 6-12 inneholdt det søkte stoff, som ble krystallisert fra eter/diisopropyleter og filtrert fra med suging og tørket: 2,63 g.

Utbytte: 37 %, C19HlgN202S, MW - 338,43.

'H-NMR (CDCI3): 8 [ppm] = 8,52-8,49/7,23-7,20 (AA<*>BB', 4 H, pyridyl og . 1 H, tiofen), 6,925 (dd, J = 3,6 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 3,5 Hz, 1 H), 4,20-4,07 (m, 4 H, CH2), 3,23 (t, J = 7,5 Hz, CH2), 2,575 (kvin., J = 7,3 Hz, CH2), 1,173 (t, J = 7,1 Hz, CH3).

Fraksjoner 13-15: blandet fraksjon med produkt fra eksempel 6B: 0,23 g.

Eksempel 6B

Etvl- 3- f2- tienvlVl- M- pvridvlV6. 7- dihvdYo- 5H- Pvrrolizin- 2- karboksvlat

Fra CC-rensirigen i eksempel 6A (A1203, etylacetat/n-heksan 2:1): -. Fraksjoner 19-30 inneholdt den posisjonsisomere forbindelse, som likeledes ble krystallisert i ren form fra eter/diisopropyleter, filtrert fra med suging og tørket: 0,19

g.

Fraksjoner 31-slutt inneholdt forbindelse 6B forurenset med N-(2-tienylkar-bonyl)prolin.

Utbytte: 2,7 %, C,9H,jN202S, MW = 338,43.

'H-NMR (CDCI3): 8 [ppm] = 8,56-8,53 (AA'BB', 2 H, pyridyl), 7,43-7,40 (d, J = 3,1 Hz, 1 H, tiofen), 7,30-7,29 (m, 3 H, pyridyl og tiofen), 7,12-7,08 (dd, J = 3,7 Hz, 1 H), 4,15-3,99 (m, 4 H, CH2), 2,99 (t, J = 7,3 Hz, CH2), 2,53 (kvin., J = 7,2 Hz, CH2), 1,035 (t, J = 7,2 Hz, CH3).

Eksempel 7

3- f2- tienvlV2-( 4- pvridvlV6. 7- dmvdro- 5H- pvrrolizin- l- karboksvlsvre

Analogt med eksempel 2: etyI-3-(2-itenyl)-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolizin-l-karboksylat (eksempel 6A, 1,5 g, 4,4 mmol) ble omrørt i etanolisk KOH (8 %, 15 ml, 21 mmol) i 16 timer ved 60 °C, etanolen ble dampet av i vakuum, og residuet ble suspendert i vann (40 ml) og i et isbad brakt til pH 4 ved å anvende fortynnet H3P04 (8 %). Det dannede rødbrune presipitat ble filtrert fra med suging, vasket med vann og tørket i vakuum. Det ble oppnådd 1,17 g.

Smp.: dekomp., utbytte: 85 %, C!9HijFN202, MW = 322,34.

IR (KBr): l/X (cm-<1>) = 1676, 1604,1567, 1420,1305, 1196,1012, 852,702.

'H-NMR (CDC13): 5 [ppm] = 8,49-8,46/7,53-7,50 (AA'BB', 4 H, pyridyl), 7,335 (d, J = 3,1 Hz, 1 H, tiofen), 7,00 (d, J = 3,7 Hz, 1 H), 6,81 (dd, 1 H, tiofen), 4,79 (s, OH), 4,07 (t, J = 7,1 Hz, CH2), 3,28 (t, J = 7,3 Hz, CH2), 2,585 (m, CH2). .

Eksempel 8

5-( 2- tienvn- 6- f4- pvridvl, l- 2. 3- dihvdro- lH- pvrrolizin

3-(2-tienyl)-2-(4-pyridyl)-6,7-dihydro-5H-pyrrolizin-l-karboksylsyre (eksempel 7,0,2 g, 0,64 mmol) ble oppvarmet under argon i en 10 ml kolbe ved å holde denne neddykket i et metallbad ved 250 °C. Utvikling av C02 fant sted umiddelbart, og stoffet smeltet og ble svart. Etter avkjøling ble den stivnede, glassaktige smelte tatt opp i

CH2C12 (10 ml) og filtrert gjennom A1203 (TSC, Baker). Filterkaken ble eluert med dietyleter. Eluatet ble konsentrert og så krystallisert kaldt fra eter/diisopropyleter: hvite krystaller, 0,04 g.

Utbytte: 23 %, Ci6Hi4N2S, MW - 266,37.

'H-NMR (CDC13): 8 [ppm] = 8,44-8,41/7,27-7,24 (AA<*>BB', 4 H, pyridyl), 7,385 (dd, 1 H, tiofen), 7,07 (d, 2 H, tiofen), 6,99-6,97 (d, 1 H, tiofen), 6,16 (s, 1 H),

3,955 (t, J = 7,1 Hz, CH2), 2,94 (t, J = 7,3 Hz, CH2), 2,52 (kvin., J = 7,2 Hz, CH2).

Eksempel 9A

Etvl- 3-( 5- klor- 2- tienvlV2-( 4- pwid^^

a) ( 5- klor- 2- tienvDkarbonvlklorid

5-klortiofen-2-karboksylsyre (4,0 g, 24,6 mmol) ble oppløst i dikloretan (10

ml), og tionylklorid (SOCl2,2,7 ml, 4,4 g, 37 mmol) ble tilsatt. Etter inokulering med en dråpe DMF ble reaksjonsblandingen varmet til 50 °C (IT). Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC (Si02/eter: produkt: rf = 0,8, utgangsmateriale: rf = 0,1-0,3). I hvert . enkelt tilfelle ble det etter 1,5 time og etter 2,5 timer tilsatt SOCl2 (5 dråper). Etter 4,5 timer ble den blekgule oppløsning konsentrert i en "Rotavapor", og den gjenværende rest ble underkastet fraksjonert destillasjon: ved destillasjonstemperatur på 110 °C ble det ved 50 mbar oppnådd 4,0 g produkt (89,9 %).

Utbytte: 4,0 g (90 %), C5H2C120S, MW = 181,04.

'H-NMR (CDCI3): 8 [ppm] = 7,80/7,05 (AB, 2 H, J(AB) = 4 Hz).

b) N- f5- klor- 2- tienvlkarbonvl>prolin

Til en oppløsning av L-prolin (2,42 g, 21 mmol) i NaOH (5 %, 32 ml, 40

mmol), avkjølt til 5 °C i et isbad, ble 5-klortiofen-2-karbonylklorid (3,62 g, 20 mmol)

tilsatt sakte dråpevis under omrøring (10-15 minutter) slik at temperaturen ikke overskred 9 °C. Blandingen ble omrørt ved 5-7 °C i 30 minutter. I løpet av denne tiden ble det sakte dannet en utfelling som igjen ble brakt i oppløsning ved tilsetning av vann (8 ml). Satsen ble omrørt ved RT i ytterligere 90 minutter. Etter at reaksjonsblandingen var surgjort med HC1 (10 %-ig, 12 ml, pH 3,5) og etter omrøring i 30 minutter dannet amidet en utfelling i krystallinsk form. Krystallene ble filtrert fra med suging, vasket flere ganger med vann (200 ml) og tørket: krystallisat 1: 2,61 g.

Modervæsken ble surgjort med HC1 til pH 1-2, og det dannede voluminøse presipitat ble likeledes filtrert fra med suging og vasket med vann inntil nøytralt og så tørket: krystallisat 2:2,17 g.

Begge krystallisater var det søkte stoff: totalt utbytte 4,78.

Utbytte: 92 %, C10H10CINO3S, MW = 259,71.

'H-NMR (CDCI3): 5 [ppm] = 8,50 (s, OH), 7,43/6,94 (AB, 2 H, tiofen, J(AB) = 4 Hz), 4,77-4,72 (m, 1 H), 3,91-3,77 (m, CH2), 2,37-2,12 (m, 4 H, CH2).

c) Efrl- 3- f5- klor- 2- nWlV2- f4- p^^ karboksvlat

N-(5-klor-2-tienylkarbonyl)proIin (1,1 g, 4,2 mmol) ble oppløst i eddiksyreanhydrid (3 ml) ved 50 °C (IT) (15 minutter), etyl-2-brom-3-(4-pyridyl)propenoat (1,29 g, 5,0 mmol) ble tilsatt til den klare oppløsningen, og blandingen ble varmet ved 90 °C i 22 timer, hvoretter en TLC-prøve (A1203, etylacetat/THF 9:1) ikke lenger viste noe utgangsmateriale.

Den avkjølte reaksjonsblanding ble behandlet med etylacetat (50 ml) og vann (50 ml) og intensivt omrørt i 15 minutter. Fasene ble separert, vannfasen ble behandlet med mettet NaCl-løsning (50 ml) for å forbedre faseseparasjonen og ekstrahert med ytterligere tre porsjoner etylacetat (150 ml).

Etter dette ble vannfasen nøytralisert til pH 7-8 med mettet Na2C03-løsning (50 ml) og igjen ekstrahert med etylacetat (50 ml).

Etylacetatfasene ble samlet opp og kombinert, vasket med mettet Na2C03-løsning (50 ml) og vann (50 ml) og etter tørking (K2C03 sicc.) konsentrert i vakuum. Det ble oppnådd 1,2 g som rest, som ble oppløst i litt THF og renset ved CC (A1203 (300 g), eter/THF 9:1).

Fraksjoner 1-30 inneholdt det søkte stoff, som ble krystallisert fra eter/diisopropyleter, filtrert fra med suging og tørket: 0,6 g.

Utbytte: 38 %, Ci9H,7ClN202S, MW = 372,88.

'H-NMR (CDC13): 8 [ppm] = 8,54-8,51/7,30-7,28 (AAT3B<1>,4 H, pyridyl), 6,75/6,53 (AB, 2 H, tiofen, J(AB) - 4 Hz), 4,20-4,04 (m, 4 H, CH2), 3,22 (t, J = 7,5 Hz, CH2), 2,59 (kvin., J = 7,3 Hz, CH2), 1,17 (t, J = 7,1 Hz, CH3).

Eksempel 9B

Etvl- 3-( 5- klor- 2- tienvlM-( 4- pvridvl^

Fra CC-rensingen i eksempel 9A (A1203, eter/THF 9:1):

Fraksjoner 35-60 inneholdt den posisjonsisomere forbindelse, som likeledes ble krystallisert i ren form fra eter/diisopropyleter, filtrert fra med suging og tørket: 0,11 g-

Utbytte: 1,5 %, Ci9H17ClN202S, MW = 372,88.

'H-NMR (CDC13): 8 [ppm] = 8, 56-8,53/7,34-7,31 (AA'BB\ 4 H, pyridyl), 7,03/6,91 (AB, 2 H, tiofen, J{AB) = 4 Hz), 4,17-3,99 (q +1,4 H, CH2), 3,00 (t J = 7,3 Hz, CH2), 2,545 (kvin., J = 7,2 Hz, CH2), 1,07 (t, J = 7,1 Hz, CH3).

Eksempel 10A

Etyl- 5-( 4- fluorfenvlV6- f4- pvri^^

a) Etvltiazolidin- 2- karboksvlat

Etylglyoksalat (50 % i toluen, 40,92 g, 0,2 mol), fortynnet med toluen (15

ml), ble avkjølt til 5 °C, det ble tilsatt cysteaminhydroklorid (22,72 g, 0,2 mol), og en mettet NaHC03-løsning (8,7 %-ig, 120 ml) ble tilsatt sakte dråpevis (2 timer). Temperaturen ble holdt lavere enn 15 °C under den dråpevise tilsetning. Dette 2-fase-system ble omrørt ved RT i 16 timer.

Omsetningen ble kontrollert ved hjelp av GC: HP 17,10 m, 0,53 mm, temp.: 120 °C (0,5 minutter), 20 °C/minutt, 180 °C (1 minutt), inj. 220 °C, det. 280 °C, rt 2,57.

Etter dette ble toluenfasen skilt fra, og vannfasen (pH 7-8) ble ekstrahert med eter (150 ml). Toluenfasen og eterfasen ble tørket overNa2S04 (sicc.) og konsentrert, og den oljeaktige rest ble renset: 26,9 g.

Utbytte (urent): 83,5 %, C6HnN02S, 161,22 g/mol.

IR (KBr): l/X, (cm<*1>) = 3303,2980,2939, 1733,1672, 1516, 1443, 1369, 1282,1182,1026.

'H-NMR (CDC13): 6 [ppm] - 4,92 (s, 1 H), 4,25 (q, 2 H, J = 7,1 Hz), 3,66 (m, 1 H), 3,10-2,95 (m, 2 H), 2,90-2,78 (m, 1 H), 2,44 (s, OH), 1,305 (t, 3 H, J - 7,1 Hz).

b) Etvl- S^- fluorbenzovl^ tiazoiidinkarboksvlat

Oppløsningen av etyltiazolidin-2-karboksylat (24,18 g, 0,15 mol) i abs.

CH2C12 (80 ml) ble behandlet dråpevis ved RT med oppløsningen av 4-fluorbenzoylklorid (23,78 g, 0,15 mol) i abs. CH2C12 (20 ml). Temperaturen i løsningen steg til 38 °C, løsningsmidlet begynte å koke, og HC1 ble frigjort. Dette ble med oppvarming holdt under tilbakeløp i 4 timer.

CH2Cl2-fasen ble ekstrahert med omrøring (30 minutter) med Na2C03-løsning (100 ml), vasket med vann (50 ml) og skilt fra. Den ble tørket over Na2S04

(sicc.) og konsentrert. Den gjenværende rest ble krystallisert fra diisopropyleter (30 ml), og krystallene ble vasket med diisopropyleter (25 ml) og tørket: 34,07 g.

Utbytte: 80,2 %, C13Hi4FN03S, MW = 283,32.

'H-NMR (CDC13): 5 [ppm] = 7,52 (m, 2 H, ar.), 7,17-7,05 (m, 2 H, ar.), 4,30-4,20 (q, J = 7,1 Hz, CH2), 3,98-3,87 (m, CH2), 3,32-3,19 (m, 1 H), 3,09-2,98 (m, 1

H), 1,305 (t,J = 7,1 Hz, CH3).

c) 3-( 4- fluorbenzovntiazolidinkarboksvlsvre

Etyl-3-(4-fluorbenzoyl)tiazolidinkarboksylat (28,33 g, 0,1 mol) ble

suspendert i etanolisk KOH (5 %-ig, 165 ml, 0,15 mol), og blandingen ble deretter varmet ved 50 °C (IT) i 2 timer. Den avkjølte oppløsning ble surgjort (pH 2-3) med for-

tynnet fosforsyre (8 %, 150 ml) og vann (100 ml). De utfelte salter ble igjen brakt i oppløsning ved å tilsette vann (150 ml). Denne vannløsningen ble ekstrahert med dietyleter (500 ml), eterekstraktene ble vasket med mettet NaCl-løsning (100 ml), tørket over Na2S04 (sicc.) og konsentrert i vakuum. Residuet ble krystallisert fra diisopropyleter (40 ml): 24,87 g.

Utbytte: 97,5 %, C1H10FNO3S, MW = 255,27.

'H-NMR (CDCI3): 6 [ppm] = 8,64 (s, 1 H, OH), 7,59-7,53 (m, 2 H, ar.), 7,19-7,09 (m, 2 H, ar.), 5,64 (s, CH), 3,98-3,92 (m, CH2), 3,36-3,24 (m, CH2), 3,11-3,01 (m, CH2).

d) Etvl- 5- f4- fluorfenvlV6-( 4- pvridvlV23- dmvdropvrrolor2. 1- b1itazol- 7-karboksvlat

Den klare oppløsning av 3-(4-fluorbenzoyl)tiazolidinkarboksylat (12,76 g, 0,05 mol) i eddiksyreanhydrid (60 ml), oppnådd ved 90 °C, ble behandlet med etyl-2-brom-3-(4-pyridyl)propenoat (13,8 g, 54 mmol) og omrørt ved 80 °C (IT) i 4 dager. Den sortfargede reaksjonsblanding ble konsentrert i vakuum og etter avkjøling behandlet med MeOH (10 ml). Etter fullstendig omsetning ble gjenværende eddiksyreanhydrid igjen konsentrert i vakuum, og det gjenværende (30 g) ble oppløst fullstendig i MeOH (7 ml) i varme. Produkt 1 OA krystalliserte ved RT (TLC: A1203, etylacetat/n-heksan 6:4, rf= 0,45). Krystallvellingen ble filtrert fra med suging, krystallene ble samlet opp (2,6 g), og modervæsken ble anbrakt kaldt (0 °C) for å oppnå enda en krystallfraksjon (2,16 g): 4,42 g(24%).

Etter filtrering ble modervæsken fortynnet med CH2CI2 (20 ml) og filtrert gjennom litt A1203. Det benyttede A1203 ble vasket med CH2C12 (150 ml), og eluatene ble konsentrert: 5,78 g (blanding av produkt A, rf = 0,45, og B, rf = 0,5).

De gulfargede krystaller fra de to krystallfraksjoner ble vasket med en liten mengde kald MeOH og tørket.

Utbytte: 24 %, C20Hi7FN2O2S, MW = 368,43.

IR (KBr): IA, (cm*1) = 3066,2992,2786,1722,1692,1627,1520,1377, 1226,1147,820, 596.

'H-NMR (CDC13): 8 [ppm] = 8,57-8,55/7,33-7,30 (AA'BB', 4 H, pyridyl), 7,47-7,40 (m, 2 H, ar.), 7,18-7,10 (m, 2 H, ar.), 4,11-3,99 (q +1,4 H, CH2), 3,69 (t, J = 7,0 Hz, CH2), 0,98 (t, J = 7,1 Hz, CH3).

Eksempel 10B

Etvl- 5-( 4- lfuorfenylV7- r4- pvridvl>2. 3- d^^

Fra blandingen (5,78 g) av produkter A (rf = 0,45) og B (rf = 0,5), oppnådd i eksempel 10 A, ble det oppnådd små fraksjoner med rent produkt 10B ved CC på A1203 ved å anvende som elueringsmiddel etylacetat/n-heksan (6:4): C20H17FN2O2S, MW = 368,43.

'H-NMR (CDCI3): 5 [ppm] = 8,44-8,41/7,36-7,33 (AA'BB<*>, 4 H, ar.), 7,11-7,00 (m, 4 H, ar.), 4,28-4,15 (m, 4 H), 3,77-3,70 (m, 2 H), 1,275 (t, CH3, J = 7,1 Hz).

Eksempel 11

5-( 4- fluorfenviy6-( 4- pvridvlV2. 3- d^

Forbindelsen i eksempel 10A (1,0 g, 2,7 mmol) ble ved koking under tilbakeløp i etanolisk KOH (10 %, 10 ml, 18 mmol) i 4 timer spaltet fullstendig (TLC).

Den etanoliske væsken ble konsentrert i vakuum, den saltaktige gjenværende mengde ble tatt opp i vann (40 nil), og alkalioverskuddet ble nøytralisert (pH 4-5) med H3PO4 (8 %) i en slik grad at suspensjonen ikke fikk noen gelaktig konsistens. Det faste stoff ble filtrert fira med suging, vasket med vann dg tørket med P2Os i en evakuert desikkator i 24 timer: 0,87 g blekgult pulver.

Smp. 210,5 °C, utbytte: 94,6 %, Ci8H13FN202S, MW = 340,38.

IR (KBr): l/X (cm'<1>) = 3399, 1672,1599, 1534, 1494,1228, 1160.

'H-NMR (d6-DMSO/CDCl3): 5 [ppm] = 8,55-8,52/7,91-7,87 (AA'BB<*>, 2 H, pyridyl), 7,50-7,43 (m, 2 H), 7,19-7,10 (m, 2 H), 4,14 (t, J = 7,1 Hz, CH2), 3,83 (t, J = 7,2 Hz,CH2).

"C-NMR (0>DMS0/CDC13): 5 [ppm] = 165,3, 164,6, 159,7,148,5, 142,7, 140,2,134,6,131,5,131,4,130,5, 127,22,127,15,122,8, 114,8,114,4,47,3,34,4.

Eksemne! 12

f 5-( 4- fluorfenvl)- 6- f 4- pvridvlV2. 3- dihvdropvirolof2. 1 - bl- tiazol- 7- ynmetanol

Forbindelsen i eksempel 10A (0,37 g, 1,0 mmol) ble løst i abs. THF (7 ml) ved 50 °C og sammen med en løsning av Na-bismetoksyetoksyaluminiumhydrid i toluen ("Vitrid", 70 %-ig, 0,80 mL 2,8 mmol) holdt ved 55 °C i 7 timer. Overskuddet av hydrid ble etter avkjøling i isbad spaltet med litt vann, og suspensjonen ble omrørt inntil fullstendig utfelling. Det utfelte stoff ble filtrert fra med suging og vasket med vann inntil vaskefasen viste nøytral reaksjon: 0,27 g.

Utbytte: 82 %, CuHi3FN2OS, MW = 326,40.

'H-NMR (DMSO-dif/CDClj): 5. [ppm] = 8,76-8,55/7,59-7^5 (AA'BB', 4 H, pyridyl), 7,51-7,44 (m, 2 H, ar.), 7,20-7,11 (m, 2 H, ar.), 4,49 (s, CH2), 4,17 (t, J = 7,0 Hz, CH2), 3,73 (t, J = 7,0 Hz, CH2).

Eksempel 13

5-( 4- fluorfenYlV7- metvl- 6- pvridin- 4- vl- 2. 3- dihvdropvrrolo- f2. 1 - bltiazol

Forbindelsen i eksempel 12 (2,05 g, 6,3 mmol) ble oppløst i en blanding av abs. acetonitril (16 ml), iseddik (1,6 ml) og en liten mengde abs. DMF ved 50 °C, det ble tilsatt natriumjodid (2,35 g, 15,7 mmol), og deretter ble trimetylsilylklorid (TMSC1,1,6 ml, 1,37 g, 12,7 mmol) tilsatt dråpevis. Temperaturen i satsen ble holdt ved 50 °C i 2 timer. Det ble tilsatt iseddik (1,6 ml) og sinkpulver (2,87 g, 44 mmol) i tre porsjoner, og blandingen ble omrørt ved 80 °C i 16 timer. Blandingen ble avkjølt, behandlet med litt vann og ekstrahert med CH2C12. CH2Cl2-ekstraktene ble tørket over Na2S04 sicc. og konsentrert. Det gjenværende stoff ble tatt opp i THF og eluert gjennom A1203 (50 g) ved å anvende THF. Etter at THF ble dampet av, ble det fra den gjenværende rest (1,4 g) ved anvendelse av aceton oppnådd 0,6 g av et blekgult stoff (94 %, HPLC: RP 18, acetonitril/NaH2P04-buffer 70:30), som ble rekrystallisert varmt fra MeOH: 0,43 g blekgult pulver.

Smp. 208 °C, utbytte: 23 %, C18H,SFN2S, MW = 310,4.

IR (KBr): l/X (cm<*1>) = 1596,1557, 1533, 1499,1420, 1361,1303,1226, 1158, 1098, 1053, 989, 852, 822,735, 721, 529.

'H-NMR (CDC13): 8 [ppm] = 8,57 (2 H, pyridyl), 7,35-7,27 (m, 4 H, pyridyl og ar.), 7,19-7,10 (m, 2 H, ar.), 4,12 (t, J = 7,0 Hz, CH2), 3,72 (t, J = 7,0 Hz, CH2), 2,23 (s, CH3).

<13>C-NMR(d6-DMSO/CDCI3): 8 [ppm] - 164,6,159,7,147,7,145,2,132,6, 131,0,130,8,129,8,127,5,121,4,119,4,116,0,115,6,113,3,47,9,35,3,12,8.

Eksempel 14

5- f4- fluorfenvlV6- pvridin- 4- vl- 2. 3- dihvdropvrrolor2. 1- b1tiazol

5-(4-fluorfeny l)-6-(4-pyridyi)-2,3-dihydropyrrolo- [2,1 -b]tiazol-7-kar-boksylsyre (eksempel 11,120 mg, 0,35 mmol) ble varmet under argon i et oljebad, først ved 140 °C i 2 timer og deretter ved 180 °C i 3 timer. Etter avkjøling til RT ble den brunrøde smeltekake digerert med litt EtOH. Det uløste rødbrune stoff ble filtrert fra med suging, vasket med eter og tørket: 0,07 g.

Utbytte: 67 %, C17Hi3FN2S, MW = 296,37.

'H-NMR (CDC13): 8 [ppm] = 8,46-8,43/7,64-7,61 (AA<*>BB<r>, 4 H, pyridyl), 7,44-7,37 (m, 2 H, ar.), 7,20-7,11 (m, 2 H, ar.), 6,67 (s, CH), 4,35 (t, J = 7,2 Hz, CH2), 3,95(t,J = 7,2Hz,CH2).

Eksempel 15A

Etvl- 3-( 4- fluorfenvfi- 2- f4- pvridv^

a) l-( 4- fluorbenzovDpiperidin- 2- karboksvlswe

D,L-pipekolsyre (16,15 g, 0,125 mol) oppløst i NaOH (5 %, 200 ml, 0,25

mol) ble ved 5 °C (isbadkjøling) behandlet dråpevis med 4-fluorbenzoylklorid (19,83 g, 0,125 mol), og vellingen dannet etter 1 time ble gjort flytende med vann (50 ml) før videre tilsetning av syreklorid. Satsen ble omrørt ved 10-15 °C i 4 timer.

Ved å tilsette vann (220 ml) ble den dannede utfelling brakt nesten fullstendig i oppløsning (pH = 8-9), og ved å anvende eter (160 ml) ble syreklorid-radikalene og andre nøytrale forurensninger fjernet. Det ønskede produkt ble utfelt fra den basiske vannfase ved å tilsette HC1 (10 %-ig) inntil pH 2 var nådd. Den HCl-sure suspensjon ble ekstrahert med eter (300 ml), og eterfasen ble skilt fra, tørket (Na2S04 sicc.) og konsentrert i vakuum. Den gjenværende rest (8 % 4-fluorbenzosyre) ble krystallisert fra eter (20 ml): 28,67 g.

Utbytte: 72 %, C,3H14FNC>3, MW = 251,3.

'H-NMR (CDC13): 8 [ppm] = 8,30 (br, 1 H, OH), 7,50-7,35 (m, 2 H, ar.), 7,20-7,00 (m, 2 H, ar.), 5,50 (m, 1 H, CHXN), 4,70-4,4 (m, 1 H, CHAHB), 3,75-3,60 (m, 1 H, CHAHB), 3,35-3,15 (m, 1 H, CHAHB), 2,45-2,30 (m, 1 H, CHAHB), 1,9-1,3 (m, 4 H,

CHAHB).

b) Etvl- 3-( 4- fluorfenvn- 2-( 4- pvridvn- 5. 6. 7. 8- tetrahvdroindoUzin- 1 - kar-. boksvlat l-(4-fluorbenzoyl)piperidin-2-karboksylsyre (17,6 g, 0,07 mol) ble oppløst i eddiksyreanhydrid (45 ml) ved 80 °C og deretter etyl-2-brom-3-(4-pyridyl)propenoat (22,4 g, 0,087 mol). En sterk C02-utvikling sluttet etter ca. 10 minutter. Reaksjonsblandingen ble holdt ved 130 °C (tilbakeløp) i 20 timer. Etter avkjøling ble CH2C12 (100 ml) og vann (50 ml) tilsatt, og blandingen ble kraftig omrørt i 10 minutter, hvoretter fasene ble separert. Vannfasen ble igjen ekstrahert med CH2Cl2 (150 ml), og de kombinerte organiske faser ble vasket inntil nøytralt med mettet Na2C03-løsning (50 ml), tørket (Na2S04 sicc.) og konsentrert. Det var tilbake 29,26 g råprodukt Den sure vannfase ble gjort basisk med NaOH, og det falt ut svarte klumper som var delvis løselige i CH2C12 (200 ml) og inneholdt rester av den søkte forbindelse.

Den gjenværende mengde av denne CH2Cl2-fasen og råproduktrfaksjonen ble kombinert (30 g), tatt opp i CH2C12 (30 ml) og renset ved CC på A1203 (2300 g) ved å anvende eter/THF (9:1): Fraksjoner 4-12:12,5 g av produkt 15A, som krystalliserte fra diisopropyleter/n-heksan (10 ml, 1:1). Krystallene ble filtrert fra med suging og tørket: 9,3 g (36,6%).

Utbytte: 9,3 g (36,6 %), C22H21FN202, MW = 364,42.

'H-NMR (CDCI3): 8 [ppm] = 8,39-8,36/7,04-7,02 (AA'BB', 4 H, pyridyl), 7,13-6,93 (m, 4 H, ar.), 4,12 (q, J = 7,11 Hz, CH2), 3,705 (t, J = 3 Hz, CH2), 3,21 (t, J = 2 Hz, CH2), 1,98-1,85 (m, 2 CH2,4 H), 1,09 (t, J = 7,1 Hz, CH3).

Eksempel 15B

Etvl- 3-( 4- fluofrenvlVl-( 4- pw^

CC-rensing av forbindelsen i eksempel 15 A, b).

Separering på A1203, eter/THF 9:1: fraksjoner 13-19: 2,35 g av stoff 15B. Krystaller fra diisopropyleter/n-heksan(l ml, 1:1): 1,66 g.

Utbytte: 6,6 %, C22H21FN2O2, MW = 364,42.

'H-NMR (de-DMSO) 5 [ppm] = 8,50-8,45 (AA', 2 H, pyridinyi), 7,45-7,37 (m, 2 H, ar.), 7,30-7,15 (m, 4 H, ar. + BB', pyridinyi), 3,80 (q, 2 H, J = 7,0 Hz, OCH2), 3,65-3,55 (m, 2 H, CH2), 2,75-2,65 (m, 2 H, CH2), 1,80-1,60 (m, 4 H, CH2-CH2), 0,757 (t,3H,J = 7,0Hz,CH3).

"C-NMR (CDC13): 6 [ppm] = 164,10,162,09 (d, J = 243,4 Hz), 148,80, 143,29,135,61,132,840 (d, J = 8,4 Hz), 128,58, 127,816 (d, J = 3,3 Hz), 124,91,117,61, 114,91 (d, J = 21,4 Hz), 111,33, 58,96,44,35,22,71,22,34, 19,93, 13,52.

Eksempel 16

f3-( 4- fluorfenvlV2-( 4- pvridvlV5. 6J. 8- teti^ vdroindolizin- l- vllmetano

Oppløsningen av etyl-3-(4-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tefrahydro-indolizin-l-karboksylat (eksempel 15A, 2,55 g, 7 mmol) i abs. THF (15 ml) ble under argon ved RT behandlet dråpevis med en oppløsning av NaAlH2 (0C2H40CH3)2 i toluen ("Vitrid" 70 %, 2,9 ml, 10 mmol), og satsen ble omrørt ved 40 °C i 24 timer inntil utgangsmaterialet var forsvunnet fullstendig (TLC, Al203/etylacetat; utgangsmateriale: rf 0,8, produkt: rf = 0,5). Overskuddet av hydrid ble ødelagt ved å tilsette vann (2 ml), deretter ble THF fjernet i vakuum, og resten ble tatt opp i etylacetat. Etylacetatfasen ble vasket med vann inntil vaskefasene viste nøytral reaksjon (60 ml). Etylacetatfasen ble tørket over Na2S04 sicc. og konsentrert. Det var tilbake en rest på 2,15 g.

Utbytte: 95 %, C20H19FN2O, MW = 322,4.

IR (KBr): l/ X (cm<*1>) = 3243,2946,1600,1534,1511,1221, 994,840,579.

'H-NMR (CDCI3): 5 [ppm] = 8,40-8,37/7,15-7,12 (AA'BB', 4 H, pyridyl), 7,17-7,12 (m, 2 H, ar.), 7,07-6,98 (m, 2 H, ar.), 4,55 (s, CH2), 3,80-3,70 (m, CH2), 3,00-2,90 (m, CH2), 1,95-1,90 (m, 4 H, CH2).

Eksempel 17

T3-( 4- fluorfenvlV 1 - metvl- 2- f 4- pvirdvlV 5. 6. 7. 8- tetrahvdroindolizin

Blandingen av [3-(4-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydroindoIizin-1-yl]metanol (eksempel 16, 3,52 g, 11 mmol) med hydrogenjodidsyre (57 %, 20 ml, 0,15 mol) ble vannet til 100 °C, og reaksjonsforløpet ble kontrollert med TLC (A1203, eter). Etter 45 minutter kunne utgangsmaterialet (rf = 0,2) ikke lenger påvises (produkt: rf= 0,7).

Den avkjølte reaksjonsblanding ble behandlet med etylacetat (100 ml), ekstrahert ved risting med mettet Na2C03-løsning og avfarget ved å anvende Na2S203-løsning og deretter vasket med vann. Etylacetatfasen ble tørket over Na2S04 sicc. og konsentrert. Den gjenværende rest ble renset ved CC (A1203, eter/THF 9:1).

Fraksjoner 4-11 ga 1,6 g produkt, som ble krystallisert fra diisopropyleter: 1,02 g.

Utbytte: 30,4 %, C20H19FN2, MW = 306,4.

'H-NMR (CDC13): 8 [ppm] = 8,40-8,36/7,00-6,97 (AA'BB\ 4 H, pyridyl), 7,18-7,11 (m, 2 H, ar.), 7,04-6,96 (m, 2 H, ar.), 3,75-3,70 (m, CH2), 2,83-2,78 (m, CH2), 2,08 (s, 3 H, CH3), 1,95-1,85 (m, 4 H, CH2-CH2).

<13>C-NMR (CDC13): 8 [ppm] - 164,5,159,6,149,1,144,5,132,6,132,4, 128,6,128,2,128,1,126,9,124,6,119,9,115,7,115,3,11,9,44,4,23,8,22,0,20,9.

Eksempel 18

3- f4- fluorfenvlV2-( 4- pvridvlV5. 6. 7. 8- teti^ vdroindoli2in

Etyl-3-(4-fluorfenyl)-2-(4-pyridyl)-5,6,7,8-tetrahydroindolizin-l-l«ff lat (eksempel 15A, 2,92 g, 8 mmol) og hydrogenjodidsyre (57 %, 16,0 ml, 27 g, 120 mmol) ble blandet ved 60 °C og holdt ved en temperatur på 120 °C. Det til å begynne med utfelte hydrogenjodid ble igjen oppløst ved oppvarming (10 minutter). Reaksjons-forløpet ble kontrollert med TLC (A1203, eter/THF 9:1). Etter 30 minutter var omsetningen fullstendig (utgangsmateriale: rf = 0,6, produkt: rf = 0,8). Blandingen ble avkjølt i et isbad.

Den dannede utfelling av krystallisert hydrogenjodid ble filtrert fra med suging, renset for vedhengende HI ved vasking med vann (seks ganger, 5 ml) og tørket i vakuum (desikkator, P2Os). Det ble isolert 2,68 g (79,5 %) av et hydrogenjodid.

Modervæsken fra krystallisasjonen ble nøytralisert med NaOH og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatfasen ble avfarget med Na2S203-løsning og deretter vasket med vann. Etylacetatfasen ble tørket over Na2S04 sicc. og konsentrert: 0,44 g produkt (base).

Isolasjon av basen: 5-(4-fluorfenyl)-6-(4-pyridyl)-2,3-dihydro-lH-pyrrol-izinhydrojoodid (2,68 g, 9,2 mmol) ble suspendert i CH2C12 (150 ml) og intensivt omrørt med mettet NaHC03-løsning (40 ml). Deretter ble CH2Cl2-fasen skilt fra, tørket med Na2S04 sicc. og konsentrert i vakuum til et lite volum (5 ml). De dannede krystaller ble vasket med diisopropyleter og tørket: 1,66 g.

Utbytte: 72,2 %, Ci9H17FN2, MW - 292,36.

'H-NMR (CDC13): 8 [ppm] = 8,32-8,29/7,01-6,98 (AA'BB', 4 H, pyridyl), 7,30-7,21 (m, 2 H, ar.), 7,16-7,06 (m, 2 H, ar.), 6,21 (s, 1 H), 3,70-3,64 (m, CH2), 2,91-2,85 (m, CH2), 1,98-1,80 (m, 4 H, CH2-CH2).

<13>C-NMR(CDC13): 8 [ppm] = 165,0, 160,1, 149,3, 144,2, 132,8,132,6, 130,4, 126,1,128,5, 128,4, 121,6, 119,2,116,1, 115,7, 104,2,44,3,23,6,23,4,20,9.

Etvl- 2-( 4- fluorfenvlV3-( 4- pwidvlV6. 7- dmvdro- 5H- pvrrolizin- 1- karboksvlat

a) Benzvl- l-( pvirdin- 4- karbonvnpvrrolidin- 2- karboksvlat L-prolinbenzylester-hydrokJorid (2,42 g, 0,01 mol) oppløst i pyridin (80 ml)

ble behandlet i porsjoner ved 3 °C (isbadkjøling) med isonikotinoylklorid-hydroklorid (1,78 g, 0,01 mol), og IT økte til 10 °C. Etter at isbadet var fjernet, ble blandingen omrørt i 5 timer, og satsen ble grønnaktig.

Overskudd av pyridin ble fjernet med en "Rotavapor", og den oppnådde rest ble fordelt mellom vann (40 ml) og eter. Etter å ha skilt fra eterfasen, ble vannfasen ekstrahert med eter (60 ml). Eterfasene ble samlet opp, vasket med vann (20 ml), tørket (Na2S04 sicc.) og konsentrert i vakuum. Den gjenværende rest ble tørket i høyvakuum: 2,96 g.

Utbytte: 85 %, C,gH„N203, MW - 310,36.

'H-NMR (CDC13): 5 [ppm] = 8,72-8,69/7,43-7,40 (AA'BB', 4 H, pyridyl), 7,37 (s, 5 H), 5,260/5,188 (AB, Jab = 12,3 Hz, OCH2Ph), 4,765-4,695 (m, CHX, 1 H), 3,610-3,395 (m, 2 H, CHAHB), 2,140-1,875 (m, 4 H, C&-CHaHb-CHx).

b) l-( pvridm- 4- karbonvnpvrrolidiri- 2- karboksvlsyre

Benzyl- l-(pyirdm-4-karbonyl)pyrrolidin-2-karboksylat (4,0 g, 11,5 mmol)

ble oppløst ved RT i en blanding av THF og abs. etanol (1:1,30 ml), og behandlet med palladium på aktivt kull (10 %, 0,7 g). Det ble deretter utført evakuering tre ganger, og vakuumet ble erstattet med hydrogen fra en ballong. Blandingen ble hydrogenen ved atmosfæretrykk og RT i 16 timer. Etter dette inneholdt reaksjonsblandingen ikke lenger noe utgangsmateriale (TLC, A1203, n-heksan/etylacetat (1:1), utgangsmateriale: rf-0,2-0,4 og produkt: rf = 0,0).

Produktløsningen ble fjernet fra katalysatoren (G4), konsentrert i vakuum og tørket i høyvakuum, 2,95 g (> 100 %), innhold ifølge GC ca. 60 %-ig.

c) Etvl- 2- brom- 3-( 4- lfuorfenvl>propenoat

Under utelukkelse av lys ble bromkarbetoksymetylentrifenylfosforan

(eksempel IA, b), 9,0 g, 21 mmol) oppløst i toluen (60 ml), og en oppløsning av 4-fIuor-benzaldehyd (2,48 g, 20 mmol) i toluen (9 ml) ble så tilsatt. Oppløsningen ble omrørt ved RT i 16 timer i mørke, konsentrert under vakuum, og den gjenværende rest ble behandlet med eter (40 ml). Ved dette ble det utfelt krystaller som ble vasket med eter (2x10 ml).

De samlede eterløsninger ble konsentrert i vakuum, og den gjenværende rest (7,82 g) ble behandlet med en blanding av eter/n-heksan (1:1,5 ml). Presipitatet som forble uløst under dette, ble skilt fra og vasket med blandingen av eter/n-heksan (1:1). Ved konsentrering var det fortsatt tilbake 6,06 g av residuet, og dette ble renset med CC (Si02, eter/n-heksan 1:1). Det søkte stoff forekom i fraksjonene 1-2: gulbrun olje, 4,72 g.

Utbytte: 99,6 %, C,iHioBrF02, MW = 273,10.

IR(NaCl): l/X (cm"<1>) = 2983,1724,1601,1508,1261,1235,1195,1161, 1040,833.

'H-NMR (CDC13): 5 [ppm] = 8,18 (s, 1 H), 7,91-7,84 (m, 2 H, ar.), 7,16-7,07 (m, 2 H, ar.), 4,36 (q, J = 7,2 Hz, CH2), 1,38 (t, J = 7,1 Hz, CH3).

"C-NMR (CDCI3): 5 [ppm] = 163,4 (d, J = 250 Hz), 163,2,139,4, 138,7, 132,4 (d, J = 9 Hz), 129,9, 115,55 (d, 24 Hz), 112,9,62,7,15,1.

d) Etvl- 2-( 4- fluorfenvlV3-( 4- pvridvl^

En blanding av l-(pyridin-4-karbonyl)pyrrolidin-2-karboksylsyre (eksempel

19A, b), 60 %, 1,5 g, 4,1 mmol), etyl 2-brom-3-(4-fluorfenyl)propenoat (eksempel 19A,

c), 1,0 g, 4 mmol) og eddiksyreanhydrid (10 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 21 timer i et oljebad som ble holdt ved en temperatur på 150 °C. Etter avkjøling og

konsentrering i vakuum ("Rotavapor") ble det oppnådd en utfelling i form av nåler. Den konsentrerte krystallsuspensjon ble behandlet med eter/etylacetat (1:2), og krystallene ble filtrert fra med suging. Modervæsken ble konsentrert fullstendig, og den gjenværende rest ble renset ved CC (A1203, eter/THF 9:1): Fraksjoner 3-5: produkt 19A, som krystalliserte fra eter. Krystallene ble filtrert fra med suging og tørket: 0,12 g.

Utbytte: 8,5 %, C2,Hi9FN202, MW = 350,4.

'H-NMR (CDC13): S [ppm] = 8,45-8,42/6,97-6,94 ( AAW, 4 H, pyridyl), 7,23-7,15/7,02-6,93 (AATBB', 4 H, ar.), 4,20-4,09 (q, CH2d, +1, CH2,4 H), 3,23 (t, J = 7,5 Hz, 2 H), 2,58 (kvin., J = 7,2 Hz, 2 H, CH2), 1,18 (t, J = 7,1 Hz, CH3).

Eksempel 19B

Etvl- l-( 4- fluorfenvlV3-( 4- pvridvlV6J- dihvdro- 5H- pvrrolizin- 2- karboksvlat CC-rensing av forbindelsen i eksempel 19A, d).

Separering på A1203, eter/THF 9:1: fraksjoner 7-20, krystaller fra eter: 0,05 g-

Utbytte: 3 %, C21Hi9FN202, MW = 350,4.

<l>H-NMR (CDC13): 8 [ppm] = 8,67-8,64/7,40-7,37 (AA'BB', 4 H, pyridyl), 7,39-7,32/6,98-6,93 (m, 4 H, ar.), 3,97 (t, 2 H, J = 7,1 Hz), 2,94 (t, 2 H, J = 7,2 Hz), 2,62-2,48 (m, 2 H), 0,975 (t, J = 7,1 Hz, CH3).

Eksempel 20

r2- f4- fluorfenvn- 3-( 4- pvridvlV6 J- dihvdro- 5H- pvrrolizin- 1- vllmetanol

Etyl-2-(4-fluorfenyl)-3-(4-pyridyl)-6,7-dm<y>dro-5H-pyrrolizin-1 -karboksylat (eksempel 19A, 0,15 g, 0,43 mmol) ble oppløst under argon i abs. THF (4 ml), og nat-riumdmydrido-bis-(2-metoksyetoksy)aluminatløsning ("Vitrid", 70 % i toluen, 0,9 ml, 4,5 mmol) ble tilsatt dråpevis i fire porsjoner med et intervall på 1 time hver gang, ved 40°C under utelukkelse av fuktighet. Utgangsmaterialet kunne ikke (enger påvises ved TLC (A1203, etylacetat/n-heksan 3:7) 1 time etter siste tilsetning. Etter dette fikk blandingen avkjøles. Reaksjonsløsningen ble fordelt mellom vann (20 ml) og etylacetat (20 ml), og vannfasen ble nøytralisert til pH 6-7 med HC1 (3 %). Fasene ble separert, og vannfase ble ekstrahert tre ganger ved risting med etylacetat (20 ml). Den kombinerte organiske fase ble tørket over Na2S04 sicc. og konsentrert i vakuum: 0,21 g.

Utbytte: > 100 %, Ci9Hi7FN20, MW = 308,36.

'H-NMR (CDC13): 5 [ppm] = 8,41-8,38/7,05-7,01 (AAT3B<1>,4 H, pyridyl), 7,26-7,20 (m, 2 H, ar.), 7,04-6,97 (m, 2 H, ar.), 4,47 (s, CH20), 4,12 (t, J = 7,0 Hz, CH2N), 3,01 (t, J = 7,3 Hz, CH2), 2,57 (kvin., J = 7,5 Hz, 2 H, CH2).

Eksempel 21

6- r4- fluorfenvlV7- metvl- 5- r4- pvridvn- 2. 3- dihvdro- lH- pvrrolizin

a) 2- etvl- l- pvrrolin

I en 113-halskolbe utstyrt med dryppetrakt og tilbakeløpskjøler ble

natriumhydrid (60 % i parafin, 36 g, 0,9 mol) suspendert i abs. THF (180 ml), og suspensjonen ble oppvarmet med forsiktig tilbakeløping i 10 minutter. En blanding av etylpropionat (33,7 g, 0,33 mol) og l-vinyl-2-pyrrolidon (33,34 g, 0,3 mol) i abs. THF (35 ml) ble tilsatt dråpevis til den kokende suspensjon (10 minutter) og holdt under titbakeløp ved oppvarming og omrøring i 3,5 timer.

Etter avkjøling til 10 °C (isbad) ble overskuddet av natriumhydrid ødelagt og nøytralisert med en mettet ammoniumkloridløsning (300 ml) (forsiktig! H2), og for å drive av frigjort ammoniakk ble den nå varme blanding (30 °C) intensivt omrørt i ytterligere 10 minutter. Den utskilte THF-fase ble skilt fra, tørket over Na2S04 sicc. og konsentrert. Parafinlaget dannet på oljefasen ble dekantert. Den oppnådde røde, oljeaktige produktfraksjon (3-propionyl-l-vinyl-2-pyrrolidon, 51,2 g, ca. 92 %) ble anvendt uten ytterligere rensing til fremstilling av 2-etyl-l-pyrrolin.

K.p. = 140,20 °C (760 torr), utbytte: 102 %, C9H,3N02, MW = 167,21.

IR(NaCl): l/X (cm'<1>) = 2955,2925,2854, 1698,1633,1456, 1427, 1387, 1327, 1273,1114,979.

'H-NMR (CDCI3): 8 (ppm) = 7,08-6,95 (CH), 4,52-4,42 (CH2), 3,74-3,67

(CH), 3,60-3,41 (CH2), 3,13-2,96 (CH), 2,69-2,51 (CH2), 2,23-2,09 (CH), 1,08 (t, J = 7

Hz, CH3).

<13>CNMR (CDCI3): 8 (ppm) = 205,3 (C=0), 168,4 (OO), 129,1 (C-H), 95,6 (CH2), 55,2 (C-H), 43,1 (CH2), 35,9 (CH2), 19,3 (CH2), 7,3 (CH3).

I en 3-halskolbe utstyrt med dryppetrakt og vannavskiller med tilbakeløps-kjøler ble HC1 (20 %, 300 ml) oppvarmet til forsiktig koking. En oppløsning av det rå 3-propionyl-l-vinyl-2-pyrrolidon (40,4 g, 240 mmol) i THF (60 ml) ble tilsatt dråpevis fra dryppetrakten (10 minutter), og satsblandingen ble holdt ved 100 °C (IT). Blandingen av acetaldehyd/THF (47 ml) samlet opp i vannseparatoren ble kastet. Blandingen ble holdt ved denne temperaturen i 6 timer, avkjølt og ekstrahert med eter (200 ml). Ved å gjøre den HCl-sure vannfase basisk til pH 9-10, ble det kaldt (5-10 °C) utfelt 2-etyl-l-pyrrolin. Den utfelte olje ble tatt opp i dietyleter (150 ml), og vannfasen ble ekstrahert med

dietyleter (300 ml). Eterfasene ble kombinert, tørket (K2C03) og konsentrert under et svakt vakuum (240 mmHg, 45 °C). Det ble oppnådd 18,4 g 2-etyl-l-pyrrolin som en gulfarget olje (ca. 94 %).

K.p. = 109,5 (760 mmHg), utbytte: 79 %, CeHiiN, MW = 97,16.

IR(NaCl): l/X (cm"<1>) 3378,2969,2937,2870,1644,1462,1454,1431, 1371,1300,1144,1093,1019,961.

'H-NMR (CDCI3): 8 (ppm) 3,38-3,76 (m, CH2), 2,52-2,34 (m, 2 CH2),

1,89 (kvin., CH2, J = 7,8 Hz), 1,15 (t, CH3, J = 7,6 Hz).

<13>CNMR (CDCI3): 8 (ppm) = 179,8,60,5, 36,9,26,8,22,4,10,6.

b) 6-( 4- fluorfenvn- 7- metvl- 2. 3- dihvdro- lH- pvrrolizin

2-brom-l-(4-fluorfenyl)-l-etanon (19,53 g, 90 mmol) ble tilsatt porsjonsvis

til det oljeaktige etyl-l-pyrrolin (17,55 g, 180 mmol) i en 500 ml kolbe. Den eksotermt reagerende blanding ble avkjølt mellom tilsetningene. Reaksjonsblandingen ble vannet i et oljebad (100 °C) under omrøring (30 minutter). Reaksjonsforløpet ble overvåket med TLC. Den avkjølte blanding ble behandlet med CH2C12 (250 ml), og de utfelte salter ble vasket ut i en skilletrakt ved å anvende to porsjoner HC1 (3 %, 40 ml). CH2Cl2-fasen ble vasket med vann (50 ml), tørket (Na2S04 sicc.) og konsentrert.

Som en rest var det tilbake 14,04 g 6-(4-fluorfenyl)-7-metyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin som en brun, viskøs olje (ca. 90 %).

Utbytte: 72 %, C14H,4FN, MW = 215,27.

'H-NMR (CDCI3): 8 (ppm) = 7,39-7,30 (m, 2 H, F-ar.), 7,08-6,98 (m, 2 H, F-ar.), 6,67 (s, 1 H, 5-H), 3,954 (t, 2 H, CH2, J = 7 Hz), 2,801 (t, 2 H, CH2, J = 7 Hz),

2,487 (kvin., CH2, J = 7 Hz), 2,125 (s, 3 H, CH3).

<13>CNMR (CDCI3): S (ppm) = 161,04 (d, C-F, J = 242 Hz), 135,58 (d, J = 2,0 Hz), 133,51 (d, J = 2 Hz), 128,87 (d, J = 7,5 Hz), 127,65, 115,025 (d, J = 20,9 Hz), 111,11 (pytrol-C-H), 106,71,46,47,27,44,23,14,10,86.

c) Etvl 4- r2-( 4- fluorfenvn- 1 - metvl- 6. 7- dmvdro- 5H- pvrrolizin- 3- vn- 4H-pvridin- l- karboksvlat

Oppløsningen av 6-(4-fluorfenyl)-7-metyl-2,3-dmydro-lH-pyrrolizin (1,72 g, 8,0 mmol) i CH2C12 (55 ml) ble først behandlet ved 0 °C (isbad) med pyridin (1,6 ml, 1,58 g, 20 mmol) og dråpevis med en oppløsning av etylklorformiat (2,1 g, 19,5 mmol) i CH2C12 (25 ml) (10 minutter). Etter en temperaturøkning til 3-6 °C ble kjølemidlet fjernet, og blandingen ble omrørt i 1 time ved RT og deretter varmet til koketemperaturen (36 °C) i 15 minutter. Etter refluksering i ytterligere 1 time ble det deretter i hvert tilfelle tilsatt dråpevis to ytterligere porsjoner med pyridin (hver på 0,8 ml, 10 mmol) og klor-maursyre (hver på 1,05 g, 10 mmol), og etter totalt 3 timer ble reaksjonen terminert. Den mørkfargede reaksjonsløsning ble helt på isvann (100 ml), omrørt i 15 minutter, og deretter ble fasene atskilt. Vannfasen ble ekstrahert med CH2C12 (100 ml), og den kombinerte organiske fase ble vasket med vann (50 ml), tørket (Na2S04 sicc.) og konsentrert. Den gjenværende rest var 2,69 g mørk olje (91,9 % rå) som fortsatt inneholdt rester av uomsatt 6-(4-fluorfenyl)-7-metyl-2,3-dihydro-lH-pyrrolizin, og som uten ytterligere rensing ble benyttet i det neste trinn.

Utbytte: 91 %, C22H23FN202, MW = 366,44.

d) 6- r4- fluorfenvlV7- metvl- 5- f4- pvridvlV23- dihvdro- lH- pvrrolizin

Til oppløsningen av dihydropyridinforbindelsen fra eksempel 21, c) (1,83 g, 5 mmol) i tert-butanol (30 ml), oppnådd ved RT, ble det tilsatt' kalium-tert.-butoksid (3,36 g, 30 mmol), og blandingen ble først intensivt omrørt med tilgang på luft i 1 time ved RT, deretter refluksert i 1 time. Oppløsningen ble konsentrert, og den gjenværende rest ble tatt opp med vann (40 ml) og ekstrahert med etylacetat (100 ml). Etylacetatfasen ble vasket med vann (20 ml), tørket (Na2S04 sicc.) og konsentrert. Forsøket på å krystal-lisere denne resten (1,03 g) fra eter (3 ml) var ikke vellykket.

Rensingen av stoffet ble utført ved CC (A1203, eter).

Residuet oppnådd fra fraksjoner 33-42 krystalliserte fra eter: 0,14 g. Utbytte: 10 %, Ci9H17FN2, MW = 292,36.

'H-NMR (CDC13): 8 [ppm] = 8,40-8,37/7,00-6,97 (AA'BB', 4 H, pyridyl), 7,20-7,11 (m, 2 H, ar.), 7,06-6,96 (m, 2 H, ar.), 4,10 (t, J = 7,0 Hz, CH2), 2,885 (t, J = 9,4 Hz, CH2), 2,54 (kvin., J = 7,1 Hz, CH2), 1,99 (s, CH3).

Eksempel 22

6- f4- fluorfenvlV5- r4- PvridvlV23- dihvdro- lH- pvrrolizin

a) 1 - fluor- 4- f 2- irfrovinvhbenzen

En blanding av 4-fluorbenzaldehyd (12,4 g, 0,1 mol), vannfritt ammonium-acetat (7,8 g, 0,101 mol) og nitrometan (8,1 ml, 9,15 g, 0,15 mol) i iseddik (68 ml) ble oppvarmet med tilbakeløp (110 °C) i 3,5 timer. Den avkjølte blanding ble behandlet med isvann (80 ml), hvoretter brune nåler krystalliserte ut. Etter anbringelse kaldt i et isbad i 30 minutter ble krystallene filtrert ira med suging, vasket med vann (60 ml) og tørket i 16 timer i vakuum (desikkator) over P205:13,2 g (81,8 %).

Krystallene ble rekrystallisert fra eddiksyre (50 %, 130 ml) i varme. De

svakt blekgrønne krystaller krystallisert i kulde (to fraksjoner) ble vasket med vann (60

ml) og tørket som ovenfor: 9,76 g og 1,09 g.

Utbytte: 67 % (10,8 g), CgH6FN02, MW = 167,14.

IR (KBr): l/ X (cm'<1>) = 3111, 1637, 1595, 1501,1341, 1230,1164,965,827, 515.

'H-NMR (CDC13): 5 [ppm] = 8,02-7,96 (d, 1 H, J = 13,7 Hz,

ChH=CHaN02), 7,60-7,50 (m, 3 H, ar. + CbH=CHaN02), 7,20-7,11 (t, 2 H, J = 8,5 Hz,

ar.).

b) 6-( 4- fluorfenvlV5- f4- pvridvlV2. 3- dihvdro- lH- pvrrolizin l-(pyridin-4-karbonyl)pyrrdlizin-2-karboksylsyre (eksempel 19A, b), 60 %,

2,0 g, 5,5 mmol), oppløst ved 80 °C i eddiksyreanhydrid (16 ml), ble behandlet med l-fluor-4-(2-nitrovmyl)benzen (1,32 g, 7,9 mmol) og varmet til 130 °C (IT). Ved 110 °C begynte N02 og C02 å bli frigjort, og tok slutt etter 60 minutter. Etter totalt 2 timer ved 110-130 °C fikk satsen avkjøles og hvile ved RT i 16 timer.

Blandingen ble fordelt mellom vann (70 ml) og etylacetat (50 ml), den organiske fase ble skilt fra, H20-fasen ble ekstrahert med etylacetat (100 ml), og den kombinerte etylacetatfase ble tørket (Na2S04 sicc.) og konsentrert.

Isoleringen av produktet ble utført ved hjelp av CC (A1203, eter): fraksjoner 17-60 (rf = 0,5). Residuet krystalliserte fra diisopropyleter, 0,32 g (nåler, den andre krystallisasjonsfraksjon fra modervæsken: 0,1 g).

Utbytte: 16,6 % (0,32 g), C,gHi5FN2, MW = 278,33.

IR (KBr): l/ X (cm-<1>) = 3111,1637,1595, 1501,1341, 1230, 1164,965, 827, 515.

'H-NMR (CDClj): 8 [ppm] = 8,49-8,45/7,13-7,10 (AAW, 4 H, pyridyl), 7,25-7,17 (m, 2 H, ar.), 6,99-6,90 (m, 2 H, ar.), 6,03 (s, H, pyrrolizin-C5-H), 4,06 (t, J =

7,0 Hz, CH2), 2,95 (t, J = 7,3 Hz, CH2), 2,54 (kvin., J = 7,2 Hz, CH2).

13C-NMR (CDCI3): 6 [ppm] - 164,0,159,2,150,0 140,6,139,6,132,8, 132,7, 130,1, 130,0, 128,3, 122,8,115,6, 115,2,120,1,46,9,27,5,24,5.

Eksempel 23

7-( 4- fluorfenvlV3. 3- dimetvl- 8- pvrid^ 1 - bil 1. 31tiazin

a) 4-( 4- ftuorfenvl)- 3- pvridin- 4- vl- 5H- fuian- 2- on

En oppløsning av K-tert.-butoksid (33,7 g, 0,3 mmol) i MeOH (220 ml),

som ble tilberedt med iskjøling, ble tilsatt dråpevis til en suspensjon av 4-pyridyl-eddiksyre-hydroklorid (25,9 g, 0,15 mol) i vannfritt MeOH (150 ml). Etter omrøring ved RT i 1 time ble metanolen destillert av i vakuum, og den gjenværende rest av kalium-salter ble tatt opp i abs. DMF (250 ml). 2-brom-l-(4-fluorfenyl)etanon (23,9 g, 0,11 mol) ble rørt inn porsjonsvis (5 g), og omrøringen av blandingen ble fortsatt ved RT i 2 timer. Etter dette ble det helt i vann (1,5 1) og ekstrahert under omrøring med CHCI3 (250 ml) i 30 minutter, og CHClj-fasen ble skilt fira i en skilletrakt. Den fraskilte vannfase ble ekstrahert med CHC13 (300 ml), og de kombinerte CHCl3-ekstrakter ble vasket med vann (200 ml), tørket over Na2S04 sicc. og konsentrert. Den mørkegrønne, halvkrystallinske rest ble digerert med EtOH (50 ml), og krystallene ble filtrert fira med suging, vasket med EtOH (20 ml) og tørket: 18,8 g gulgrønne krystaller.

Smp. 157,0 °C, utbytte: 50 %, C15H10FNO2, MW = 255,25.

IR (KBr): l/ X (cnf<1>) = 1746,1647,1602, 1509,1233,1161,1037,827,839.

'H-NMR (CDCI3): 5 [ppm] = 8,68-8,64 (m, 2 H, AA\ pyridyl), 7,38-7,26 (m, 4 H, BB', pyridyl + F-ar.), 7,14-7,05 (m, 2 H, F-ar.), 5,19 (s, 2 H, CH2).

b) 4-( 4- fluorfenvlVl- G- hvdroksv- 2. 2- dimetvlpropvlV3- pvridin- 4- vl- 1. 5-dihvdropvrrol- 2- on

Ekvimolare mengder av neopentanolamin (3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl-amin, 36,3 g, 0,35 mol) bg iseddik (21,0 g, 0,35 mol) ble homogent blandet under varmeutvikling, og den fortsatt varme blanding ble oppvarmet til 105 °C (IT) ved å senke den ned i et temperert oljebad. I denne neopentanolammoniumacetatsmelte ble det i fire porsjoner rørt inn 4-(4-fluorfenyl)-3-pyridin-4-yl-5H-furan-2-on (17,8 g, 0,07 mol) (15 minutter), og reaksjonsblandingen ble varmet i ytterligere 1,5 time. pen avkjølte reaksjonsblanding ble behandlet med mettet NaHC03-løsning og etylacetat (50 ml) og intensivt omrørt (30 minutter). De utfelte krystaller ble filtrert fra med suging, vasket med etylacetat og tørket i vakuum: 12,3 g.

Utbytte: 52 %, C20H2,FN2O2, MW = 340,40.

IR (KBr): l/ X ( cml) = 3410,1662, 1598, 1506, 1381, 1228,1049, 831.

<!>H-NMR (CDCI3): 8 [ppm] = 8,63-8,59 (m, 2 H, AA', pyridyl), 7,351-7,225 (m, 4 H, BB', pyridyl + F-ar.), 7,085-6,995 (m, 2 H, F-ar.), 4,44 (s, 2 H, C-5-C&), 3,40 (s, 2 H, CH2OH), 3,27 (br, 2 H, CH2N), 1,88 (br, OH), 1,00 (s, 6 H, CH3).

c) 7- r4- fluorfenvlV3 J- dmetvl- 8- pvridm- 4- vl- 3. 4- dihvdro- 2H- pvrrolor2. 1 - biri. 31tiazin

4-(4-fluorfenyl)- l-(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl)-3-pyridin-4-yl-1,5-dihydropyrrol-2-on (5,1 g, 15 mmol) og fosforpentasulfid (P2S3, 2,5 g, 11,2 mmol) ble triturert intimt, og den oppmalte masse ble deretter varmet ved 210 °C under argon i et oljebad i 3 timer. Den stivnede, glassaktige masse ble oppløst i etylacetat (40 ml) og NaOH (10 %, 40 ml). Etylacetatfasen ble skilt fra, vasket med vann, tørket (Na2S04 sicc.) og konsentrert. Residuet (3,8 g) ble renset ved CC (Si02/etylacetat).

Den oppnådde rest fra fraksjon 2 (rf = 0,9) krystalliserte fra diisopropyleter: 0,6 g.

Utbytte: 11,8 %, C20H19FN2S, MW = 338,45.

IR (KBr): l/X, (cm"<1>) = 3432, 1964,1597, 1535,1498, 1385, 1212, 1164, 991,840,816,591,517.

'H-NMR (CDCI3): 5 [ppm] = 8,465-8,430 (m, 2 H, AA', pyridyl), 7,262* 7,05 (m, 4 H, BB', pyridyl + F-ar.), 7,00-6,935 (m, 2 H, F-ar.), 6,71 (s, 1 H, CH=), 3,70 (s, 2 H, CH2), 2,80 (s, 2 H, CH2), 1,22 (s, 6 H, C(CH3)2).,

GC-MS (EI, 70 eV): m/z (rel. int. [%]).=* 340 (9), 339 (28), 338 (100), 282 (8), 281 (30).

Eksempel 24

7-( 4- fluorfenvlV33- dimetvl- 8- pvri( lm- 4- vl- 3. 4- dmvAo- 2H- pvrro

4-(4-fluorfenyl)-l-(3-hydroksy-2,2-dimetylpropyl)-3-pyridin-4-yl-l,5-dihydropyrrol-2-on (eksempel 23, b), 2,55 g, 7,5 mmol), oppløst i CH2C12 (30 ml), ble behandlet med pyridin (2,82 g, 35,6 mmol) og så dråpevis med metansulfonylklorid (3,84 g, 33,8 mmol), og blandingen ble omrørt ved RT i 16 timer. Vann (20 ml) ble tilsatt, og etter omrøring i 15 minutter ble fasene separert i en skilletrakt. CH2Cl2-fasen ble først vasket inntil nøytralt med mettet NaHC03-!øsning (10 ml), tørket over Na2S04 sicc. og konsentrert. Den oppnådde gjenværende rest (1,9 g, 51 %) av dimetansulfonat (+ monometansulfonat) ble tatt opp i metanolisk KOH (25 ml, 2 N) og varmet til tilbakeløp under argon i 16 timer. Deretter ble det fortynnet med halvmettet natriumkloridløsning (150 ml) og ekstrahert med etylacetat. Etylacetatekstraktene ble tørket over Na2S04 sicc. og konsentrert. Den gjenværende rest (0,8 g) ble krystallisert fra diisopropyleter, og krystallene ble filtrert fra med suging og tørket i vakuum: 0,3 g krystaller.

Smp. 173,0 °C, utbytte: 12,4 %, C20H,9FN2O, MW = 322,39.

IR (KBr): l/ X (cm<*1>) = 2962,2870,1599,1549,1505,1389,1217,1142, 1006,992, 823, 835, 809, 580.

<!>H-NMR (CDC13): 5 [ppm]« 8,371-8,340 (m, 2 H, AA', pyridyl), 7,262-7,10 (m, 4 H, BB', pyridyl + F-ar.), 7,05-6,90 (m, 2 H, F-ar.), 6,19 (s, 1 H, CH=), 3,95 (s, 2 H, CH2), 3,71 (s, 2 H, CH2), 1,185 (s, 6 H, C(CH3)2).

GC-MS (70 eV) m/e = 322 (100 %), 293 (> 10 %), 238.

Claims (7)

1. 4-pyridyl- eller 2,4-pyrimidinylsubstituert pyrrolderivat, karakterisert ved at det har formel hvor ett av radikalene R<1>, R<2> og R<3> er 4-pyridyl, 2,4-pyrimidyl eller 3-amino-2,4-pyrimidyl, som eventuelt er substituert med én eller to Ci-C4-alkylgrupper eller halogenatomer, det andre av radikalene R<1>, R<2> og R<3> er fenyl eller tienyl, som eventuelt er substituert med én eller to CrC4-alkylgrupper eller halogenatomer, og det tredje av radikalene R<1>, R<2> og R<3> er H, C02H, C02Ci-C6-alkyl, CH2OH eller Ci-Q-alkyl, R<4> og R<5> er uavhengig av hverandre H eller Ci-C6-alkyl, X er CH2, S eller O, og n er 1 eller 2, og de optiske isomerer, fysiologisk tolererbare salter og fysiologisk lett hydrolyserbare estere derav.

2. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvor det andre av radikalene R<1>, R<2 >og R<3> er fluor- eller klorsubstituert fenyl eller tienyl.

3. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvor det andre av radikalene R<1>, R<2 >og R<3> er 4-fluorfenyl eller 5-klortien-2-yl.

4. Forbindelse med formel I ifølge kravene 1-3, hvor det tredje av radikalene R,,R<2>0gR<3>erCO2H.

5. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvor variablene har følgende betydninger:

6. Farmasøytisk middel, karakterisert ved at det omfatter minst én forbindelse ifølge kravene 1-5, om hensiktsmessig sammen med farmasøytisk akseptable bærere og/eller additiver.

7. Anvendelse av minst én forbindelse ifølge kravene 1-5, til fremstilling av et farmasøytisk middel for behandling av sykdommer som har sammenheng med en forstyrrelse i immunsystemet.