DE2253107A1

DE2253107A1 - Triazolothienodiazepin-verbindungen

Info

Publication number: DE2253107A1
Application number: DE2253107A
Authority: DE
Inventors: Kazuhiko Araki; Michio Nakanishi; Masami Shiroki; Tetsuya Tahara
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1971-10-30
Filing date: 1972-10-30
Publication date: 1973-05-03
Also published as: US3965111A; FR2158054A1; JPS4852797A; FR2158054B1; GB1346016A; JPS5418280B2

Description

PATEWTAMWXtTE

DRt M. KOHLEK DIPL4N& C GERMKARDT

MBKCHEN KAK&lli©

t 55547« 800® MÖNCHEN 15,

KAItPATEtIT NttSStAtlMSTKÄSSE id

30* Oktober 19?2 If. 41363/72 - I6/&6

Pharmaceutical

(Jiapaa)

Die Erfindung "betrifft Beße wta wirksame SriazoiotMeiioäiazepixi--¥erbiBdtQiigeB sowie deren pharmazeutisch \rertriglicMe ^ureaäöitioiißsalze. Sie eignen sieb als schwacite Beroiiigöngsiiiittel (intiaagstmittel), ScMafindaziertnittel und latiepileptifea.

Die erfißdungsgemässen. iDriazolotMenooiazepiiilerbindtmgen "besitzen die allgemeine iOrntel:

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worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogene torn (z. B. F, Cl oder Br), eine Methylgruppe» eine Methoxygruppe und/oder eine Trifluormethylgruppe, R and B jeweils ein Wasserstoffatom und/oder einen Alkylrest mit Λ bis 4 Kohlenstoffatomen, z. B- einen Methyl-, Ithyl-, Propyl-, Butyl- oder Isobutylrest, bedeuten oder K und It zusanuaen eine Tetramethylengruppe, d. h. -(CI^)^-» bilden, H ein Wasserstoff a torn, eine Alkyl gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Gruppierung -COHHB*, wobei Er eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt und/oder die Gruppierung -BIk-N(R⁴) (B*), wobei B⁴ und IK jeweils ein Wasserstoffatoa und/oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder B und K und N einen Heterocyclic bilden, wie beispielsweise Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin oder H'-flethylpiperazin und alk eine Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoff atomen, wie beispielsweise einen Äthylen-, Propylen-, Trimethylen- oder 2-Methyltrimethylenrest, darstellen, und SS ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten.

Me Verbindungen der allgemeinen formel (I) können nach einer der folgenden Methoden (i) bis (v) hergestellt werden:

(i) Im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin B Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird eine Verbindung der Formel:

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worin Y einen Alkoxycarbonylrest, ζ. Β. einen Methoxy-, Äthoxy- oder Propoxycarbonylrest, einen Alkylcarbamoylrest, z.B. einen Methyl-, Äthyl- oder Propylcarbamoylrest, einen Dialkylcarbamoylrest, z. B. einen Dimethyl-, Diäthyl- oder Dipropylcarbamoylrest, einen Alkylthiocarbamoylrest, z. B. einen Methyl-, Äthyl- oder Propylthiocarbamoylrest oder einen Dialkylthiocarbamoylrest, z. B. einen Dimethyl-, Diäthyl- oder Dipropylthiocarbamoylrest, E¹ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und die anderen Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen, der intramolekularen Kondensation unterworfen.

Die Reaktion wird gewöhnlich mit oder ohne einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dichiοrmethan, Äthyläther, Isopropyläther, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Pyridin, vorteilhaft in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise eine Alkaliverbindung, z. B. Natriummethoxid, unter Erhitzen auf eine Temperatur von 150 bis 300° C, wenn kein Lösungsmittel verwendet wird und auf den Siedepunkt des Lösungsmittels, wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, während etwa 0,5 bis 24 Stunden durchgeführt.

(ii) Im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 4· Kohlenstoffatomen bedeutet, wird eine Verbindung der Formel:

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(Ill) KHNHR*

worin die jeweiligen Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen^mit einer Verbindung der Formel

Z = CCl₂ , (IV)

umgesetzt.

Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem der oben "erwähnten, vorteilhaft in Gegenwart eines Säureakzeptors, z. B. Triethylamin oder Pyridin, während 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu einer Bückflusstemperatur.

(iii) Im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wird eine nach der Methode (i) oder (ii) herstellbare Verbindung der Formel:

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H²

,1JL

mit einer Verbindung der Formel;

R" - Q , (VI)

worin Q ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe, z. B. ein Halogenatom, eine Methylsulfonyloxy- oder p-Tolylsulfonyloxygruppe, R" eine Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatomen bedeuten und die anderen Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt.

Die Reaktion erfolgt gewöhnlich, indem zunächst die Verbindung der Formel (V) mit einem Alkalimetallisierungsmittel, z. B. Natrium, Natriumhydrid oder Natriummethoxid, in einem inerten lösungsmittel, beispielsweise einem der oben erwähnten, behandelt wird und dann das erhaltene Alkalisalz der Verbindung (V) mit der Verbindung (VI) bei einer Temperatur von Raumtemperatur bis zu einer Rückflusstemperatur während 1 bis 2M- Stunden umgesetzt wird.

(iv) Im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R die Gruppierung -CQNKEK bedeutet, wird eine Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel:

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R⁵-NCO , (VII)

worin R* die oben angegebene Bedeutung besitzt, umgesetzt.

Die Reaktion erfolgt gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel, z. B. einem der oben erwähnten, bei einer Temperatur von O⁰ C bis zur Rückflusstemperatur während 1 bis 24 Stunden.

(v) Im Fall von Verbindungen der allgemeinen Formel (I), worin R die Gruppierung -alk-N(R )(R ) bedeutet, wird eine Verbindung der Formel (V) mit einer Verbindung der Formel:

(R⁴)(R⁵)Nxalk-Q , (VIII)

worin die Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen, umgesetzt .

Zu empfehlende Reaktionsbedingungen sind die der Methode (iii).

Die Verbindungen der Formel (I) können in die entsprechenden Säureadditionssalze in üblicher Weise durch Behandlung der Verbindungen mit verschiedenen anorganischen und organischen Säuren, z. B. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Bromwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Weinsäure und Campher-ß-sulfonsäuren, überführt werden.

Die Ausgangsverbindungen (II) und (III) können beispielsweise durch übliche Methoden hergestellt werden, die durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

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C=N,

A.q/\n_

CH, / *

Rt

C=N

AJL

CH,

)Y

R" NCO

• = N.

CH,

r=.c

NHN

conhr·

NH₂NHR'

CH

[=C

^NNHNHR*

ClCOOR'*

NHN

R«

COOR"

9 R 18/1163

Die Verbindungen der Formel (I) und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze sind ausgezeichnet hinsichtlich der Unterdrückung des Kampfverhaltens, hinsichtlich des Antipentylentetrazoleffektes und Antimegimideffektes, wie sich beispielsweise aus den folgenden Versuchen ergibt:

(I) Unterdrückung des KampfVerhaltens

Nach der von Tedeschi et al. in Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Band 125, Seite 28 ff. (1959) beschriebenen Methode wurden bei Mäusen Kampfepisoden erzeugt. An Gruppen von 8 weiblichen Mäusen (4- Paar) wurde die Testverbindung 60 Minuten vor Erhalt eines elektrischen Fusschocks während 3 Minuten mit 530 Volt unterbrochenem Gleichstrom von 1,3 Milliampere, 10 Hz. verabreicht. Die Ausübung von drei Kampfepisoden oder weniger innerhalb von 3 Minuten wurde als wirksame Unterdrückung durch die Testverbindung angesehen. Die Kontrollmäuse von 81 Paar zeigten im Mittel die 8,7fachen Kampfepisoden unter den gleichen Bedingungen. Der EDt-Q-Wert, eine Dosis, die zur Unterdrückung von 50 % der kämpfenden Paare erforderlich war, wurde graphisch bestimmt.

(II) Antipentylentetrazoleffekt

150 mg/kg Pentylentetrazol wurden subkutan an Gruppen von je sechs Mäusen 15 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der Testverbindung verabreicht. Die Zahl der toten Mäuse wurde 3 Stunden nach der Verabreichung von Pentylentetrazol ermittelt und dann wurde der EDj-Q-Wert, eine Dosis, die zur Herabsetzung der Anzahl toter Mäuse auf ^Q % erforderlich war, graphisch ermittelt.

(III) Antimegimideffekt

80 mg/kg Megimid wurden subkutan an Gruppen von je

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sechs Mäusen 60 Minuten nach der intraperitonealen Verabreichung der Testverbindung verabreicht. Der ED^_Q-Wert, eine Dosis, die erforderlich war, um J Stunden die durch Verabreichung von Megimid bei 50 % der Tiere induzierte tonische Streckmuskelverkrampfung zu verhindern, wurde graphisch ermittelt.
Ergebnisse

Wirkung

Verbindung	4	k	0	B	2	C
ED^₀ mg/kg	0	,8	1	,9	2	,7
ED™ mg/kg	1	,9	5		7	>6
ED₅₀ mg/kg	,3	,7	,2

Unterdrückung des Kamp f ve rhal t en s

Antipentylentetrazoleffekt

Antimegimideffekt

Die Verbindungen A bis C werden im folgenden identifiziert A: 2,8-Dimethyl-6-o-chlo2?phenyl-1,2-dihydro-4H-s-tri-

azolo/5 j²·— c7thieno/2,3-§7/ϊ ,4/diazepin-i-on B: 2-Methyl-6-o-chlorphenyl-8-äthyl-1,2-dihydro-4H-s-

hydrochlorid-i/2-aceton
G: 6-o-Bromphenyl-8-äthyl-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-/314-c7thieno/2,3-§7ζ£ΐ , 47diazepin-1 -on

Im Hinblick auf verschiedene Untersuchungen einschliesslich der oben erwähnten_r können die Verbindungen der Erfindung, die durch die lOrmel (I) wiedergegeben werden, und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze als schwache Beruhigungsmittel (Antiangstmittel), Schlafinduziermittel und Antiepileptika in Form eines pharmazeutischen Präparats zusammen mit einem geeigneten und üblichen pharmazeutisch verträglichen Träger oder Zusatzmittel ohne nachteilige Wirkung auf die Patienten sicher verabreicht werden.

Die pharmazeutischen Präparate können jede belie-

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bige Form annehmen, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln oder Pulver.

Die tägliche Dosis der Verbindung (I) oder eines Salzes derselben für Erwachsene liegt gewöhnlich bei etwa 2 bis 24- mg, d. h. 1 bis 12 Tabletten, wobei jede Tablette 2 mg der Verbindung (I) aufweist, in einfacher oder mehrfacher Dosis, sie kann jedoch je nach dem Alter, Körpergewicht und/oder der Schwere des zu behandelnden Krankheitszustandes sowie je nach Ansprechen auf das Medikament variieren.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1 6-o-Chlorphenyl-8-äthyl-1,2-

thieno/2,3-s7Zi ,4-7diazepin-1-on

(a) 1 g 2-ÄthoxycarbonylhydrazinQ-5>-o-chlorphenyl-7-äthyl-2H-thieno/2,3-e7/i,^7diazepin wird in 20 ml Pyridin gelöst, und es werden 0,1 g Natriummethoxid zugegeben und das erhaltene Gemisch wird 2,5 Stunden am Rück fluss gehalten. Dann wird das Pyridin unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird gut mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Toluol und Ligroin umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 199 bis 200° C erhalten wird.

Die Ausgangsverbindung, 2-Äthoxycarbonylhydrazino-5-o-chlorphenyl-^-äthyl-3H-thieno/2,3-e//i,4/diazBpin,

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kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden:

32 g Diphosphorpentasulfid werden zu einer Lösung aus 40 g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1,2~dihydro-3H-thieno-/2,3-§/Z^;iiVdiazepin-2-on in 20 ml Fyridin zugegeben und das erhaltene Gemisch wird 1 Stunde bei 60° G gerührt und dann stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch in 2 1 Eiswasser unter Kühlung gegossen und der Niederschlag wird abgenutscht, gut mit Wasser gewaschen, und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform umkristallisiert und man erhält 31,4- g 5-o-Chlorphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno/2,3-e7/?1 ,^7diazepin-2-thion als gelbe Kristalle, die bei 198 bis 199° C unter Zersetzung schmelzen.

Eine Lösung aus 1,3 g 5-o-Chlorphenyl-7~äthyl-1,2-dihydro-3H*-thieno/2i3-§7Zii'^j^/cciazepin-2-thion und 0,5 g Äthoxycarbonylhydrazin in 30 ml Äthanol wird 5 Stunden unter Rückfluss gehalten. Dann wird das Äthanol unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand wird aus Ligroin kristallisiert, wobei 2-Äthoxycarbonylhydrazino-5-o-chlorphenyl~7-äthyl-5H-thieno/2,3-e7Zi ,V-diazepin als orangefarbene Kristalle erhalten wird. Das.Produkt wird aus Äthanol umkristallisiert und man erhält die bei 207° C schmelzende reine Substanz in 73%iger Ausbeute.

(b) 100 ml einer 20 % Phosgen enthaltenden Toluollösung werden tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension aus 11,2 g 2-Hydrazi2lo-5-ό-'Chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno/5,3-^7Ζϊ ,^/diazepia und 3,6 g Triäthylamin in 50 ml Toluol, zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt und dann wird das überschüssige Phosgen durch Rückflussbehandlung des Gemische

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unter Rühren und Einführen von Stickstoff entfernt. Nach Kühlen wird Wasser zu dem Reaktionsgemisch zugegeben, und die Toluolphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Toluol wird unter vermindertem Druck entfernt und die verbleibende galertige Substanz wird aus einem Gemisch aus Toluol und Ligroin kristallisiert, wobei die Titelverbindung als weisse Kristalle erhalten wird. Das Produkt zeigt nach Umkristallisation aus Toluol einen Schmelzpunkt von 199 bis 200° C.

Die Ausgangsverbindung, 2-Hydrazino-5-o-chlorphenyl~ 7-äthyl-3H-thieno/2,3-§7/i,4/diazepin kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden:

8 ml Hydrazinhydrat werden zu einer Suspension aus 32,1 g 5-o-0hlorphenyl-7-äthyl-1,2-dihydro-3H-thieno-/2,3-§7Z?l i^diazepin-i-thion in 200 ml Methanol zugegeben. Durch mehrminütiges Rühren geht die Suspension in eine homogene, rote, transparente Lösung über. Dann beginnen die Kristalle auszufallen. Nach 2stündigem Rühren bei Raumtemperatur und anschliessender Eiskühlung werden die Kristalle abgenutscht und gut mit Methanol gewaschen, wobei 28,6 g praktisch reine Titelverbindung als gelbe Kristalle erhalten werden. Das Produkt zeigt nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Dimethylformamid einen Schmelzpunkt von 214 bis 216° C (Zers.).

(c) 3 6 2-(4-Methylsemicarbazido)-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno/2,3-jg7Zi ,^diazepin werden unter Rühren 20 Minuten auf 220° C erhitzt. Nachdem die Gasentwicklung beendet ist, wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Ligroin behandelt, wobei rot-braune Kristalle erhalten werden. Die rohen Kristalle werden aus einem Gemisch aus Toluol und Ligroin unter Verwendung von Entfärbungskohle umkristalliijiert. Auf diese Weise wird die Titelverbin-

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dung als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 199 his 200° C erhalten.

Die Ausgangsverbindung, 2-(4-Methylsemicarbazido)-5-. o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno/2,3-§7Ζΐ ,4/diazepin, kann nach folgendem Verfahren hergestellt werden:

1,1 ml Methylisocyanat werden zu einer Suspension aus 5 S S-Hydrazino-^-o-chlorphenyl-V-äthyl^H-thieno-Z2,3-J72?l _}47diazepin in 100 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das erhaltene Gemisch wird bei Eaumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wird das'Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus einem Gemisch aus Chloroform und Ligroin umkristallisiert, wobei 2-(4-Methylsemicarbazido)-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno/2,3-e7Zi ,47diazepin mit einem Schmelzpunkt von 213 bis 215° C erhalten wird.

Beispiel 2

2-Methyl-6-o-chlorphenyl-8-äthyl-1,2- dihydro -4H-striazoloZ3 ,4-e7thieno/2, 3-§7ΖΪ ,ä-Zdiazepin-1-on

4 g 2-(2-lthoxycarbonyl-2-methylhydrazino)-5-ochlorphenyl-7-äthyl-3H-thienoZ2,3-s//1 ,Ü/diazepin werden in 40 ml Pyridin gelöst und 0,4· g Natriummethoxid werden zugegeben und das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden am Rückfluss gehalten. Dann wird das Pyridin unter vermindertem Dru'ck entfernt und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird aufeinanderfolgend mit Wasser, einer verdünnten Chlorwasserstoffsäure. Wasser und dann einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie mit Silicagel

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unter Verwendung eines Silicagels mit einer Siebkorngrösse von 210 bis 44 u (70 bis 325 mesh) und Chloroform als Eluiermittel gereinigt. Die Fraktionen, welche die gewünschte Verbindung enthalten, werden unter vermindertem Druck eingeengt und ergeben eine gelbe, gelartige Substanz. Die Substanz wird in Äthylacetat gelöst und zu der Lösung wird eine äthanolische Chlorwasserstoffsäurelösung zugefügt. Die ausgefällten gelben Kristalle werden aus einem Gemisch aus Aceton und Äthanol umkristallisiert und man erhält die Titelverbindung als Hydrochlorid, das 1/2 Molekül Aceton enthält zur Kristallisation, mit einem Schmelzpunkt von 186 bis 188° C. Die Ausgangsverbindung, 2-(2-Äthoxycarbonyl-2-methyl-

hydrazino)-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno/^,3-e7/i,47-diazepin kann nach dem folgenden Verfahren hergestellt werden:

5 6 2-(2-Methylhydrazino)-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno^2,5-e7Zi,47diazepin werden in 30 ml Chloroform gelöst und eine Lösung auf 1,8 g Äthylchlorcarbonat in 10 ml Chloroform wird tropfenweise unter Rühren zugegeben und das erhaltene Gemisch wird bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch aufeinanderfolgend mit Wasser, einer wässrigen Natriumhydro gencarbonatlö sung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform wird unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird in Ligroin gelöst und die Lösung lässt man übernacht in einem Kühlschrank stehen, wobei 2-(2-Äthoxycarbonyl-2-methylhydrazino)-5-o-chlorphenyl-7-äthyl-3H-thieno/2,3-e/Zi,47diazepin als blafesgelbe Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 172 bis 174° C erhalten wird.

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Beispiel 3

2,S-Dimethyl-G-o-chlorphenyl-i, 2-dihydro-4H-s-triazolo-

47diazepin-1-on

1 g G-o-Chlorphenyl-S-methyl-i,2-dihydro—^H-s- ^-c/thieno/^^-eTZi ,4/diazepin-i-on wird in. 25 ml Dimethylformamid gelöst und es werden 0,09 g Natriumhydrid (50%ig in Mineralöl) zugegeben, und das erhaltene Gemisch wird bei 60° C auf einem Wasserbad unter Rühren während 30 Minuten erhitzt. Nach Kühlung auf Raumtemperatur wird eine Lösung von 0,6 g Methyljodid in 5 ml Äther tropfenweise zugegeben und das gesamte Gemisch wird bei Raumtemperatur 7 Stunden gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen, die ausgefällten Kristalle werden abfiltriert und das Ultrat wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Chloroform unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird aus einem Gemisch aus -Ligroin und Äthanol umkristallisiert und man erhält die Titelverbindung als weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 199 his 200° C.

Beispiel 4- .

2-Methylcarbamoyl-6-o-chlorphenyl-8-äthyl--1,2-dihydro-4H-s-triazolo/3 ^-c7thieno/2,3-_e7Z.1,4/diazepin—1-on

9 g 6-o-Chlorphenyl-8-äthyl-1,2-dihydro-4H-striazoloZ3,4-c7thieno/2,3-e7Z?i ₅47cLi^azepin-1-on werden in 50 ml Chloroform gelöst und 5 ml Methylisocyanat werden zugegeben und das erhaltene Gemisch wird 8 Stunden unter Rückfluss gehalten. Dann wird das Chloroform unter

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vermindertem Druck entfernt und die erhaltene gelartige Substanz wird mit Ligroin behandelt, wobei die Titelver bindung als weisse Kristalle erhalten wird. Das Produkt zeigt nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Chloroform einen Schmelzpunkt von 193 bis 1940 C.

Beispiel 5

2-(2-Dimethylaminoäthyl)-6-o--chlorphenyl-8-äthyl-1,2-

,47diazepin-

10 g 6-o-Chlorphenyl-S-äthyl-i^-dihydro-^H-s-triazolo/3>4-\27thieno/2,3-.§7Z^:i ,^/diazepin-i-on werden in 70 ml Dimethylformamid gelöst und 1,9g Natriummethoxid werden zugegeben und das erhaltene Gemisch wird 30 Minuten bei 60° C gerührt. Nach Kühlen wird eine Lösung von 3*1 6 2-Dimethylaminoäthy1chlorid in 10 ml Dimethylformamid tropfenweise zugegeben und das gesamte Gemisch wird 3 Stunden bei 60° C gerührt. Nach Abkühlung wird das Reaktionsgemisch in Eiswasser gegossen und das erhaltene wässrige Gemisch wird mit Toluol extrahiert. Der Toluolextrakt wird gut mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und das Toluol wird unter vermindertem Druck entfernt. Die erhaltene gelartige Substanz wird in Äthylacetat gelöst und die Lösung wird mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei das Dihydrochiοrid der Titelverbindung als blassgelbe Kristalle erhalten wird. Das Produkt zeigt nach Umkristallisation aus einem Gemisch aus Äthanol und Äthylacetat einen Schmelzpunkt von 221 bis 223° C-

Unter Verwendung des in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahrens v/erden unter Ersatz äquivalenter

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Kengen der entsprechenden Ausgangsmaterialien auch die folgenden Verbindungen hergestellt:

(1) e-o-Chlorphenyl-e-äthyl-i,2-dihydro-4H-s-triazolo-

Schmelzpunkt 236 bis 237° C,

(2) G-o-Chlorphenyl-e-methyl-i,2-dihydro-4H-s-triazolo-/3 ,4-c7thienc^2, 3-§7Z.1 ,47"diazepin-1-on, Schmelzpunkt 213 bis 215° C,

(3) 6-Phenyl-8-äthyl~1 ^-dihydro-^H-s-triazoloZ^^-c?- thieno/2~, 3-^7/3 j^diazepin-i-on-hydrochlorid, Schmelzpunkt 276 bis 278° 0,

(4) 6-o-Tolyl-8-äthyl~1,2-dihydro-4H-s-triazoloZ3,4-c7-thieno/2,3r_e7Z?i ,^tZdiazepin-i-on, Schmelzpunkt 158 bis 160° C,

(5) 6-o-Methoxyphenyl-8-äthyl-1,2-dihydro—^H-s-triazolo /3_i ^li~c7th±enol2.^3-&/I^ ,4/diazepin-i-on, Schmelzpunkt 193 Ms 194-° C,

(6) 6-o-Bromphenyl-8-äthyl-1 ,^-dihydro-^-H-s-triazolo-/3,4-c7thienoZ2,3-§7Z?l ,^diazepin-i-on, Schmelzpunkt 219 bis 220° C,

(7) 6-o-Chlorphenyl-7,8-dimethyl-i,2-dihydro-4H-striazolo/3 j4-j^ttn-^en.°/2!, 3-§7Z3 ,4/diazepin-1-on, Schmelzpunkt 212 bis 214° C,

(8) e-o

azolo/3 > 4-ς7/ΐ7^βηζοΐηίβηοΖ2~, 3~J~7/3»47diazepin-1 -on Schmelzpunkt 2^2 bis 254° C_t

(9) 6-o-Pluorphenyl-8-äthyl-1,2-dihydro-4H-s-triazolo-ZB > 4-^7thieno/2,3-£7./?i j 47diazepin-1 -on,

(10) 6-m-Trifluormethylphenyl-S-äthyl-i _}2-dihydro-4H-striazolo/3»4-c7thieno/2,3-27¹^T, 47diazepin-1-on,

(11) 2-Me thylcarbamoyl-ö-o-chlorphenyl-?, 8-dimethyl-

1,2-dihydro-4H-s-triäzolo/3,4-c7thieno^, 3-ejß ,4/-diazepin-1-on, Schmelzpunkt 169 bis 171° C,

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(12) 2-(2-Mmethylaminoäthyl)-6-o-chlorphenyl-7,8-dimethyl-1,2--dihydro~4H~s-triazoloZ3,4~c7thieno-/2,3-§7/ΐ ,jv'diazepin-i-on-hydrochlorid, Schmelzpunkt 262 bis 263° G,

(13) 2-(3-Dimethylaminopropyl)-6-o-chlorphenyl~8-äthyl-1 _i2~dihydro-4H-s-triazolo/3,4-c7thieno/2,3-e7Zi ,4j7-diazepin-1-on-oxalat-i/2-hydrat, Schmelzpunkt bis 126° C₁

(14) 2-(3-Pyrrolidinopropyl)-6-o-chlorphenyl-8-äthyl-

1 ₎2-dihydro-4H-s-triazolo/3,4-c7thieno^2",3-e7_</i ,4-7-diazepin-1-on, Schmelzpunkt 104 bis 106° C,

(15) 2-(3-I'iperidinopropyl)-6-o-chlorphenyl-8-äthyl-1,2-

dihydro-4H-s-triazolo/3»^-s7"^fcnierLOZ2» 3~§7/ΐ ,47diazepin-1-on, Schmelzpunkt 124 bis 125° C,

(16) 2-(3-Moipholinopropyl)-6-o-chloiphenyl-8-äthyl-

diazepin-1-on, Schmelzpunkt 137 his 138° C,

(17) 2-^3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propyl7-6-o-chlorphenyl-8-äthyl-1 ^-dihydro^H-s-triazoloZ^^-^- thienoZ2,3-§7/i lit/diazepin-i-on-dimaleat, Schmelzpunkt 199 bis 200° C,

(18) 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-6-o-chlorphenyl-1,2,7_i8,9-10-hexahydro-4H-s-triazolo/3»4-^£7Zl7benzothieno-/?»3~§7Ζΐ,^/diazepin-i-on-oxalat, Schmelzpunkt bis 148° C und

(19) 2-Methylcarbamoyl-6-o-chlorphenyl-1,2,7,8,9,10-hexa-

hydro-4H-s-triazolo/3,4-c7/i7benzothieno_</^,3-§7/ϊ ,47-diazepin-1-on, Schmelzpunkt 223 bis 225° C.

Im folgenden sind die vorstehenden Verbindungen tabellarisch zusammengefasst.

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χ	1	O-C1	• K	:' R¹ "	K²	c_A	Z
2	o-Cl	H	H	C₂H₅ ^	C₂H₅	0
3	o-Cl		H		CH₃	0
k	, O-C1	CB,	H	CH^	CH₃	0
5	■ O-C1	■ -CONHCH,	. H"	• ^C2^H5	C₂H₅	0
(D	o-Cl	-(CH₂)₂-N(CH_?)₂	,H.	C₂H₅	C₂H₅	0
(2)	o-Cl	H	H	C₂H₅	,C₂H₅	S
(3)	H	H	H	CH₅	C₂H₅	0
(Ό	O-CH	H	H	C₂H₅	C₂H₅	0
(5)	O-CH O	H	H	C₂H₅	-(CH₂V	0
(6)	ο-Br	H	H	C₂H₅	-(CH₂V	0
(7)	o-Cl	H	H	C₂H₅	0
(8)	o-Cl	H	CH₃,	CU,	0
(9)	O-F	H	• -CCB₂V	0
(10)	m-CF,	H	H	0
(11)	O-C1	H	H	0
(12)	o-Cl"	-CONHCH	«Η,	ο ·
(13)	O-C1	-(CH₂)₂-N(CH₃)₂	GH,	0
(ΙΌ	o_rCl	~(CH₂)₅-N(CH₃)₂	H	0
(15)	o-Cl	-(CH₂)^lQ	H	0
. (16)	o-Cl		H	0
(17) ,	o-Cl	-(ch₂)₅-n3	H	0
(18)	o-Cl	- (CH₂) ₃-n3^-CH₃	H	0
(19)	o-Cl	-(CH₂)₂-N(CH3)₂	ό
-CONHCH₅	0

Die Erfindung wurde anhand vorstehender Beispiele Γ" erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein: . !

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Claims

_ 20 -

Patentansprüche

Vi/ Triazolothienodiazepin-Verbindungen der Formel;

worin X ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methylgruppe, eine Hethoxygruppe oder eine Trifluormethylgruppe, die Reste R und R jeweils ein Wasserstoffatom und/oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlen-

1 2 stoffatomen bedeuten oder die Reste R und R zusammen einen Tetramethylenrest bilden, R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Gruppierung -COIiHR-'', wobei R^ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt oder die Gruppierung -alk-NCR^XR^), worin R⁴ und R^ ein Wasserstoffatom und/oder eine Alkylgruppe.mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellen oder R und R"^ und N einen Heterocyclus bilden und alk eine Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt, und Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom bedeuten und deren pharmazeutisch verträgliche ßäureadditionssalze.

2. Als Verbindung nach Anspruch 1 6-o-Chlorphenyl-8-äthyl-1,2-dihydro-4H-s-triazolo/B,4-c7thieno/2,3-§7- ΙΛ ,4/diazepin-i-on.

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3· Als Verbindung nach Anspruch 1:

2-Methyl-6-o-clilo:i7phenyl-8-äthyl-1,2-dihydro-4H-s-triazolo/B,4-,c7thieno/2,3-§7Ζ? i^diazepin-i-on.

4-. Als Verbindung nach Anspruch 1: 2,8-Dimethyl--6-o-chlorphenyl-1,2-d±hydro-4H-s-triazolo-

5- Als Verbindung nach Anspruch 1:

2-Methylcarbmaoyl-6-o-chlorphenyl-8-äthyl-1,2-dihydro-4H-s-triazolo/3,4-c7thieno/2, J>-ö/ß\ ,■fiTdiazepin-i-on.

6. Als Verbindung nach Anspruch 1: 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-6-o-chlorphenyl-8-äthyl-1,2-dihydro-^H-s-triazolo/j^-c?*¹^®¹¹⁰^»3-J§7Z.1,4/diazepin-1-on.

7· Als Verbindung nach Anspruch 1:

6-o-Chlorphenyl-8-äthyl-1,2-dihydro-4H-s-triazolq/3,²f~c7 thieno/2_i3-§7Z.1 ,^diazepin-i-thion.

8. Als Verbindung nach Anspruch 1:

e-o-Chlorphenyl-e-methyl-i ^-dihydro-^-s-triazolo/Bj^c thienoZ2,3-je77?l ,V'diazepin-i-on. · χ

■9· Als Verbindung nach Anspruch 1: 6-Phenyl-8-äthyl-1,2-dihydro-4H-s-triazolo/3,4-c7thieno-

10. Als Verbindung nach Anspruch 1:

11. Als Verbindung nach Anspruch 1:

6-o~Methoxyphenyl-8-äthyl-1,2-dihydro-4H-s-triazolo^B » thienoZ^, 3-.§7Z?l jib7diazepin-1-on.

12. Als Verbindung nach Anspruch 1: 6-o-Bromphenyl-8-äthyl-1; 2-dihydro-4H-s-triazoloZ3,4-c7

13· Als Verbindung nach Anspruch 1:

6-o-Chlorphenyl-7,8-dimethyl-1,2-dihydro-4-H-s-triazolo-

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/3»4— c/tliieno/5,3-e7/i ,A/diazepin-i-on.

14. Als Verbindung nach Anspruch 1:

Z31 ^-c/Zl/benzothieno/S, 3~s7/ß ,4/diazepin-i-on.

15· Als Verbindung nach Anspruch 1: a-Methylcarbamoyl-e-o-chlorphenyl-?,8-dimethyl-1,2-dihydro-4H-s-triazolo/3»4-c7thienq/2,3-e7/3,47diazepin-1-on.

16. Als Verbindung nach Anspruch 1:

2-(2-Dimethylaminoäthyl)-6-o-chlorphenyl-7_i8-dimethyl-1,2-dihydi'o-4H-s-triazolo/5,4-c7thienoZ2,3-^7/ϊ ,47diazepin-1-on.

17· Als Verbindung nach Anspruch 1:

2- ( 3-Dirne thylaminopropyl )-6-o-chlorphenyl-8-ä thyl-1,2-dihydro-4H-s-triazolo_<i3,4-c7thieno/2,3-^7/ϊ ,4/diazepin-1-on.

18. Als Verbindung nach Anspruch 1: 2-(3-Pyrrolidinopropyl)-6-o-chlorphenyl-8-äthyl-1,2-.dihydro-4H-s-triazolo/3,4-^/ZTZ 1-on.

19· Als Verbindung nach Anspruch 1:

2-(3-Piperidinopropyl)-6-o-chlorphenyl-8-äthyl-

1,2-dihydro-4H-s-triazolo/3,4-c/thienoZ2,3-e7Z3 i zepin-1-on.

20. Als Verbindung nach Anspruch 1:

2-(3-Morpholinopropyl)-6-o-chlorphe»yl-8-ä thyl-1,2-dihydro-4H-S-triazoloZB »4-c7thienoZ2,3-§7Z^;:r»ü7diazepin-1-on.

21. Als Verbindung nach Anspruch 1:

2-/3-(4-Methyl-1-piperazinyl)-propyl7-6-o-chlorphenyl-8-äthyl-1,2-dihydro-4H-s-triazolo/3,4-£7thienoZ?,3-e7- [Λ ,47-diazepin-i-on.

22. Als Verbindung nach Anspruch 1: 2-(2-Dimethylaminoäthyl)-6-o-chlorphenyl-1,2_f7,8_i9,i0-hexahydro-4H-s-triazolo/3, diazepin-1-on.

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23. Als Verbindung nach Anspruch 1:
2-Methylcarbamoyl-6-o-cnlorphenyl-1,2,7i8,9 ,10-·
hydro-4H-s-triazolo/3,4-c7/37benzot:lxLenoZ2\ J-^^^ ,47-diazepin-1-on. .

24-. Arzneimittel, gekennzeichnet durch wenigstens
eine Verbindung nach Anspruch 1 in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen, inerten !Träger oder Zusatzmittel, wobei die Verbindung in einer psychotherpeutisch wirksamen Menge vorliegt.

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