CS260096B1 - 11-(1 -Methyl-4-piperidyliden)-6,11 -dihydrodibenzo/b,e/thiepin-2-karbonitrll a jeho oxalát - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru synthetických léčiv. Jeho předmětem je antiřeserpinoVě, centrálně tlumivě a anticholinergicky účinný 11-(l-metyl-4-piperidyliden)-6,11- -dihydrodibenzo/b,e/thiepin-2-karbonitril a jeho oxalát. Svými farmakologickými vlastnostmi tato látka naznačuje praktickou použitelnost v therapii duševních depresí. Je přístupná syntézou, která vychází z 2-bromdibenzo/b,e/thiepin-ll(6Hj- -onu. Reakcí tohoto ketonu s l-metyl-4- piperidylmagnesiumchloridem se získá 2-brom-ll-(l-metyl-4-piperidyl)-6,11- -dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-ol, který se dehydratuje kysele katalýzovanou reakcí na 2-brom-ll-(l-metyl-4-piperidyliden)- -6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin. Závěrečným stupněm je reakce této látky s kyanidem mědnatým v hexametylfosfortriamidu při 150 °C. Neutralizací získané base kyselinou oxalovou se získá krystalický hydrogenoxalát, který je vhodný k farmakologickým testům i k výrobě lékových forem.

Description

260096 2

Vynález se týká ll-(l-metyl-4-piperidyliden '-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-2-karbo-nitrilu vzorce I

a jeho oxalátu. 3 Látka vzorce I a její oxalát jsou podle testů na myších a krysách intensivně antireserpinově účinné, Ciipž naznačují vlastnosti potenciálních antidepresiv. V biochemickofarmakologic-kých testech vykázala látka vzorce 1 silnou afinitu k muskarinovým receptorům, což jerovněž typické pro tricyklické antidepresiva. Látka vzorce I, její oxalát a případně idalší soli představují tedy možná léčiva proti stavům duševní deprese.

Vlastnosti látky vzorce I a jejího oxalátu (v této formě byla látka I testována)lze doložit těmito konkrétními údaji (byla podávána orálně). V dávce 10 mg/kg látka vzorce Iintensivně antagonisuje hypothermický efekt reserpinu u myší. V dávce 50 mg/kg signifikantněantagonisuje tvorbu žaludečních vředů u krys, které jsou vyvolány působením reserpinu. V dávce 25 mg/kg signifikantně blokuje reserpinovou ptosu u myší. Látka je též výrazněcentrálně tlumivě účinná! v dávce 10 mg/kg snižuje v testu podle Dewse spontánní lokomotoric-kou aktivitu myší v intervalu 1 h na 31 %, v intervalu 3 h na 52 % kontrolních hodnot. Při intraperitoneálním podáni 30 mg/kg vykazuje výrazné anticholinergní působeníu myší v testu oxotremorinového třesu; střední účinná dávka ED^q je 2,12 mg/kg. Konečně prokazuje v testu in vitro silnou afinitu k muskarinovým reďeptorům vytěsňováním /^H/chinuklidyl-benzilátu z vazby na receptorech v krysím mozku; střední inhibiční koncentrace IC^q je109,6 nM (podobná hodnota jako u desípraminu). Látka vzorce I je přístupná syntézou, která vychází ze známého 2-bromdibenzo/b,e/thiepin-ll(6H)-onu (Protiva M. et al., Experientia 18., 326, 1962; Rajšner M. et el., Cesk. Farm.

11, 451, 1962). Tento keton se v prvním stupni podrobí reakci s l-metyl-4-piperidylmagnesium-chloridem (Adlerová E. et al., Česk. Farm. 12, 122, 1963) , probíhající nejlépe v tetra-hydrofuranu, kterou se získá terciární alkohol vzorce II

(II).

Tento alkohol se v dalším stupni dehydratuje kysele katalyzovanou reakcí na olefinický «

amin vzorce III

(III) . 3 260096 S výhodou se k tomu použije zahřívání se zředěnou kyselinou sírovou, nejlépe 10 až30%. V posledním stupni se olefinický hromovaný amin vzorce III transformuje na žádanoulátku vzorce I reakcí s kyanidejn mědnatým v hexametylfosfortriamidu 150 °C. Base vzorce Ije krystalická látka tající při 171 až 172 °C.

Neutralizací kyselinou oxalovou poskytuje krystalický hydrogenoxalát, který krysta-lizuje ze směsi vodného acetonu a etheru jako hemihydrát tající pří 169 až 171 °C. Všechnylátky ve vynálezu popsané jsou nové. Jejich identita byla.zajištěna jednak analýzami,jednak spektrálními metodami. Další podrobnosti o provedení uvedeného způsobu přípravylátky vzorce I jsou uvedeny v příkladu.

Reakcí 1,85 g hořčíku s 10,0 g 4-chlor-l-metylpiperidinu ve 40 ml tetrahydrofuranuse připraví Grignardovo činidlo. K nastartování reakce se kromě krystalku jodu použijeasi 10 kapek 1,2-dibrometanu. Po skončení exothermní reakce se směs zahřívá k varu podzpětným chladičem po dobu 2 h, přičemž prakticky všechen hořčík zreaguje. Po ochlazenína teplotu místnosti se za míchání během 5 min přidá roztok 12,25 g 2-bromdibenzo/b,e/thiepin--ll(6H)-onu (literatura citována) v dalších 40 ml tetrahydrofuranu, směs se vaří 2 h podzpětným chladičem, po stání přes noc při teplotě místnosti se rozloží pomalým přidáním 100 ml20% roztoku chloridu amonného a směs se zfiltruje. Organická fáze filtrátu se oddělí,basický produkt se z ní vyextrahuje protřepáním do 50 ml 10% ledově chladné kyseliny chloro-vodíkové a promyje se vodou.

Vodné fáze se spojí a ihned se zalkalizují vodným amoniakem; base se extrahuje chloro-formem, extrakt se vysuší bezvodým uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku.

Odparek (15 g) se přiměje ke krystalizaci směsí benzenu a petroletheru. Získá se 6,0 g(37 %) 2-brom-ll-(l-metyl-4-piperidyl)-6-ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu (II), kterýpo rekrystalizaci z uvedené směsi rozpouštědel taje při 196,5 až 199,5 °C a analytickybyl identifikován jako 6:1 solvát s benzenem.

Roztok 5,8 g předešlé látky ve 100 ml 20% kyseliny sírové se zahřívá za míchání 2 hna teplotu 100 až 120 °C. Po ochlazení se zalkalizuje 20% roztokem hydroxidu sodného,base se isoluje extrakcí benzenem a extrakt se odpaří. Zbytek se přivede ke krystalizacipůsobením malého množství etheru. Získá se 3,75 g (70 %) 2-brom-ll-(l-metyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu (III), který po rekrystalizaci ze směsi benzenu a petroletheruje zcela homogenní a taje při 167,5 až 169 °C.

Směs 3,55 g předešlé látky, 1,8 g kyanidu mědného a 10 ml hexametylfosfortriamiduse zahřívá 14 h za míchání na 150 °C. Po ochlazení se roztřepe mezi benzen a zředěný vodnýamoniak, po filtraci se benzenová fáze filtrátu oddělí, promyje se vodou, vysuší uhličitanemdraselným a odpaří. Ze zbytku se krystalizaci ze směsi benzenu a petroletheru separuje0,3 g krystalického vedlejšího produktu a matečný louh se chromatografuje na sloupci 200 gneutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II).

Benzenem se eluuje malé množství méně polární příměsi a směsí benzenu a chloroformuse eluuje 0,96 g (31 %) žádaného 11-(l-metyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydi'odibenzo/b,e/-thiepin-2-karbonitrilu (I), který krystalizuje ze směsi benzenu a petroletheru a v čistémstavu taje při 171 až 172 °C. Neztralizací dihydrátem kyseliny oxalové ve směsi acetonua etheru poskytuje hemihydrát hydrogenoxalátu, který taje při 169 až 171 °C.

Claims (1)

1. 260096 4 pRedmEt VYNALEZU ll-(l-metyl-4-piperidyliden)-6,ll-dihydrodlbenzo/b,e/thiepln-2-karbonitril vzorce I

   a jeho oxalát. Severografia, n. p., MOST Cena 2,40 Kčs