CS263998B1 - S-íll-methyl-S/il-dihydrodibenzoÍbjelthiepin-e-ylJpropylaminy a jejich hydrogenmaleináty - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou N-methyl- a N,- N-dimethyl-3-(ll-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e) thiepin-6-yl)propylamln a jejich hydrogenmaleináty. Jmenované látky podle řešení vykazují farmak-ologický profil thymoleptik a přicházejí v úvahu jako léčiva proti duševním depresím. Jejich příprava vychází z ll-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/- thiepinu, který se po převedení na 6-karhanion působením butyllithia zpracuje alkylací 3-dimethylaminopropylchloridem, čímž resultuje jedna z jmenovaných látek podle řešení. Druhá se získá z této látky parciální demethylací působením chlormravenčanu ethylnatého a následující alkalickou hydrolýzou neizolovaného karbamátu. Získané látky jsou směsi stereoisomerů, které se čistí jednak chromatografií, jednak krystalizací hydrogenmaleinátů. XH NMR spektra (byla použita jednak k zajištění hrubé struktury, jednak k stanovení obsahu stereoisomerů ve směsích.

Description

Vynález se týká 3-(ll-methyl-6,ll-dihydrobenzo/b,e/thiepin-6-yl)propylaminů obecného vzorce I

ve kterém R značí methyl nebo atom vodíku, a jejich hydrogenmaleinátů.

Látky ipodle vynálezu jsou nové a jejich hydrogenmaleináty vykazují v testech na zvířatech vlastnosti thymoleptik, které obvykle korelují s antidepresivní účinností u pacientů. Látky obecného vzorce I a jejich maleináty lze tedy považovat za potenciální léčiva proti duševním depresivním stavům.

Látky obecného vzorce I podle vynálezu vykazují ve svých molekulách přítomnost dvou center chirality. Surové produkty, získané syntézou jsou tedy směsmi dvou stereoisomerů. Pomocí ¹H NMR spekter lze tyto směsi charakterizovat a lze určit obsah komponent. Chromatografie surových bází vede k eliminaci minoritní komponenty a látky se potom podle ^fH NMR spekter jeví jako homogenní. Předmětem vynálezu jsou jak směsi stereoisomerů odpovídající vzorci I, tak i jednotlivé homogenní sterooisomery.

Pro dvě látky podle vynálezu jsou uvedena farmakologická data, která potvrzují údaj o jejich thymoleptickém charakteru:

N,N-dlmethyl-3- (ll-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-6-yl)propylamin (I, R = = CH3) byl testován ve formě hydrogenmaleinátu. Při orálním podání je u myší velmi málo toxický; do dávky 500 mg/kg se jeví jako nejedovatý a nejeví ani tlumivý účinek. V testu rotující tyčky u myší vykazuje mírný inkoordinační účinek; EDso = — 35 mg/kg p. o. V testu reserpinové ptosy u myší vykazuje v orální dávce 50 mg/kg výrazný antireserpinový efekt. V testu reserpinových vředů u krys je testovaná látka výrazně antireserpinově účinná v orální dávce 100 me/kg.

N-methyl-3-(ll-methyl-6,ll-dlhydrodibenzo/b,e/thiepin-6-yljpropylamln (I, R = H] byl testován rovněž ve formě hydrogenmaleinátu. V testu akutní toxicity u myších samic pří nitrožilním podání je střední smrtná dávka LDso = 47,4 mg/kg; toxické příznaky nižších dávek jsou ataxie a parézy končetin. V testu rotující tyčky u myší vyvolává látka při nitrožilním podání poruchy koordinace počínaje dávkou 10 mg/kg; v dávce 30 mg/kg je krátkodobá inkoordlnace přítomna u většiny myší a u poloviny z nich se porucha upravuje do· 30 min. ipo podání. V testu reserpinové hypothermie působí látka antagonisticky v orální dávce 10 mg/kg. Statisticky signifikantně antagonizuje ulcerogenní účinek reserpinu u krys v orální dávce 50 mg/kg.

Při přípravě látek obecného vzorce I podle vynálezu lze vycházet z dosud nepopsaného ll-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu, jehož příprava ze známého 11-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu (Umio S., Ueda I.: Japon. 72 33 358 (Chem. Ahstr. 77, 164 540, 1972]; Hoři M. et al.: Yakugaku Zasshi 98, 1 333, 1978) je popsána v 1. příkladu.

Z uvedeného· ll-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu se působením n-butyllithia ve směsi etheru a hexanu vytvoří anion na uhlíku C-6 a následujícím působením 3-dimethylaminopropylchloridu se připraví látka vzorce (I, R — CH3). Báze je olejovitá a izoluje se jako krystalický hydroohlorid, který odpovídá analyticky předpokladu. Z hydrochloridu uvolněná olejevitá báze je směsí άνθη stereoisomerů, z nichž minoritní lze eliminovat chromatografií.

Pomocí ¹H NMR spektra lze jednoznačně potvrdit, že pobočný řetězec je skutečně v poloze 6 a že tedy v této poloze došlo reakcí s butyllithiem k tvorbě karbaniontu. Surovou bází vzorce I (R = CH3) lze potom převést na látku vzorce I (R = H) parciální demethylací reakcí s chlormravenčanem ethylnatým ve vroucím benzenu a alkalickou hydrolýzou vzniklého a necharakterizovanéhc· karbamátu. Také tato báze je olejovitá a ¹H NMR spektrum určuje její komponenty jako 35 % stereoisomerů A s ekvatoriálním. H-6 a 65 % stereoisomerů B s axiálním H-6. Báze poskytuje opět krystalický hydrogenmaleinát, který lze použít k farmakologickým testům a k přípravě lékových forem. Další podrobnosti přípravy látek obecného vzorce I podle vynálezu uvádějí příklady, které jsou však pouhou Ilustrací možností syntéz látek obecného vzorce I.

Příklad 1

N,N-dimethyl-3- (ll-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-6-ylJpropylamin (I, R = = CH3)

K míchanému roztoku 3,4 g 11-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu v 35 ml etheru se během 45 min. přikape 8,5 g 15% roztoku n-butyllithia v hexanu při 14 až 18 °C. Vzniklá červená směs se míchá 1,5 h při teplotě místnosti a potom se k ní zvolna přikape 7,3 g 3-dimethylaminopropylehloridu. Směs se míchá 3,5 h a ponechá v klidu přes noc. Po zředění 50 ml etheru se míchaná a chlazená směs rozloží pomalým přidáním 15 ml vody, organická vrstva se •oddělí a promyje vodou a báze se z ní ex263998 trahují třepáním do 75 ml 1M-HC1 (na třikrát).

Z kyselého vodného roztoku se stáním po dobu 1 h vyloučí 3,6 g (100 % na konverzi] monohydrátu hydrochloridu žádané látky, který krystalizuje z 2-propanolu a taje při 116 až 120 °C. Odpařením organické fáze, z níž byly vyextrahovány báze, se regeneruje 1,2 g výchozího ll-methyl-6,ll-dihydrodibenzo7b,e/thiepinu.

Uvedený hydrochlorid (2,6 g) se suspenduje ve 20 ml vody, k suspensi se přidá 1.5 ml 2,5 Μ-NaOH a uvolněné báze se extrahují etherem. Odpařením extraktu se získá 1,9 gramu nehomogenní báze (R = CH3), která je podle chromatografie na tenké vrstvě směsí převažujícího množství isomeru s R_F 0,6 a minoritního· množství isomeru s R_F 0,7. Tato báze se chromatografuje na sloupci 100 g silikagelu. Eluce směsí 97 % chloroformu a 3 % methanolu poskytne 1,7 g prakticky homogenní olejovité báze, jejíž ¹H NMR spektru nevykazuje rozštěpené signály a potvrzuje přítomnost po jednom protonu na uhlících C—6 a C—11 skeletu, což je současně potvrzením struktury I (R = — CH3). Báze poskytuje neutralizací kyselinou maleinovou krystalický hydromaleinát, který krystalizuje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 115 až 116,5 °C.

'Použitý výchozí ll-methyl-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepin je látkou v literatuře dosud nepopsanou a lze jej získat dále popsaným postupem:

Směs 25 ml 55% kyseliny jodovodíkové ,a 0,4 g monohydrátu fosfornanu sodného se míchá 15 min při 80 ^aC, potom se zředí '25 ml kyseliny octové, přidá se 3,1 g červeného fosforu a 7,25 g ll-methyl-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll olu (literatura citována). Směs se vaří pod zpětným chladičem 3 h v dusíkové atmosféře, po· ochlazení na 50 °C se zředí 50 ml benzenu, zfiltruje se s aktivním uhlím a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se extrahuje benzenem, extrakt se promyje 5% roztokem hydrogensiřičitanu sodného a vodou, vysuší se a odpaří. Krystalizací zbytku z 80 ml ethanolu se získá 6,3 g (93%) žádané látky tající při 66 až 67,5 °C (ethanol).

Příklad 2

N-methyl-3-{ll-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e,/thiepin-6-yl)propylamin (I, R = = H)

K míchanému roztoku 1,9 g chlormravenčanu ethylnatého v· 6 ml benzenu se během 30 min přikape roztok 3,1 g Ν,Ν-dimethyl3-(ll-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-6-yl)propylaminu (příklad 1) v 10 ml benzenu a směs se vaří 2,5 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se zředí 50 mililitrů benzenu, roztok se promyje 25 ml 1M-HC1 a vodou, vysuší se a odpaří za sní’ ženého tlaku. Zbytek (3,5 g olejovitého karbamátu) se rozpustí v 10 ml ethanolu, přidá se 8,0 g hydroxidu draselného a směs se míchá a vaří 2 h pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 115 °C. Po stání přes noc se zředí 30 ml vody a extrahuje se benzenem. Zpracování extraktu poskytne 2,7 g (71%) olejovité nehomogenní báze, která se převede neutralizací pomocí 1,2 g kyseliny maleinové v 25 ml ethanolu a přídavkem 30 mililitrů etheru na 3,1 g hydrogenmaleinátu. Ten krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a taje při 160 až 162 °C. Vzorek přečištěného hydrogenmaleinátu se rozloží 1M-NaOH a báze se izoluje extrakcí etherem. Je to olej, který ¹H NMR spektrum identifikuje jako směs 35 % isomeru A s ekvatoriálním H-6 a 65 % isomeru B s axiálním H-6.

Claims (2)

1. PREDMET vynalezu
2. 3- (ll-methyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-6-yl)propylaminy obecného vzorce I ve kterém R značí methyl nebo atom vodíku, a jejich hydrogenmalelnáty.