CS247593B1 - Způsob přípravy čistých (E)-isomerů 2-kyan- a 9-kyanderivátu 11-(3-dimethylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzoMb,f)thiepinu a jejich solí - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru synthetických léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy čistých (E)-isomerů 2-kyan- a 9-kyanderivátu 11-(3-dimetylaminopropyliden)-6,11- -dihydrodibenzo(b,e)thiepinu a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. . Látky podle vynálezu mají vlastnost selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu v některých mozkových strukturách a jsou použitelné v therapii duševních depresí. Podstatou postupu podle vynálezu jsou reakce čistých (E)-isomerů 2-bromderivátu 11- (3-dimetylaminopropyliden) - 6,11-dihydrodibenzo (b,e)thiepinu s kyanidem mědným v hexametylfosfortriamidu při 150 °C.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy čistých (E)-isomerů 2-kyan- a 9-kyanderivátu ll-(3-dimetylaminopropyliden)-6, 11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu obecného vzorce I

ve kterém jeden ze substituentů R¹ a R² značí kyanoskupinu a druhý značí atom vodíku, a jejich solí s farmeuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Zprávy o 3-kyanderivátu antidepresiva imipraminu (kyanopramin, Ro 11-2465) , jako o selektivním inhibitoru zpětného vychytávání serotoninu v některých mozkových strukturách (Haefely W. et., 11. CINP kongres, Videň, červenec 1987, souhrny str. 96; Burkard W.P.,

Eur.J.Pharmacol. 61, 409, 1980) a v krevních destičkách (Lenehan T. et al., Arch.Int..’ Pharmacodyn. Ther. 249, 147, 1981) a zvláště první klinické zprávy o jeho terapeutickém efektu u duševních depresí (Omer L.M.O. et al., 13. CINP kongres, Jerusalem, červen 1982, souhrny str. 545; Hormazabal L. et al., Psychopharmacology £6, 205, 1985) vyvolaly zájem o analogické kyanderiváty jiných tricyklických antidepresiv, v prvé řadě prothiadenu. Prothiaden, označený v literatuře též jako dosulepin nebo “dothiepin je chemicky (E)-ll(3-dimetylaaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo (b,e)thiepin, v praxi používaný ve formě hydrochloridu (Čs.pat. 105 590Rajšner M. et al., Collet.Czech.Chem.Commun. 34, 1963, 1969; Vencovský E., Peterová E., Cesk.Psychiat. 58, 327, 1962).

Zatím co molekula imipraminu je symetrická, je molekula prothiadenu diky atomu síry v prostředním kruhu - asymetrická a tak kyanopraminu odpovídají dva kyanoderiváty prothiadenu, vyjádřené obecným vzorcem I, tj. 2-kyanderivát Ia (I, R¹ = CN, R² = H) a 9-kyanderivát Ib (I, R¹ - H, R² = CN). Extracyklická dvojná vazba v molekule prothiadenu situaci ještě komplikuje, protože podmiňuje možnost existence látek Ia a Ib ve dvou geometrických isomerech: (E)(= trans) a (Z)(= cis). Jako kriterium pro označování geometrických isomerů (E) a (Z) je brána v úvahu výhradně vzájemná poloha atomu síry a basického substituentu (pobočného řetězce) na olefinickém uhlíku; je tedy úmyslně zcela opomíjena poloha substituentu, tj. kyanoskupiny na jádře.

Zájem o kyanderiváty prothiadenu Ia a Ib je dokumentován Evr.pat.přihl. 101 234, kde je popsána příprava obou látek Ia a Ib a pro oba je potvrzena předpokládaná vlastnost selektivních inhibitorů zpětného vychytáváni serotoninu v kůře krysího mozku a tudíž vlastnost potenciálních antidepresiv nového typu. Popisovaný způsob přípravy spočívá v reakci 2- nebo 9-bromderivátů prothiadenu obecného vzorce I (jeden ze substituentů R¹ a R² značí atom bromu a druhý atom vodíku) s kyanidem mědným ve vroucím dimetylformamidu. Získané surové produkty se chromatografují na kysličníku hlinitém a eluované surové a necharakterisované. base se převádějí na krystalické hydrobromidy.

Citovaná Evr.pat.přihl. '101 234 představuje nedokonalé a neúplné řešení problému synthesy 2- a 9-kyanderivátů prothiadenu (Ia a Ib) zejména ve dvou směrech : (1). V popise se sice uvádí., že vynález zahrnuje oba geometrické isomery (E) i (Z) látky Ia, avšak ve skutečnosti tato otázka není vůbec řešena, produkty jsou patrně směsemi obou těchto isomerů a problém jejioh separace zřejmě nebyl vyřešen. Pokud jde o látku Ib, tato není zahrnuta do předmětu citovaného vynálezu a o jejích geometrických isomerech není ani zmínka v obecné části (21-'.Pro reakee obou isomerních 2- a 9-bromderivátů prothiadenu s kyanidem mědným ve vroucím dimetylformamidu není uvedena výtěžnost. Při reprodukci popsaného postupu bylo zjištěno, že tato výtěžnost je velmi nízká a pohybuje se mezi 10 a 15 í.

Postup podle citované přihlášky je tedy preparativně velmi nevýhodný a pro práci ve větším měřítku vysloveně nevhodný.

Nyní předkládaný vynález řeší oba nedostatky citované Evr.pat.přihl. 101 234.

(1) Příprava čistých (E)-isomerů 2-kyan- a 9-kyanderivátů prothiadenu (la a lb) vychází z čistých (E)-isomerů 2-brom- a 9-bromderivátu prothiadenu. Separace geometrických isomerů byla tedy posunuta do stadia bezprostředních prekursorú konečných látek a byla provedena krystalisací solí. V případě obou konečných produktů (Ta a lb) byly v krystalickém stavu přípravy též base, což umožnilo jejich spektrální charakterisaci; k přisouzení E-konfigurace došlo na základě NMR spekter - zčásti za použití posuvného činidla Eu(FOD)^-d27 tris (1,1,1,2,2,

3,3,-heptafluor-7,7-dimetyloktan-4,6-dionato)europia-d₂7· (E)-Isomery tvoří převážně složku směsí, které resultují kysele katalysovanou dehydrací 2- a 9-brom-ll-(3-dimetylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-olu. (E)-Isomery konečných^produktů la a lb korespondují svou konfigurací na dvojné vazbě therapeuticky osvědčenému a komerčně uváděnému prothiadenu (tj. dothiepinu). * (2) Problém nízké výtěžnosti konverse bromderivátů na kyanderiváty reakcí s kyanidem mědným, který je základním nedostatkem postupu podle Evr.pat.přihl. 101 234, byl vyřešen použitím hexametylfosfortriamidu jako reakčního media místo dimetylforraamidu. Výtěžky konverse se zvýšily na 80 až 95 % a postup se tím stal technicky reálný. Reakční teplota je přitom 150 °C.

Podrobnosti postupu přípravy čistých (E)-isomerů 2-kyan a 9-kyanderivátu ll-(3-dimetylaminopropyliden)-6.11-dihydrodibenzo<b,e)thiepinu a jejich solí jsou dále demonstrovány v příkladech provedení, jejichž účelem je naznačit možnosti provedení postupu podle vynálezu, avšak ne tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.

Příklad 1 (E)-2-Kyan-ll-(3-dimetylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin (la)

Postupem podle literatury (Protiva M.et al., Experientia 18, 326, 1962? Rajšner M.et.al., Česk.Farm. 11, 451 1962) se získá reakcí 91,6 g 2-bromdibenzo(b,e)thiepin-11(6H)-onu s přebytečným 3-dimetylaminopropylmagnesiumchloridem v tetrahydrofuranu 103 g (88 %) surového^ 2-brom-l1-(3-dimetylaminopropyl)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-olu. Ten se dehydratuje rovněž podle uvedené literutury 40 min varem s 1 litrem 20% kyseliny sírové a zpracováním směsí se získá olejovitá směs (E)- a (Z)-2-brom-ll-(3-dimetylaminopropyliden)-6, ll-dihydro»dibenzo(b,e)thiepinu. Tato směs (91,3 g) se rozpustí v etanolu a roztokem chlorovodíku v etheru se vyloučí surový hydrochlorid (72,5 g), který je rovněž směsí (E)- a (Z)-isomerů.

Krystalizací ze směsi etanolu a etheru a postupným odpařováním matečných louhů a krystalizací 2. a 3. produktu ze směsi etanolu a etheru se získá celkem 55,5 g (62 %) prakticky čistého hydrochloridu (E)-isomeru 2-brom-ll-(3-dimetylaminopropyliden-6,11-dihydrodibenzo (b,e.) thiepinu, který taje při 260 až 261 °C. Odpařením matečného louhu po 3. produktu a krystalisací odparku z etanolu se získá 1,84 g (2,5 %) hydrochloridu (Z)-isomeru 2-brom-ll-(3-dimetylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu, který taje při 215 až 222 °C. Rozkladem čistého hydrochloridu (E)-isomerů vodným amoniakem a extrakcí etherem se získá čistá krystalická base (E)-2-brom-ll-(3-dimetylaminopropyliden)-6,ll-dihydrodibenzo(b,e) thiepinu, která krystaluje ze směsi cyklohexanu a petroletheru a taje při 64 až 68 °C. Podobně se rozkladem hydrochloridu (Z)-2-brom-ll-(3-dimetylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu získá příslušná (Z)-base, která však je olejovitá. Srovnání NMR spekter prokázalo (E)-konfiguraci pro minoritní isomer.

Z 10,1 g hydrochloridu (E)-2-brom-l1-(3-dimetylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu se uvolní vodným amoniakem base a isoluje se extrakcí benzenem. Po odpaření benzenu se {E)-base rozpustí ve 20 ml hexametylfosfortiamidu, přidá se 5,0 g kyanidu měděného a směs se za míchání v dusíkové atmosféře zahřívá 14 h na 150 °C. Rozdělí se třepáním mezi 15% vodným amoniak a směs benzenu a etheru 1:1, zfiltruje se, organická fáze se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbylá surová base se rozpustí v etheru a etheriekým roztokem chlorovodíku se převede na hydrochlorid. Získá se 8,3 g (95 %) hydrochloridu (E)-2kyan-l1-(3-dimetylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (Ia), který je po jediné krystalisaci z etanolu čistý a taje při 256 až 258,5 °C. Rozkladem 20% roztokem hydroxidu sodného a extrakcí etherem se získá čistá, krystalická (E)-base Ia tající při 87,5 až 88,5 °C (cyklohexan-petrol-etheř). Tato base poskytuje další soli : hydrochlorid-hemihydrát, t. t. 250 až 255 °C za rozkladu; hydrobromid, t. t. 255 až 256 °C (citovaná Evr.pat.přihl. 101 234 uvádí pro hydrobromid t. t. 213 až 215 °C za rozkladu; jde tedy zřejmě o směs geometrických isomerů); hydrogenoxalát modifikace 1, t. t. 210 až 213 °C (etanolether); hydrogenoxalát modifikace II, t. t. 229,5 až 230,5 °C (vodný etanol).

Příklad 2 (E)-9-Kyan-ll-(3-dimetylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzol(b,e)thiepin (Ib)

Reakcí 3,4 g hořčíku se 17,1 g 3-dimetylaminopropylchloridu v 45 ml vroucího tetrahydror furanu se připraví roztok Grigriardova činidla (reakce se nastartuje zrnkem jodu a 0,3 ml 1,2-dibrometanu a příprava činidla se končí vařením směsi 3 h pod zpětným chladičem, během kterého vejde veškerý hořčík do roztoku). Po ochlazení roztoku činidla na 10 °C se za míchání během 30 min přikape roztok 28,3 g 9-bromdibenzo(b,e)thiepin-11(6H)-onu ve 125 ml tetrahydrofuranu? teplota se udržuje při 10 až 15 °C a po přikapání se míchá ještě 30 min při teplotě místnosti. Potom se znovu ochladí a za míchání se rozloží roztokem 29 g chloridu amonného ve 110 ml vody. Organická vrstva se oddělí, vodná se extrahuje třikrát 150 ml etheru a organické podíly se spojí a odpaří. Ke zbytku se přidá 250 ml 20% kyseliny sírové, ze suspenze se neutrální podíl odstraní extrakcí etherem a vodná fáze s vyloučeným sulfátem se za míchání vaří 40 min pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zalkalisuje 40% roztokem hydroxidu sodného a surová base se isoluje extrakcí chloroformem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek (23,8 g) je olejovitá směs (E)- a (Z)-base 9-brom-ll-(3-dimetylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu, která se rozpustí ve 140 ml etheru a působením přebytku roztoku chlorovodíku v etheru se připraví neostře tající hydrochlorid (28,6 g t. t. 132 až 174 °C), který je opět směsí (E)- a· (Z)-isomeru. Dvojnásobnou krystalisací ze směsi etanolu a etheru se získá 6,5 g hydrochloridu čistého (E)-isomeru 9-brom-ll-(3-dimetylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu, t. t. 182,5 až 185,5 °C. Spojené matečné louhy se ve vakuu odpaří do sucha, vodným amoniakem se uvolní base a isoluje extrakcí chloroformem. Odpařením se získá 18,1 g směsi basí, která se rozpustí v 50 ml acetonu a roztok se neutralisuje přídavkem roztoku 6,1 g dihydrátu kyseliny oxalové v 25 ml acetonu.

Stáním se vyloučí 20,5 g oxalátu (t. t. 198 až 203 °C), který je opět směsí (E)- a (Z)— -isomeru. Dvojnásobnou krystalisaci ze směsi 80% vodného etanolu se získá 13,2 g homogenního hydrogenoxalátu (E)-9-brom-ll-(3-dimetylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu, t. t. 109 až 211,5 °C. Spojené matečné louhy se opět odpaří ve vakuu do sucha, vodným amoniakem se uvolní směs basí a isoluje extrakcí etherem. Vysušený a zahuštěný extrakt se neutralizuje roztokem kyseliny maleinové v etheru. Vyloučený maleinát je zprvu olejovitý? etherická fáze se odstraní dekantací a zbylý olej krystalizuje po přidání acetonu. Vyloučí se 2,8 g prakticky homogenního hydrogenmaleinátu (E)-9-brom-ll-(3-dimetylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo- (b,e) thiepinu, který po rekrystalisaci z etanolu je zcela čistý a taje při 186 až 189 °C. Odpařením acetonového matečného louhu se získá 2,3 g sklovitého hydrogenmaleinátu, který krystalisací z etanolu poskytne 0,62 g homogenního hydrogenmaleinátu (Z)-9-brom-ll-(3-dimetylamino-: propyliden)-6,11-dihydrodibenzo (b,e) thiepinu. Který taje při 152,5 až 154 °C. Z obou čistých isomernich hydrogenmaleinátů uvolněné base jsou olejovité, avšak jejich ¹H NMR spektra potvrzují homogenitu a pro převažující produkt (E)-konfiguraci a pro monoritní (Z)-konfiguraci.

Celkový výtěžek na (E)-isomeru činí 52 % a na (Z)-isomeru 1,5 %.

Směs 5,65 g čisté (E)-base 9-brom-l1-(3-dimetylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu, 3,3 kyanidu mědného a 15 ml hexametylfosfortriamidu se zahřívá za míchání 14h v dusíkové atmosféře na teplotu 150 °C (teplota lázně). Po ochlazení se směs zředí 200 ml směsi 1:1 benzenu a etheru a protřepe se se 100 ml zředěného vodného amoniaku. Po filtraci směsi se organická fáze promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a.odpaří. Zbytek (3,9 g tj.

%, prakticky čisté olejovité (E)-base) se rozpustí v etheru a přídavkem roztoku 1,7 g dihydrátu kyseliny oxalové v acetonu se vyloučí 4,95 g homogenního hydrogenoxalátu (E)-9-kyan-11(3-dimetylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu, který krystaluje ze směsi vodného etanolu a etheru jako monohydrát a taje při 99,5 až 101,5 °C.

Rozkladem vodným amoniakem a extrakcí etherem se získá krystalická base (E)-9-kyan-ll-(3-dimetylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (Ib), která krystaluje z cyklohexanua taje při 117,5 až 119 °C, Její NMR spektrum potvrzuje (E)-konfiguraci.

•Použitý výchozí 0-bromdibenzo(b,e)thiepin-11(6H)-on byl sice popsán v citované Evr.pat. přihl. 101 234, avšak autoři tohoto vynálezu použili poněkud jiných podmínek a pro meziprodukty nalezli poněkud odlišné vlastnosti a proto <je příprava uvedeného ketonu ze známého 6-bromftalidu (Teppema T., Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 42, 47 , 1923; 46, 665, 1927) dále popsána:

Rozpouštěním 3,45 g kovového sodíku v 50 ml etanolu se připraví roztok ethoxidu sodného, ochladí se na 40 °C a za míchání se přikape 16,5 g thiofenolu (během 5 min). Potom se přidá 31,9 g 6-bromftalidu a směs se vaří 4 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se přidá 100 ml vody, čímž se rozpustí vyloučená sodná sůl produktu, roztok se ochladí a za míchání se zvolna okyselí přikapáním 14 ml kyseliny chlorovodíkové. Po 2 h stání se dosahuje, promyje vodou a překrystaluje ze směsi 75 ml etanolu a 10 ml vody. Získá se 38,2 g (79 %) prakticky čisté kyseliny 5-brom-2-(fenylthiometyl)benzoové, t. t. 141 až 146 °C. Jedinou krystalisací vzorku z vodného etanolu se získá zcela čistá subtance tající při 145 až 148 °C.

Ze 115 g oxidu fosforečného a 75 ml kyseliny fosforečné se připraví kyselina polyfosforečná (4 h zahřívání na 120 °C), přidává se 37,4 g předešlé kyseliny a směs se míchá 2 h při 120 °C. Po částečném ochlazení se rozloží nalitím do 650 g směsi ledu a vody a produkt se extrahuje dvakrát 250 ml benzenu. Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného , vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek, který zvolna krystalicky tuhne se překrystaluje z etanolu. Tímto způsobem a zpracováním matečného louhu se získá celkem 28,6 g (81 %) čistého 9-brom-dibenzo(b.e)thiepin-11(6H)-onu, který taje při 97 až 99 °C.

Claims (2)

1. Způsob přípravy čistých (E)-isomeru 2-kyan- a 9-kyanderivátu 11-(3-dimetylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu obecného vzorce I

   Ί o ve kterém jeden ze substituentů R a R^z značí kyanoskupinu a druhý značí atom vodíku, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, reakcemi

   247593 6
2. 2-brom- a 9-bromderivátu 11-(3-dimetylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu s kyanidem měáným nyznačující se tím, že se jako výchozích látek použije čistých (E)-isomerů 2-brom- a 9- bromderivátu 11-(3-dimetylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu a reakce se provedou v hexametylfocfortriamidu při 150 °C, načež se získané čisté (E)-base vzorce I převedou neutralisací kyselinami na soli.