CZ292077B6

CZ292077B6 - Způsob výroby soli citalopramu

Info

Publication number: CZ292077B6
Application number: CZ2001808A
Authority: CZ
Inventors: Hans Petersen; Klaus Peter Bogeso; Per Holm
Original assignee: H. Lundbeck A/S
Priority date: 2000-03-13
Filing date: 2001-03-05
Publication date: 2003-07-16
Also published as: DE60100786D1; BE1013210A3; NO312031B1; US20040132808A1; UA74360C2; US20050165092A1; DE1227088T1; FI20010225L; CH691537A5; DK173903B1; SE526022C2; ES2159491A1; CN1429220A; CZ2001808A3; DE10108042A1; US20040167210A1; DE60100022T2; HU0001581D0; HU0100450D0; EP1169314A1

Abstract

Zp sob v²roby soli citalopramu, kter² spo v v tom, e se uvoln voln² citalopram a vysr se v krystalick form , pop° pad se nech jednou nebo v cekr t p°ekrystalovat a pak se p°evede na s l. Takto z skan² krystalick² voln² citalopram a jeho hydrochlorid a hydrobromid je mo no p°ev st na farmaceutick prost°edky s obsahem uveden²ch l tek.\

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu výroby krystalické soli citalopramu, jde o dobře známou antidepresivní látku, l-[3-(dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofurankarbonitril, která se v současné době běžně užívá.

Dosavadní stav techniky

Citalopram je známá antidepresivní látka, která se dodává již řadu let a je možno ji vyjádřit vzorcem I

(l).

Jde o selektivní, centrálně působící inhibitor zpětného příjmu serotoninu (5-hydroxytryptaminu, 5-HT), který má antidepresivní účinnost. Antidepresivní účinnost uvedené látky byla popsána v řadě publikací, například J. Hyttel, Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat., 1982, 6, 277-295 a A. Graven, Acta Psychiatr. Scand., 1987, 75, 478-486. Podle EP-A-474580 má tato látka také příznivý vliv na demenci a cerebrovaskulámí poruchy.

Citalopram byl poprvé popsán v DE 2657013, kteiý odpovídá US 4 136 193. Uvedený patentový popis popisuje jeden z možných způsobů výroby citalopramu a navrhuje i další postup. Připravovaný citalopram byl isolován ve formě oxalátu, hydrobromidu a hydrochloridu. Mimo to byl získán volný citalopram ve formě oleje s teplotou varu 175 °C při tlaku 0,4 Pa. Citalopram se běžně dodává ve formě hydrobromidu a hydrochloridu.

Byla popsána řada způsobů výroby citalopramu. V řadě těchto postupů je posledním stupněm přeměna stupněm skupiny v poloze 5 přímého analogu citalopramu, odlišná od kyanoskupiny na tuto kyanoskupinu. Citalopramu je tedy možno připravit:

- záměnou 5-halogenu nebo 5-CF₃-(CF2)n-SO2-O- za kyanoskupinu podle DE 2657013 a také WO 0011926 a WO 0013648,

- přeměnou 5-amidoskupiny nebo 5-esterové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 9819513,

- přeměnou 5-aminoskupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 9819512,

- přeměnou 5-formylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 9900548,

- přeměnou 5-oxazolinylové nebo 5-thiazolinylové skupiny na 5-kyanoskupinu podle WO 0023431.

Další postupy pro výrobu citalopramu zahrnují výměnu atomu bromu v poloze 5 ve l-(4fluorfenyl)-l,3--dihydro-5-isobenzofúranbromidu za kyanoskupinu s následnou alkylací působením 3-(N,N-dimethylamino)propylhalogenidu podle DE 2657013 a WO 9819511.

- 1 CZ 292077 B6

Řada svrchu uvedených způsobů má tu nevýhodu, že je obtížné oddělit meziprodukty, které se v průběhu postupu tvoří. Může jít o svrchu uvedené meziprodukty nebo o dříve vznikající meziprodukty, které se obtížně oddělují od výsledného produktu. Z tohoto důvodu je nutno uskutečnit rozsáhlé čisticí postupy tak, aby bylo možno zajistit požadovanou kvalitu výsledné látky.

Nyní bylo neočekávaně zjištěno, že citalopram je možno připravit jako čistý krystalický produkt, který je možno snadno zpracovat na tablety a další farmaceutické formy. Mimo to bylo také zjištěno, že je v průběhu výroby možno citalopram dobře a účinně čistit krystalizací báze, například z hydrobromidu nebo hydrochloridu s následnou tvorbou soli v případě potřeby.

Čisticí postup uvedeným způsobem je zvláště vhodný k odstranění meziproduktů, které jsou strukturně blízce příbuzné citalopramu, jde zvláště o sloučeniny, které se od citalopramu liší pouze substituentem v poloze 5 isobenzofuranového kruhu a také o meziprodukty, jejichž fyzikální a chemické vlastnosti jsou velmi blízké vlastnostem citalopramu, jde například o l-[315 (dimethylamino)propyl]-l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydroisobenzofurany, které obsahují halogeny, zvláště atom bromu nebo chloru, amidovou skupinu nebo esterovou skupinu v poloze 5 isobenzofuranového kruhu nebo o l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofuranbromid nebo -chlorid.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tvoří krystalická baze sloučeniny vzorce I

Součást podstaty vynálezu tvoří rovněž způsob výroby soli citalopramu, s výhodou hydrobromidu nebo hydrochloridu tak, že se volná báze citalopramu vysráží v krystalické formě, popřípadě se nechá překrystalovat jednou nebo vícekrát a pak se převede na farmaceuticky přijatelnou sůl citalopramu.

Součást podstaty vynálezu tvoří také čistá krystalická sůl, s výhodou hydrobromid nebo hydrochlorid, připravený způsobem podle vynálezu.

Vynález se zvláště týká způsobu výroby soli citalopramu, který spočívá vtom, že se volný 35 citalopram vysráží v krystalické formě, popřípadě se jednou nebo vícekrát překrystaluje a pak se převede na sůl.Vynález se zvláště týká způsobu výroby soli citalopramu, při němž se citalopram uvolní ze surové soli nebo surové směsi s obsahem citalopramu.

Vynález se zvláště týká způsobu výroby volného citalopramu nebo soli citalopramu, který spočí40 vá v tom, že se ze surové směsi s obsahem citalopramu nebo ze surové soli citalopramu odstraní jedna nebo větší počet nečistot obecného vzorce II

kde Z znamená atom halogenu, skupinu -O-SO₂-(CF₂)_n-CF3, kde n znamená 0 až 8, -CHO, -NHR¹, -COOR², CONR²R³, kde R² a R³ se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl, případně 5 substituovaný aryl nebo aralkyl a R¹ znamená atom vodíku nebo alkylkarbonyl, vysrážením volného citalopramu v krystalické formě s případným překrystalováním jednou nebo vícekrát a/nebo s převedením volném látky na sůl.

Surová směs s obsahem citalopramu, obsahující sloučeniny obecného vzorce II jako nečistoty ίο může být připravena tak, že se sloučenina obecného vzorce II podrobí reakci se zdrojem kyanidu k zavedení kyanidové skupiny nebo tak, že se do l-(4-fluorfenyl)-l,3-dihydro-5-isobenzofuranhalogenidu, zvláště bromidu, zavede kyanidová skupina, s následnou alkylací působením 3(N,N-dimethylamino)propylhalogenidu.

V jednom z výhodných provedení vynálezu znamená Z atom halogenu, zvláště bromu nebo chloru.

Ve zvláště výhodném provedení vynálezu je připravovanou solí citalopramu hydrobromidu nebo hydrochlorid.

Surovou solí může být jakákoliv běžná sůl, jako hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, oxalát, fosfát, nitrát a jakákoliv další sůl včetně solí organických kyselin.

Ve výhodném provedení vynálezu je surovou solí sulfát, hydrobromid nebo hydrochlorid.

Vynález se týká také hydrochloridu nebo hydrobromidu citalopramu, připraveného způsobem podle vynálezu. Vynález se zvláště týká hydrochloridu nebo hydrobromidu citalopramu s čistotou vyšší než 99,8 a zvláště vyšší než 99,9 % hmotnostních.

Získaný citalopram je možno zpracovat na farmaceutický prostředek, který obsahuje volný citalopram nebo jeho hydrobromid nebo hydrochlorid, připravený z volné látky. Farmaceutický prostředek je s výhodou určen pro perorální podání.

Farmaceutické prostředky tohoto typu je možno připravit přímým slisováním směsi citalopramu 35 a běžných pomocných látek nebo ředidel. Je také možno připravit za vlhka granulát nebo taveninu granulátu s obsahem citalopramu a popřípadě pomocných látek nebo ředidel a tuto směs použít k výrobě tablet lisováním.

Farmaceutický prostředek s výhodou obsahuje racemickou směs volného citalopramu, jeho 40 hydrochloridu nebo jeho hydrobromidu.

Krystalická báze citalopramu má s výhodou čistotu vyšší než 99,8 a zvláště vyšší než 99,9 % hmotnostních (plocha pod křivkou). Teplota tání je s výhodou v rozmezí 90 až 93 °C a zvláště 91 až 92 °C (diferenciální kalorimetrie DSC, začátek, otevřená kapsle) nebo v rozmezí 92 až 94, 45 s výhodou 92,5 až 93,5 °C (DSC, začátek, uzavřená kapsle). S výhodou je volný kiystalický citalopram v racemické formě.

-3CZ 292077 B6

Pod pojmem „surová sůl“ a „surová směs“ se rozumí, že sůl a směs obsahují nečistoty, zvláště nečistoty obecného vzorce II, které je nutno odstranit nebo které je žádoucí odstranit.

Surová sůl může být sůl, oddělená přímo z reakční směsi nebo může být surová reakční směs podrobena určitému počátečnímu čištění, například jedné krystalizaci a/nebo působením aktivovaného uhlí nebo silikagelu a sůl se pak vytvoří působením kyseliny známým způsobem.

Vytvořenou sůl je pak možno izolovat vysrážením neboje možno použít sůl v roztoku, například to ve směsi, která je výsledkem přípravy uvedené soli.

• Podobně surovou směs s obsahem citalopramu je možno získat přímo ze syntézy výsledné látky podle některého ze svrchu uvedených postupů nebo může být směs podrobena určitému počátečnímu čištění, například jedné krystalizaci nebo čištění pomocí aktivního uhlí nebo silikagelu.

Volný citalopram je možno uvolnit ze surové soli tak, že se surová sůl rozpustí ve směsi vody a organického rozpouštědla a pak se přidá báze. Organickým rozpouštědlem může být toluen, ethylacetát nebo jakékoliv jiné vhodné rozpouštědlo, jako bázi je možno použít jakoukoliv běžnou bázi, s výhodou hydroxid sodný nebo amoniak. Volný citalopram je v případě potřeby 20 možno ze surové směsi uvolnit působením báze.

Surové směsi s obsahem citalopramu ve volné formě je možno podrobit dalšímu čištění a extrakci dříve než se volná látka vysráží v krystalické formě. Volný citalopram je možno izolovat oddělením organické fáze, odpařením rozpouštědla k získání volné látky ve formě oleje a pak krystali25 žací této látky z aprotického rozpouštědla, například alkanu včetně n-heptanu, hexanu a isooktanu, petroletheru s vysokou i nízkou teplotou varu a substituovaných aromatických látek včetně toluenu a xylenů. Krystalický volný citalopram je možno překrystalovat ze stejných rozpouštědel.

Farmaceuticky přijatelnou sůl citalopramu, například jeho hydrobromid nebo hydrochlorid je 30 možno připravit známými postupy. Je například možno uvést volnou látku do reakce s vypočítaným množstvím kyseliny v rozpouštědle, mísitelném s vodou, jako acetonu nebo ethanolu s následnou izolací výsledné soli zahuštěním a zchlazením, nebo se báze nechá reagovat s přebytkem kyseliny v rozpouštědle, nemísitelném s vodou, jako ethyletheru, ethylacetátu nebo dichlormethanu za samovolného oddělení vzniklé soli. Hydrobromid nebo hydrochlorid citalop35 rámu, získaný způsobem podle vynálezu má vysokou čistotou, s výhodou vyšší než 99,8 % a zvláště vyšší než 99,9 % hmotnostních. Jiné soli citalopramu, například oxaláty, je tímto způsobem rovněž možno připravit s vysokou čistotou.

Zavedením kyanidové skupiny svrchu uvedeným způsobem je možno uskutečnit způsobem, který 40 byl popsán ve svrchu zmíněných dokumentech.

V případě, že Z znamená atom halogenu nebo skupinu CF₃-(CF₂)_n-SO₂-O-, kde n znamená celé číslo 0 až 8, je možno kyanoskupinu zavést reakci se zdrojem kyanidové skupiny, například s KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)₂ nebo (R⁴)4NCN, kde R⁴ znamená 4 skupiny, které mohou být 45 stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia a katalytického množství měďného nebo zinečnatého iontu, nebo je možno působit Zn(CN)2 v přítomnosti katalyzátoru na bázi palladia.

Zdroj kyanidové skupiny se užije ve stechiometrickém množství nebo v přebytku, s výhodou se 50 užijí jeden až dva ekvivalenty zdroje kyanidových skupin na jeden ekvivalent výchozího materiálu. R⁴N⁺ s výhodou znamená (Bu)4N⁺. Zdrojem kyanidové skupiny ie s výhodou NaCN nebo KCN nebo Zn(CN)2.

Katalyzátorem na bázi palladia může být jakýkoliv katalyzátor, obsahující kovové palladium 55 nebo dvojmocné palladium, například Pd(PPh₃)₄, Pd₂(dba)₃, Pd(PPh)₂Cl₂ a podobně. Katalyzátor

-4CZ 292077 B6 na bázi palladia se obvykle užívá v množství 1 až 10, s výhodou 2 až 6 v zvláště 4 až 5 % molárních.

Katalytické množství měďných a zinečnatých iontů znamená nižší než stechiometrické množství, například 0,1 až 5, s výhodou 1 až 3 %. Obvykle se užívá přibližně 1/2 ekvivalentu najeden ekvivalent Pd. Přitom je možno použít jakýkoliv běžný zdroj měďných a zinečnatých iontů, s výhodou se užije Cul a Zn(CN)₂.

V případě, že Z znamená atom bromu nebo jodu, je možno uskutečnit přeměnu na kyanoskupinu reakcí s Cu(CN) bez katalyzátorů. Ve výhodné,m provedení se reakce uskuteční při zvýšené teplotě.

Podle dalšího možného provedení vynálezu se reakce provádí v iontovém kapalném prostředí obecného vzorce (R⁵)₄N⁺.X~, kde R⁵ jsou alkylové skupiny nebo tvoří dvě skupiny R⁵ společně kruh a X je ion pro vyrovnání náboje. V jednom z možných provedení vynálezu je uvedené iontové prostředí představováno sloučeninou vzorce

CH_S

I ³

V dalším možném provedení se reakce provádí při použití apolámího rozpouštědla, například benzenu, xylenu nebo mesitylenu pod působením mikrovln, například s použitím zařízení Synthewave 1000^R (Prolabo). Ve výhodném provedení se reakce provádí bez použití rozpouštědla.

Teplotní rozmezí závisí na použité,m typu reakce. V případě, že se neužije žádný katalyzátor, je výhodné teplotní rozmezí 100 až 200 °C. Avšak v případě, že se reakce provádí za současného působení mikrovln, může být užita až teplota vyšší než 300 °C. Výhodné teplotní rozmezí je 120 až 170 a zvláště 130 až 150 °C. V případě použití katalyzátoru je výhodné teplotní rozmezí 0 až 100 °C, velmi výhodné rozmezí je 40 až 90 a zvláště 60 až 90 °C.

Další reakční podmínky, například použitá rozpouštědla, jsou běžnými podmínkami pro takové reakce a může je snadno určit každý odborník.

V případě, že Z znamená atom chloru nebo bromu, je možno kyanoskupinu rovněž zavést reakcí se zdrojem kyanidové skupiny, například KCN, NaCN, CuCN, Zn(CN)₂ nebo (R⁴)₄NCN, kde R⁴znamená 4 skupiny, které mohou být stejné nebo odlišné a volí se z atomu vodíku a alkylových skupin s přímým nebo rozvětveným řetězcem, v přítomnosti katalyzátoru na bázi niklu.

Katalyzátorem na bázi niklu může být jakýkoliv komplex, obsahující kovový nebo dvojmocný nikl, působící jako katalyzátor, například Ni(PPh₃)₃, (a-aryl)-Ni(PPh₃)₂Cl a podobně. Katalyzátory na bázi niklu a způsobu jejich výroby jsou popsány v publikacích WO 96/11906, EP-A613720 nebo EP-A-384392.

V jednom z možných provedení vynálezu se reakce provádí v přítomnosti katalytického množství měďných nebo zinečnatých iontů.

Ve zvláště výhodném provedení se komplex kovového niklu připravuje přímo v reakční směsi před kyanací redukcí prekurzoru dvojmocného niklu, například NiCl₂ nebo NiBr₂ působením kovu, například zinku, hořčíku nebo manganu v přítomnosti přebytku komplexních ligandů, s výhodou trifenylfosfínu.

-5CZ 292077 B6

Katalyzátory na bázi niklu se s výhodou užijí v množství 0,5 až 10, s výhodou 2 až 6 a zvláště 4 až 5 % molámích.

Katalytické množství měďných a zinečnatých iontů znamená nižší než stechiometrické množství, například 0,1 až 5, s výhodou 1 až 3 %. Obvykle se užívá přibližně 1/2 ekvivalentu na jeden ekvivalent Pd. Přitom je možno použít jakýkoliv běžný zdroj měďných a zinečnatých iontů, s výhodou se užije Cul a Zn(CN)₂.

ío Katalyzátorem na bázi niklu jsou Ni(0), Pd(0) nebo Pd(II), které byly popsány v publikaci Sakakibara a další, Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, 1988. Výhodnými katalyzátory jsou Ni(PPh₃)₃ nebo Pd(PPh₃)₄ nebo Pd(PPh)₂Cl₂.

Reakci je možno uskutečnit v jakémkoliv vhodném rozpouštědle, tak, jak je uvedeno v publikaci 15 Sakakibara a další, Bull. Chem. Soc. Jpn., 61, 1985-1990, 1988. Výhodnými rozpouštědly jsou acetonitril, ethylacetát, THF (tetrahydrofuran), DMF (dimethylformamid) nebo NMP (1-methyl2-pyrrolidinon).

V případě, že Z znamená CHO, je možno kyanoskupinu zavést přeměnou formylové skupiny na 20 oxim nebo podobnou skupinu reakcí s reakčním činidlem R⁶-V-NH₂, kde R⁶ znamená atom vodíku, případně substituovaný alkyl, aryl nebo heteroaryl a V znamená O, N nebo S s následnou dehydratací působením běžného dehydratačního činidla, například thionylchloridu, směsi anhydridu kyseliny octové a pyridinu, pyridinu a kyseliny chlorovodíkové nebo působením chloridu fosforečného. Výhodným reakčním činidlem uvedeného obecného vzorce je hydroxylamin 25 a sloučeniny, v nichž R⁶ znamená alkyl nebo aryl a V znamená N nebo O.

V případě, že Z znamená -COOH, je možno uskutečnit přeměnu na kyanoskupinu přes odpovídající chlorid, ester nebo amid kyseliny.

Chlorid kyseliny je možno snadno připravit tak, že se na kyselinu působí POC1₃, PC1₅ nebo SOC1₂, popřípadě ve vhodném rozpouštědle, jako toluenu s obsahem katalytického množství Ν,Ν-dimethylformamidu. Ester je možno připravit tak, že se na kyselinu působí alkoholem v přítomnosti kyseliny, s výhodou anorganické kyseliny nebo Lewisovy kyseliny, například HC1, H2SO4, POC1₃, PCI5 nebo SOC1₂. Ester je také možno připravit z chloridu kyseliny reakcí s alkoholem. Ester chloridu kyseliny se pak převede na amid nebo amidací působením amoniaku nebo alkylaminu, s výhodou ter.-butylaminu.

Přeměnu na amid je možno uskutečnit také reakcí esteru s amoniakem nebo alkylaminem za zvýšeného tlaku a současného zahřívání.

Pak se amidová skupina převede na kyanoskupinu dehydratací. Jako dehydratační činidlo je možno použít jakékoliv vhodné činidlo, které pro danou reakci snadno určí každý odborník. Jako příklad vhodných dehydratačních činidel je možno uvést SOC1₂, POCI₃ a PCI5, s výhodou SOC1₂.

Ve zvláště výhodném provedení se karboxylová kyselina nechá reagovat s alkoholem, s výhodou ethanolem v přítomnosti POC1₃, za vzniku odpovídajícího esteru, který se pak nechá reagovat s amoniakem za vzniku odpovídajícího amidu, který se nechá reagovat s SOC1₂, v toluenu, který obsahuje katalytické množství N,N-dimethylformamidu.

Sloučeninu, v níž Z znamená -COOH, je také možno nechat reagovat s chlorsulfonylisokyanátem, čímž se získá odpovídající nitril, nebo je možno na tuto látku působit dehydratačním činidlem a sulfonamidem.

V případě, že Z znamená -NHR¹, kde R¹ znamená atom vodíku, je možno přeměnu na kyano55 skupinu s výhodou uskutečnit diazotací s následnou reakcí s CN”. S výhodou se užije NaNO₂

-6CZ 292077 B6 a CuCN a/nebo NaCN. V případě, že R¹ znamená alkylkarbonyl, podrobí se sloučenina nejprve hydrolýze, čímž se získá odpovídající sloučenina, v níž R¹ znamená atom vodíku a ta se pak zpracovává svrchu uvedeným způsobem. Hydrolýzu je možno uskutečnit v kyselém nebo alkalickém prostředí.

Sloučeniny obecného vzorce II je možno připravit způsobem podle DE 2657013, WO 0011926, WO 0013648, WO 9819513, WO 9819512 a WO 9900548.

V průběhu přihlášky se atomem halogenu rozumí atom chloru, bromu nebo jodu.

Alkyl znamená v průběhu přihlášky alkylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, například methyl, ethyl, 1-propyl, 2-propyl, 1-butyl, 2-butyl, 2-methyl-2-propyl a 2-methyl1-propyl.

Aryl znamená aromatickou skupinu s uhlíkovým kruhem, zvláště fenyl. Aralkyl znamená arylalkylovou skupinu, v níž mají arylová a alkylová část svrchu uvedený význam. Arylové a aralkylové skupiny jsou popřípadě substituovány, například alkylovými skupinami, takže vzniká například tolyl.

Farmaceutické prostředky s obsahem citalopramu mohou být popsány jakýmkoliv vhodným způsobem a v jakékoliv vhodné formě, například perorálně ve formě tablet, kapslí, prášků nebo sirupů nebo parenterálně ve formě obvyklých sterilních roztoků pro injekční podání. S výhodou se však farmaceutické prostředky podle vynálezu podávají perorálně.

Farmaceutické prostředky s obsahem citalopramu je možno připravit běžnými postupy. Například tablety je možno připravit tak, že se účinná látka smísí s běžnými pomocnými látkami a/nebo ředidly a výsledná směs se slisuje na běžném tabletovacím stroji. Jako příklad pomocných látek nebo ředidel je možno uvést kukuřičný škrob, bramborový škrob, mastek, stearan hořečnatý, želatinu, laktózu, různé gumy a podobně. Je však možno přidávat jakékoliv další běžné látky nebo přísady, jako barviva, aromatické látky, konzervační činidla a podobně, za předpokladu, že tyto látky jsou kompatibilní s účinnou složkou.

Farmaceutické prostředky s obsahem citalopramu je zvláště možno připravit přímým slisováním směsi citalopramu a běžných pomocných látek nebo ředidel. Je také možno připravit zvlhčený granulát nebo roztavený granulát citalopramu, popřípadě ve směsi s běžnými přísadami nebo ředidly takovou směs použít k lisování na tablety.

Roztoky pro injekční podání je možno připravit tak, že se účinná složka a přísady rozpustí v části rozpouštědla pro injekční podání, s výhodou ve sterilní vodě, roztok se upraví na požadovaný objem, sterilizuje se a plní do vhodných ampulí nebo lahviček. I v tomto případě je možno přidávat jakékoliv běžné přísady, jako látky pro úpravu osmotického tlaku, konzervační prostředky, antioxidační látky a podobně.

Bylo prokázáno, že způsobem podle vynálezu je možno připravit kiystalický volný citalopram ve formě bílých krystalků a ve velmi čisté formě. Například je možno připravit citalopram s čistotou vyšší než 99,8 % hmotnostních krystalizaci z hydrobromidu s čistotou až 95 % hmotnostních bez dalšího čištění. Způsobem podle vynálezu je možno získat soli citalopramu jako vysoce čisté látky s farmaceuticky přijatelnou kvalitou. Tímto způsobem je tedy možno podstatně zlepšit také výtěžek těchto látek při výrobě citalopramu.

Takto získaný volný krystalický citalopram je možno snadno zpracovat na stálé pevné farmaceutické prostředky, z nichž se účinná látka dobře uvolňuje.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady, které však nejsou určeny k omezení rozsahu vynálezu.

-7CZ 292077 B6

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Krystalizace R,S-citalopramu ve volné formě l~(3-Dimethylaminopropyl)-l-(4 '-fluorfenyl)-l ,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitril l-(3-Dimethylaminopropyl)-l-(4'-fluorfenyl)-l,3-dihydrobenzofuran-5-karbonitrilhydrobromid (101 g, 0,25 mol), připravený z l-(3-dimethylaminopropyl)-l-(4-fluorfenyl)-l,3dihydro-5-isobenzofiiranbromidu se uvede do suspenze v 500 ml vody a 500 ml toluenu, přidá se 60 ml 5 N roztoku hydroxidu sodného ve vodě a směs, jejíž pH je vyšší než 10 se 15 minut 15 míchá a pak se fáze oddělí. Organická fáze se promyje 2 x 100 ml vody a pak se zfiltruje přes vrstvu pomocného prostředku pro filtraci. Těkavé látky se odstraní ve vakuu, čímž se získá výsledná látka ve formě oleje. Přidá se 400 ml n-heptanu a směs se zahřeje na 70 °C. Při chladnutí se vytvoří krystalky. Bílé krystalky výsledné látky se odfiltrují a suší přes noc ve vakuu při teplotě místnosti. Ve výtěžku 93 % se získá 75,4 g výsledné látky. DSC (začátek, 20 otevřená kapsle): 91,3 až 91,8 °C, DSC (začátek, uzavřená kapsle): 92,8 °C. Čistota je vyšší než 99,8 % (plocha pod křivkou).

Analýza pro C₂₀H₂iN₂F]Oi vypočteno C 74,04 H 6,54 N8,64% nalezeno C 74,01 H 6,49 N 8,59 % ’Η-NMR (DMSO-d6, 500 MHz): 1,21 (1H, m), 1,29 (1H, m), 2,02 (6H, s), 2,09-2,23 (4H, m),

5,15 (1H, d >12,5 HZ), 5,22 (1H, d >12,5 Hz), 7,16 (2H, tJ=8,5Hz), 7,60 (2H, dt J=8,5 Hz J=1,2 Hz), 7,76 (1H, d >8,5 Hz), 7,79 (1H, d >8,5 Hz), 7,80 (1H, s). ⁿC-NMR (DMSO-d6, 30 125 MHz): 21,8,38,3,45,0,58,8,71,0,90,7, 110,5,115,1 (d >22 Hz), 118,8,123,1,125,1,

127,0 (d >8 Hz), 132,0, 140,0, (d >3 Hz), 140,5, 149,5, 161,3 (d >245 Hz).

Příklad 2

a) Surová směs citalopramu a kyseliny sírové se alkalizuje přidáním hydroxidu sodného a citalopramu ve volné formě se extrahuje toluenem. Pak se toluen odpaří a získaná volná látka se rozpustí v n-heptanu při vyšší teplotě. Volný citalopram se vysráží při chladnutí ve velmi čisté formě.

b) Surová směs citalopramu a kyseliny sírové se alkalizuje přidáním hydroxidu sodného a volný citalopram se extrahuje toluenem. Toluen se odpaří a volný citalopram se rozpustí v methanolu. Směs se zpracovává působením aktivního uhlí a zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Čištěná volná báze se rozpustí n-heptanu při vyšší teplotě. Volný citalopram ve velmi čisté formě se vysráží při chladnutí směsi.

c) Surová směs citalopramu a kyseliny sírové se alkalizuje přidáním hydroxidu sodného a volný citalopram se extrahuje toluenem. Toluenová fáze se zpracovává působením silikagelu, toluen se odpaří a volný citalopram se získá v roztoku v n-heptanu při vyšší teplotě. Velmi čistý volný citalopram se sráží při chladnutí směsi.

d) Surová směs citalopramu a kyseliny sírové se alkalizuje přidáním hydroxidu sodného a volný citalopram se extrahuje toluenem. Toluenová fáze se zpracovává působením silikagelu, toluen se odpaří a volný citalopram se získá v roztoku v methanolu. Ke směsi se přidá aktivní uhlí, směs se

-8CZ 292077 B6 zfiltruje a rozpouštědlo se odpaří. Čištěná volná látka se rozpustí v n-heptanu při zvýšené teplotě.

Při chladnutí směsi se vysráží velmi čistý volný citalopram.

Příklad 3

Granulace za vlhka a příprava tablet

Bylo použito 200 g vsázky a granulace byla prováděna na malém laboratorním mísícím zařízení se střihoxým namáháním (Micromixer).

Volný citalopram se nechá projít sítem s průměrem otvorů 0,3 mm. Složky intragranulámí fáze (1 až 4 v tabulce 1) se smísí při 600 otáčkách za minutu. Přidá se 25 ml čištěné vody, (složka 5) v průběhu 30 sekund a granulace se ukončí po celkové době 3 minuty. Granulát se nechá za vlhka projít sítem s průměrem otvorů 0,7 mm a pak se suší 30 minut při teplotě 40 °C až do rovnovážného sta\n při obsahu vlhkosti 32 %. Suchý granulát se ještě jednou nechá projít s průměrem otvoru 0,7 mm.

Suchý granulát se mísí 3 minuty s extragranulámí fází (složky 6 a 7) v mísícím zařízení (Turbula) a nakonec se mísí celkem 30 sekund s kluznou látkou (složka 8).

Tabulka 1. Složení tablet

	Materiály	%
1	Volný citalopram	16,00
2	Kollidon VA64	2,32
n	Laktóza 350 mesh	38,98
4	Kukuřičný škrob	20,00
5	Čištěná voda	25
6	Avicel PH 200 (mikrokrystalická celulóza)	20,00
7	Ac-Di-Sol (sodná sůl zesítěné karmelózy)	2,00
8	Stearan hořečnatý	0,7

Tablety byly připraveny na tabletovacím stroji s jedinou raznicí Korsch ΕΚ0. Vlastnosti připravených tablet jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2. Vlastnosti tablet

Parametr	Hodnota
Obsah účinné látky, mg	20
Nominální hmotnost tablet, mg	125
Průměr tablet, mm	Ί
Tvar tablet	opatřené povlakem
Střední doba rozpadu, min	1,77
Střední rázová pevnost, N	69,1
Střední hmotnost tablety, mg	125,4
RSD hmotnost tablet, %	0,42
Lomivost, %	0,3

Je zřejmé, že připravené tablety měly přijatelné technické vlastnosti.

-9CZ 292077 B6

Příklad 4

Roztavený granulát

Hmotnost vsázky byla 200 g. Volný citalopram se nechal projít sítem s průměrem otvorů 0,3 mm. Granulace byla prováděna v malém laboratorním mísícím zařízení se střihovým namáháním (Micromixer).

Složky intragranulámí fáze (složky 1 až 3 v tabulce 3) byly míšeny při 1200 otáčkách za minutu. 10 Teplota manžety byla 80 °C. Granulace byla ukončena po době 3,5 minut. Granulát se nechal ’ projít sítem s průměrem ok 1,0 mm a byl smísen s extragranulámí fází (složky 4 a 5) po dobu ·> 3 minut a s kluznou látkou (složka 6) po dobu 30 sekund.

Tabulka 3. Složení tablety

	Materiály	%
1	Volný citalopram	16,00
2	Polyethylenglykol 6000	9,14
3	Laktóza 350 mesh (0 částic 40 pm)	38,98
4	Avicel PH 200 (mikrokrystalická celulóza)	30,00
5	Kollidon CL (zesítěný polyvinylpyrrolidon)	4,00
6	Stearan hořečnatý	0,7

Tablety byly připraveny na tabletovacím stroji s jedinou raznicí Korsch ΕΚ0. Vlastnosti přípravě· ných tablet jsou uvedeny v tabulce 4.

Tabulka 4. Vlastnosti tablet

Parametr	Hodnota
Obsah účinné látky, mg	20
Nominální hmotnost tablet, mg	125
Průměr tablet, mm	7
Tvar tablet	opatřené povlakem
Střední doba rozpadu, min	1,0
Střední rázová pevnost, N	55,5
Střední hmotnost tablety, mg	125,6
RDS hmotnost tablet, %	0,5
Lominost, %	0,4

Je zřejmé, že připravené tablety měly přijatelné technické vlastnosti.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Způsob výroby soli citalopramu, vyznačující se t í m , že se uvolní volný citalopram a vysráží se v krystalické formě, popřípadě se nechá jednou nebo vícekrát překrystalovat a pak se převede na sůl.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tí m , že se volný citalopram uvolní ze surové soli nebo ze surové směsi s obsahem citalopramu.

3. Způsob výroby volného citalopramu nebo soli citalopramu, vyznačující se tím, že se ze surové směsi s obsahem citalopramu nebo ze surové soli citalopramu odstraní jedna nebo větší počet nečistot obecného vzorce II (II) !

kde Z znamená atom halogenu, skupinu -O-SO2-(CF2)n-CF3, kde n znamená 0 až 8, -CHO, -NHR¹, -COOR², -CONR²R³, kde R² a R³ se volí ze skupiny atom vodíku, alkyl, případně substituovaný aryl nebo aralkvl a R¹ znamená atom vodíku nebo alkylkarbonyl, vysrážením volného citalopramu v krystalické formě s případným překrystalováním jednou nebo vícekrát a/nebo s převedením volné látky na sůl.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se surová směs s obsahem citalopramu, která obsahuje sloučeninu obecného vzorce II jako nečistotu, připraví tak, že se sloučenina vzorce II podrobí zavedení kyanidové skupiny působením zdroje této skupiny.

5. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že Z znamená atom halogenu, zvláště bromu nebo chloru.

6. Způsob podle nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že se před srážením volného citalopramu v krystalické formě surová směs s obsahem citalopramu podrobí počátečnímu čištění.

7. Způsob podle nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že se surová směs sobsahem citalopramu podrobí počátečnímu čištění před tvorbou surové soli z této surové směsi.

8. Způsob podle nároků 3 až 7, vyznačující se tím, že se volný citalopram uvolní ze surové soli nebo ze surové směsi s obsahem citalopramu působením báze a popřípadě se podrobí dalšímu čištění před vysrážením volného citalopramu v krystalické formě.

-11 CZ 292077 B6

9. Způsob podle některého z nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že se volný citalopram převede na hydrobromid nebo hydrochlorid.

5 10. Způsob podle některého z nároků 2a 3, vyznačující se tím, že surovou solí je hydrobromid, hydrochlorid, sulfát, oxalát, fosfát nebo nitrát, s výhodou sulfát, hydrobromid nebo hydrochlorid.