CS236549B1

CS236549B1 - Piperazinoalkanoly dibenzo(b,e)thiepinové řady a jejich soli s kyselinou maleinovou

Info

Publication number: CS236549B1
Application number: CS76484A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Vaclav Bartl; Stanislav Wildt
Original assignee: Miroslav Protiva; Vaclav Bartl; Stanislav Wildt
Priority date: 1984-02-02
Filing date: 1984-02-02
Publication date: 1985-05-15

Abstract

Vynález spadá do oboru synthetických léčiv. Jeho předmětem jsou piperazinoalkanoly dibenzo(b, e)thiepinové řady obecného vzorce I, ve kterém R je atom vodíku nebo atom chloru, a jejich soli s kyselinou maleinovou. Látky podle vynálezu a jejich maleináty se vyznačují antihistaminovou a muskulotropně spasmolytickou účinností, takže mohou být používány jako léčiva pro likvidaci příznaků alergických chorob a dále jako léčiva proti bolestivým svalovým spasmům. Jsou přístupné redukcí příslušných nenasycených piperezinoalkanolů (dvojná vazbě mezi skeletem a prvním článkem pobočného řetězce), s výhodou . kyselinou jodovodíkovou ve vroucí kyselině octové za přítomnosti červeného fosforu. Surové olejovité base se převádějí neutralisací kyselinou maleinovou na krystalické maleináty a v této formě se čistí krystalizací.

Description

Vynález ee týká nových piperazinoalkanolů dibenzo(b,e)thiepinové řady obecného vzorce I,

(ch₂)₃n^nch₂ch₂oh ve kterém R je atom vodíku nebo atom chloru a jejich solí s kyselinou maleinovou.

Látky vzorce 1 podle vynálezu a jejich soli s kyselinou maleinovou se vyznačují antihistaminovou a muskulotropní spasmolytickou účinností a mohou být použity jako léčiva pro likvidaci příznaků alergických chorob a dále jako léčiva proti bolestivým svalovým spasmům. Při intravenosním podání je jejich účinek provázen krátkodobým poklesem krevního tlaku a účinkem adrenolytickým. Vyšší dávky způsobují krátkodobý centrální útlum a ataxii. Farmakodynamické účinky lze prokázat na pokusných zvířatech, jakož i na jejich isolovaných orgánech. Příkladem látky podle vynálezu je 1“(3-/6,11-dihydrodibenao(b,e)thiepin-11-yl/propyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperazin (I, R = H), který byl testován ve formě bis(hydrogenmaleinátu). Jeho akutní toxicita u myší při intravenosním podání, LDj₀ = 70 mg/kg.

V subkutánní dávce 5 mg/kg látka chrání 50 % morčat v pokuse před smrtícím účinkem dávky 5 mg/kg histaminu, podaného intrajugulárně. V koncentracích 1 až 10jug/ml snižuje na 50 % spasmy isolovaného krysího duodenu, vyvolané standardní koncentrací chloridu barnetého, V intravenosní dávce 14 mg/kg snižuje krátkodobě krevní tlak u normotesivních krys a snižuje presorickou odpovšč po standardní dávce adrenalinu na méně než 50 % kontrolní hodnoty. V dávkách vyšších než ,4 mg/kg i.v. vyvolává u myší ataxii a na 30 min sníženou lokomotorickou aktivitu.

Látky podle vynálezu vzorce 1 jsou přístupné redukcí příslušných nenasycených piperazinoalkanolů obecného vzorce 11,

(II), ve kterém R značí totéž jako ve vzorci 1. K redukci se s výhodou použije kyselina jodovodíková ve vroucí kyselině octová za přítomnosti červeného fosforu. Vzniklé olejovité base vzorce I se přečistí buč chromatografii nebo krystalisací ve formě soli s kyselinou maleinovou, které se získají neutralisací surových basi touto kyselinou. Výchozí látky vzorce II jsou zčásti známá, zčásti nové. Látka 11, R = H, byla popsána (Holand.pat. přihl. 64/7758; Fr.pat. 88 751, 3.dodatek k pat. 1 449 569), avšak vzhledem k tomu, že je v citované literatuře jen chudě charakterizována, je její způsob přípravy popsán v příkladu.

Látka II, R = Cl, je nová a způsob jeji přípravy je rovněž popsán v příkladu.

Všechny nové látky ve vynálezu popsané - a to i konečné produkty i meziprddukty - byly z hlediska identity zajištěny analyticky i spektrálně. Dále uvedené příklady představuji jen ilustraci preparativních metod, kterých lze k synthese látek podle vynálezu použit; není jejich účelem popsat všechny možné preparativní způsoby.

Příklad 1

1-(3-/6,11-Dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl/propyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperazin

Směs 5,0 g (E) —1-(3-/6,1 1-dih.ydrodibenzo(b,e) thiepin-11-yliden/propyl-4-(2-hydroxyethyl) oiperazinu, 15 ml kyseliny octové, 5 ml 55® kyseliny jodovodíkové a 2,0 g červeného fosforu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zfiltruje, filtrát se zředí vodou a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, roztokem uhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Nehomogenní zbytek se rozpustí v 25 ml ethanolu a k horkému roztoku se přidá roztok 3,0 g kyseliny maleinové v 15 ml ethanolu. Po stáni přes noo se vyloučený bis(hydrogenmaleinét) odsaje a vyčistí krystalisací z ethanolu; 2,4 g (30 %), t.tí.145 až 146,5 °C.

Výchozí nenasycený aminoalkohol byl sice v literatuře popsán (citováno),, avšak při jeho přípravě je lépe postupovat dále uvedeným způsobem:

Směs 25,0 g (E)-11-(3-brompropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (Rajšner M. et al., Gollect. Czech. Chem. Commun. 44. 2536, 1979). 34,0 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu a 65 ml chloroformu se míchá a vaří 3 h pod zpětným chladičem. Směs se zředí 100 ml chloroformu, zfiltruje se s aktivním uhlím, filtrát se promyje vodou a base se z něj vyextrahují třepáním do roztoku 25 ml kyseliny chlorovodíkové ve 175 ml vody. Vodná vrstva se opět zfiltruje s aktivním uhlím, filtrát se zalkalizuje vodným amoniakem a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitý zbytek, který představuje surový (E)-1-(3-/6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yliden/propyl) -4-(2-hydroxyethyl)piperazin, se rozpustí ve 150 ml ethanolu a roztok se neutralisuje pomocí 16,8 g kyseliny maleinové v 60 ml ethanolu. Stáním a ochlazením vykrystaluje 28,2 g (61 %) bis(hydrógenmaleinátu) tajícího při 154 až 155 °C. Analytický vzorek se získá rekrystalizací z ethanolu, t.t. 155 až 156 °C. Čistá olejovitá base se připraví v teoretickém výtěžku rozkladem této soli vodným amoniakem, extrakcí etherem a odpařením extraktu.

Příklad 2

1-(3-/2-Chlor-6,1]-čihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl/propyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperazin

Směs 13,5 g (E)-í-(3-/2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yliden/propyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperazinu, 60 ml kyseliny octové, 42 ml 55% kyseliny jodovodíkové a 5,6 g červeného fosforu se míchá a vaří 5 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se zfiltruje, filtrát se zředí vodou, zalkalizuje se 20% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyjevodou a odpaří za sníženého tlaku.

K zbytku se přidá horký roztok 8,0 g kyseliny maleinové v 45 ml ethanolu a po stání přes noc se sraženina maleinátu odsaje a překrystaluje z vody.

Získá se produkt (nehomogenní) tající při 162 až 164 °C. Rozloží se vodným amoniakem, base se isoluje extrakcí chloroformem a chromatografuje se na koloně 150 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se získá 4,5 g (33 %) homogenní base, která poskytuje 4,8 g bis(hyčrogenmaleinátu), t.t. 182 až 184 °C (80% vodný ethanol).

Výchozí aminoalkohol je látkou novou, kterou lze připravit déle uvedeným postupem ze známého 2-chlordibenzo(b,e)thiepin-11(6H)-onu (Rajšner M. et al., Česk. Farm. 11. 45', i26£):

&

Reakcí 4,7 g hořčíku s 25,0 g cyklopropylbromidu (Meek J. S., Osuga D. Τ., Org. Syn., Coll. Vol. 5 '26, 1973) ve 100 ml tetrehydrofuranu se připraví roztok Grignardova činidla ‘ (viz Rejšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 44. 2536, 1979). Roztok činidla se ochladí na teplotu místnosti a za míchání se k němu po kapkách přidá během 1 h teplý roztok 25,9 g 2-chlordibenzo(b,e)thiepin-11(6H)-onu ve 100 ml tetrehydrofuranu. Směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem, ochladí se ledovou lázní a za míchání se rozloží pomalým přidáním 135 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje etherem, extrakt. ' se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří.

Stáním odparku přes noc proběhne krystalizace a získá se 26,7 g (92 %) krystalického 2-chlor-:11-cyklopropyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-olu tajícího při 124 až 127 °C. Rekrystalizací vzorku ze směsi benzenu a patroletheru se získá analyticky čistá látka tající při 129 ež 131 °C.

£ míchanému roztoku 10,0 g předešlého alkoholu ve 170 ml kyseliny octové se během 30 minut při 10 až 15 °C přikape 85 ml 15% roztoku bromovodíku v kyselině octové. Směs se ponechá 24 h při teplotě místnosti, zfiltruje se s aktivním uhlím, filtrát se zředí 200 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou,.vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek krystaluje po zředění cyklohexanem. Získá se 9,0 g (75 %) surového (£)-11-(3-brompropyliden)-2-chlor-6,11-dihydrodlbenzo(b,e)thiepinu, který se překryatalůje ze směsi cyklohexanu a hexanu a získá se potom v čistém stavu jako tající při 109 až 111 °C.

Směs 5,0 g předešlého bromderivátu 6,0 g l-(2-hydroxyetyl)piperazinu a 10 ml chloroformu se míchá a vaří 3 h pod spětným chladičem. Směs se potom zředí 50 ml chloroformu, zfiltruje se s aktivním uhlím, filtrát se promyje vodou a potom se extrahuje roztokem 10 ml kyseliny chlorovodíková v 60 ml vody. Vodné vrstva se zfiltruje e aktivním uhlím, filtrát se zalkalisuje vodným amoniakem a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu a rostok sa neutralizuje roztokem vypočteného množství kyseliny maleinové v ethanolu. Stání a chlazení vede ke krystalizaci, kterou se získá 5,2 g (59 %)bis(hydrogenmaleinátu) (S)-1-(3-/2_chlor-6,11-dihydrodibsnzo(b,e)thispin-11-yllden/propyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperat! Zinu, t.t. 163 až 165 °C. krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru ss získá čistá s&l tající při 165 až 166 °C. Rozkladem táto soli vodným amoniakem a extrakcí chloroformem se získá base tající při 121 až 122 °C (benzen-petrolether). Neutralizací táto base Iqrselinou methansulfonovou v ethanolu lze připravit krystalicky dimethanaulfonát tající při 206 až 208 °C (ethanol-ether).

Claims

P fi E D U £ T VXNÁLEZU

Piperazinoalkanoly dibenzo(b,e)thiapinová řady obecného vzorce I,

R (I).

ve kterém R je atom vodíku nebo atom chloru, a jejich soli s kyselinou malelnovou.

Severografia, n. p., MOST

Cena 2,40 Kčs