CS236549B1 - Piperazinoalkanoly dibenzo(b,e)thiepinové řady a jejich soli s kyselinou maleinovou - Google Patents
Piperazinoalkanoly dibenzo(b,e)thiepinové řady a jejich soli s kyselinou maleinovou Download PDFInfo
- Publication number
- CS236549B1 CS236549B1 CS76484A CS76484A CS236549B1 CS 236549 B1 CS236549 B1 CS 236549B1 CS 76484 A CS76484 A CS 76484A CS 76484 A CS76484 A CS 76484A CS 236549 B1 CS236549 B1 CS 236549B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- acid
- maleic acid
- thiepine
- salts
- dibenzo
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 title abstract description 11
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 11
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 8
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 title abstract description 8
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 title abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 3
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 abstract description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 abstract description 5
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 abstract description 4
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003170 musculotropic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002048 spasmolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 abstract 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 abstract 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 16
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 5
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 3-bromopropyl Chemical group 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 150000002689 maleic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-bromophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Br PVFOHMXILQEIHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001414 amino alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L barium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ba+2] WDIHJSXYQDMJHN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001626 barium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N bromocyclopropane Chemical compound BrC1CC1 LKXYJYDRLBPHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález spadá do oboru synthetických
léčiv. Jeho předmětem jsou piperazinoalkanoly
dibenzo(b, e)thiepinové řady obecného
vzorce I,
ve kterém R je atom vodíku nebo atom chloru,
a jejich soli s kyselinou maleinovou.
Látky podle vynálezu a jejich maleináty
se vyznačují antihistaminovou a muskulotropně
spasmolytickou účinností, takže
mohou být používány jako léčiva pro
likvidaci příznaků alergických chorob
a dále jako léčiva proti bolestivým
svalovým spasmům. Jsou přístupné redukcí
příslušných nenasycených piperezinoalkanolů
(dvojná vazbě mezi skeletem a prvním
článkem pobočného řetězce), s výhodou .
kyselinou jodovodíkovou ve vroucí kyselině
octové za přítomnosti červeného fosforu.
Surové olejovité base se převádějí neutralisací
kyselinou maleinovou na krystalické
maleináty a v této formě se čistí krystalizací.
Description
Vynález ee týká nových piperazinoalkanolů dibenzo(b,e)thiepinové řady obecného vzorce I,
(ch2)3n^nch2ch2oh ve kterém R je atom vodíku nebo atom chloru a jejich solí s kyselinou maleinovou.
Látky vzorce 1 podle vynálezu a jejich soli s kyselinou maleinovou se vyznačují antihistaminovou a muskulotropní spasmolytickou účinností a mohou být použity jako léčiva pro likvidaci příznaků alergických chorob a dále jako léčiva proti bolestivým svalovým spasmům. Při intravenosním podání je jejich účinek provázen krátkodobým poklesem krevního tlaku a účinkem adrenolytickým. Vyšší dávky způsobují krátkodobý centrální útlum a ataxii. Farmakodynamické účinky lze prokázat na pokusných zvířatech, jakož i na jejich isolovaných orgánech. Příkladem látky podle vynálezu je 1“(3-/6,11-dihydrodibenao(b,e)thiepin-11-yl/propyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperazin (I, R = H), který byl testován ve formě bis(hydrogenmaleinátu). Jeho akutní toxicita u myší při intravenosním podání, LDj0 = 70 mg/kg.
V subkutánní dávce 5 mg/kg látka chrání 50 % morčat v pokuse před smrtícím účinkem dávky 5 mg/kg histaminu, podaného intrajugulárně. V koncentracích 1 až 10jug/ml snižuje na 50 % spasmy isolovaného krysího duodenu, vyvolané standardní koncentrací chloridu barnetého, V intravenosní dávce 14 mg/kg snižuje krátkodobě krevní tlak u normotesivních krys a snižuje presorickou odpovšč po standardní dávce adrenalinu na méně než 50 % kontrolní hodnoty. V dávkách vyšších než ,4 mg/kg i.v. vyvolává u myší ataxii a na 30 min sníženou lokomotorickou aktivitu.
Látky podle vynálezu vzorce 1 jsou přístupné redukcí příslušných nenasycených piperazinoalkanolů obecného vzorce 11,
(II), ve kterém R značí totéž jako ve vzorci 1. K redukci se s výhodou použije kyselina jodovodíková ve vroucí kyselině octová za přítomnosti červeného fosforu. Vzniklé olejovité base vzorce I se přečistí buč chromatografii nebo krystalisací ve formě soli s kyselinou maleinovou, které se získají neutralisací surových basi touto kyselinou. Výchozí látky vzorce II jsou zčásti známá, zčásti nové. Látka 11, R = H, byla popsána (Holand.pat. přihl. 64/7758; Fr.pat. 88 751, 3.dodatek k pat. 1 449 569), avšak vzhledem k tomu, že je v citované literatuře jen chudě charakterizována, je její způsob přípravy popsán v příkladu.
Látka II, R = Cl, je nová a způsob jeji přípravy je rovněž popsán v příkladu.
Všechny nové látky ve vynálezu popsané - a to i konečné produkty i meziprddukty - byly z hlediska identity zajištěny analyticky i spektrálně. Dále uvedené příklady představuji jen ilustraci preparativních metod, kterých lze k synthese látek podle vynálezu použit; není jejich účelem popsat všechny možné preparativní způsoby.
Příklad 1
1-(3-/6,11-Dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl/propyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperazin
Směs 5,0 g (E) —1-(3-/6,1 1-dih.ydrodibenzo(b,e) thiepin-11-yliden/propyl-4-(2-hydroxyethyl) oiperazinu, 15 ml kyseliny octové, 5 ml 55® kyseliny jodovodíkové a 2,0 g červeného fosforu se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zfiltruje, filtrát se zředí vodou a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, roztokem uhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Nehomogenní zbytek se rozpustí v 25 ml ethanolu a k horkému roztoku se přidá roztok 3,0 g kyseliny maleinové v 15 ml ethanolu. Po stáni přes noo se vyloučený bis(hydrogenmaleinét) odsaje a vyčistí krystalisací z ethanolu; 2,4 g (30 %), t.tí.145 až 146,5 °C.
Výchozí nenasycený aminoalkohol byl sice v literatuře popsán (citováno),, avšak při jeho přípravě je lépe postupovat dále uvedeným způsobem:
Směs 25,0 g (E)-11-(3-brompropyliden)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (Rajšner M. et al., Gollect. Czech. Chem. Commun. 44. 2536, 1979). 34,0 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazinu a 65 ml chloroformu se míchá a vaří 3 h pod zpětným chladičem. Směs se zředí 100 ml chloroformu, zfiltruje se s aktivním uhlím, filtrát se promyje vodou a base se z něj vyextrahují třepáním do roztoku 25 ml kyseliny chlorovodíkové ve 175 ml vody. Vodná vrstva se opět zfiltruje s aktivním uhlím, filtrát se zalkalizuje vodným amoniakem a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitý zbytek, který představuje surový (E)-1-(3-/6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yliden/propyl) -4-(2-hydroxyethyl)piperazin, se rozpustí ve 150 ml ethanolu a roztok se neutralisuje pomocí 16,8 g kyseliny maleinové v 60 ml ethanolu. Stáním a ochlazením vykrystaluje 28,2 g (61 %) bis(hydrógenmaleinátu) tajícího při 154 až 155 °C. Analytický vzorek se získá rekrystalizací z ethanolu, t.t. 155 až 156 °C. Čistá olejovitá base se připraví v teoretickém výtěžku rozkladem této soli vodným amoniakem, extrakcí etherem a odpařením extraktu.
Příklad 2
1-(3-/2-Chlor-6,1]-čihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yl/propyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperazin
Směs 13,5 g (E)-í-(3-/2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yliden/propyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperazinu, 60 ml kyseliny octové, 42 ml 55% kyseliny jodovodíkové a 5,6 g červeného fosforu se míchá a vaří 5 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se zfiltruje, filtrát se zředí vodou, zalkalizuje se 20% roztokem hydroxidu sodného a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyjevodou a odpaří za sníženého tlaku.
K zbytku se přidá horký roztok 8,0 g kyseliny maleinové v 45 ml ethanolu a po stání přes noc se sraženina maleinátu odsaje a překrystaluje z vody.
Získá se produkt (nehomogenní) tající při 162 až 164 °C. Rozloží se vodným amoniakem, base se isoluje extrakcí chloroformem a chromatografuje se na koloně 150 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se získá 4,5 g (33 %) homogenní base, která poskytuje 4,8 g bis(hyčrogenmaleinátu), t.t. 182 až 184 °C (80% vodný ethanol).
Výchozí aminoalkohol je látkou novou, kterou lze připravit déle uvedeným postupem ze známého 2-chlordibenzo(b,e)thiepin-11(6H)-onu (Rajšner M. et al., Česk. Farm. 11. 45', i26£):
&
Reakcí 4,7 g hořčíku s 25,0 g cyklopropylbromidu (Meek J. S., Osuga D. Τ., Org. Syn., Coll. Vol. 5 '26, 1973) ve 100 ml tetrehydrofuranu se připraví roztok Grignardova činidla ‘ (viz Rejšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 44. 2536, 1979). Roztok činidla se ochladí na teplotu místnosti a za míchání se k němu po kapkách přidá během 1 h teplý roztok 25,9 g 2-chlordibenzo(b,e)thiepin-11(6H)-onu ve 100 ml tetrehydrofuranu. Směs se vaří 1 h pod zpětným chladičem, ochladí se ledovou lázní a za míchání se rozloží pomalým přidáním 135 ml nasyceného roztoku chloridu amonného. Směs se extrahuje etherem, extrakt. ' se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným a odpaří.
Stáním odparku přes noc proběhne krystalizace a získá se 26,7 g (92 %) krystalického 2-chlor-:11-cyklopropyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-olu tajícího při 124 až 127 °C. Rekrystalizací vzorku ze směsi benzenu a patroletheru se získá analyticky čistá látka tající při 129 ež 131 °C.
£ míchanému roztoku 10,0 g předešlého alkoholu ve 170 ml kyseliny octové se během 30 minut při 10 až 15 °C přikape 85 ml 15% roztoku bromovodíku v kyselině octové. Směs se ponechá 24 h při teplotě místnosti, zfiltruje se s aktivním uhlím, filtrát se zředí 200 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou,.vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek krystaluje po zředění cyklohexanem. Získá se 9,0 g (75 %) surového (£)-11-(3-brompropyliden)-2-chlor-6,11-dihydrodlbenzo(b,e)thiepinu, který se překryatalůje ze směsi cyklohexanu a hexanu a získá se potom v čistém stavu jako tající při 109 až 111 °C.
Směs 5,0 g předešlého bromderivátu 6,0 g l-(2-hydroxyetyl)piperazinu a 10 ml chloroformu se míchá a vaří 3 h pod spětným chladičem. Směs se potom zředí 50 ml chloroformu, zfiltruje se s aktivním uhlím, filtrát se promyje vodou a potom se extrahuje roztokem 10 ml kyseliny chlorovodíková v 60 ml vody. Vodné vrstva se zfiltruje e aktivním uhlím, filtrát se zalkalisuje vodným amoniakem a produkt se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitý zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu a rostok sa neutralizuje roztokem vypočteného množství kyseliny maleinové v ethanolu. Stání a chlazení vede ke krystalizaci, kterou se získá 5,2 g (59 %)bis(hydrogenmaleinátu) (S)-1-(3-/2_chlor-6,11-dihydrodibsnzo(b,e)thispin-11-yllden/propyl)-4-(2-hydroxyethyl)piperat! Zinu, t.t. 163 až 165 °C. krystalizaci ze směsi ethanolu a etheru ss získá čistá s&l tající při 165 až 166 °C. Rozkladem táto soli vodným amoniakem a extrakcí chloroformem se získá base tající při 121 až 122 °C (benzen-petrolether). Neutralizací táto base Iqrselinou methansulfonovou v ethanolu lze připravit krystalicky dimethanaulfonát tající při 206 až 208 °C (ethanol-ether).
Claims (1)
- P fi E D U £ T VXNÁLEZUPiperazinoalkanoly dibenzo(b,e)thiapinová řady obecného vzorce I,R (I).ve kterém R je atom vodíku nebo atom chloru, a jejich soli s kyselinou malelnovou.Severografia, n. p., MOSTCena 2,40 Kčs
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS76484A CS236549B1 (cs) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | Piperazinoalkanoly dibenzo(b,e)thiepinové řady a jejich soli s kyselinou maleinovou |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS76484A CS236549B1 (cs) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | Piperazinoalkanoly dibenzo(b,e)thiepinové řady a jejich soli s kyselinou maleinovou |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS236549B1 true CS236549B1 (cs) | 1985-05-15 |
Family
ID=5340368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS76484A CS236549B1 (cs) | 1984-02-02 | 1984-02-02 | Piperazinoalkanoly dibenzo(b,e)thiepinové řady a jejich soli s kyselinou maleinovou |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS236549B1 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7732459B2 (en) | 2002-11-13 | 2010-06-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| US8653096B2 (en) | 2001-11-21 | 2014-02-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
-
1984
- 1984-02-02 CS CS76484A patent/CS236549B1/cs unknown
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8653096B2 (en) | 2001-11-21 | 2014-02-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US9663537B2 (en) | 2001-11-21 | 2017-05-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use |
| US7732459B2 (en) | 2002-11-13 | 2010-06-08 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| US7977350B2 (en) | 2002-11-13 | 2011-07-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| US8394817B2 (en) | 2002-11-13 | 2013-03-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| US9334283B2 (en) | 2002-11-13 | 2016-05-10 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use thereof |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2614406C2 (cs) | ||
| US3420851A (en) | Novel dibenzoxepines | |
| CH642361A5 (de) | 4-anilinochinazolinderivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. | |
| DE1138779B (de) | Verfahren zur Herstellung von in der Aminogruppe substituierten 10-(Aminoalkyl)-trifluormethyl-phenthiazinderivaten. | |
| DE1795183B1 (de) | 5,11-Dihydro-6H-pyrido[2,3-b][1,4]benzodiazepin-6-on-derivate und Arzneimittel | |
| CH648553A5 (de) | Neue 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepin-derivate und verfahren zur herstellung derselben. | |
| CH395136A (de) | Verfahren zur Herstellung von Xanthenen oder Thiaxanthenen | |
| DE2011806A1 (de) | Neue trieyclisehe Verbindungen | |
| DE1470157A1 (de) | Verfahren zur Herstellung substituierter Thioxanthensulfonamide und ihrer Saeureanlagerungssalze | |
| GB1569039A (en) | Derivatives of 10,11-dihydrobenzo(4,5)-cyclohepta(1,2-b)-pyrazolo(4,3-e)-pyridine-5(1h)one | |
| DD238792A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzothiophen-derivaten | |
| CS236549B1 (cs) | Piperazinoalkanoly dibenzo(b,e)thiepinové řady a jejich soli s kyselinou maleinovou | |
| O'BRIEN et al. | Amino derivatives of Kojic acid | |
| US3981877A (en) | Piperidylidene derivatives of carboxy-5H-dibenzo[a,d]cycloheptene | |
| DE2117358C3 (de) | 4'-Aminomethyl-spiro eckige Klammer auf dibenzo eckige Klammer auf a,d eckige Klammer zu cycloheptadi-(oder tri-) en-5,2'-(1 \3'-dioxolan) eckige Klammer zu -Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltene Arzneimittel | |
| US3998965A (en) | 4-Aminoalkyl-4-cyano-4-phenyl-butanoic acid esters | |
| JPS6038383B2 (ja) | 新規１−〔３−（３，４，５−トリメトキシフェノキシ）−２−ヒドロキシ−プロピル〕−４−アリ−ル−ピペラジン誘導体及びその製造法 | |
| US3557098A (en) | Substituted-7,12-dihydropleiadene derivatives | |
| US4035497A (en) | Butanoic and butenoic acid morpholides | |
| AT215424B (de) | Verfahren zur Herstellung von Xanthenen bzw. Thiaxanthenen | |
| CS249455B1 (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation | |
| US3466290A (en) | 9,10-dihydro-4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene ethers | |
| DE1695682A1 (de) | Neue heterocyclischer Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2333262A1 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1,1a,6,10b-tetrahydro-1,6-methano-dibenzo eckige klammer auf a,e eckige klammer zu -cyclopropa eckige klammer auf c eckige klammer zu cyclohepten-derivaten | |
| US4029799A (en) | Certain analgesically active substituted benzyl pyridine compounds |