CS211324B1 - Trisubstituted 4-methylpiperazineoderivatives 1% 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepine and the salts thereof - Google Patents
Trisubstituted 4-methylpiperazineoderivatives 1% 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepine and the salts thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS211324B1 CS211324B1 CS652780A CS652780A CS211324B1 CS 211324 B1 CS211324 B1 CS 211324B1 CS 652780 A CS652780 A CS 652780A CS 652780 A CS652780 A CS 652780A CS 211324 B1 CS211324 B1 CS 211324B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydrodibenzo
- dimethoxy
- chloro
- thiepine
- benzene
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 4-methylpiperazino Chemical group 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract description 2
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 abstract 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYNWIROPIZGVRR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC(Cl)=CC=C1S LYNWIROPIZGVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- ZRIUMVJDVBPHNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodo-5-methoxyphenyl)acetic acid Chemical compound COC1=CC=C(I)C(CC(O)=O)=C1 ZRIUMVJDVBPHNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBPHOFYPURZIKS-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C(I)=C1 QBPHOFYPURZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N Benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABCOUVWRVOACKI-UHFFFAOYSA-N COC1=CC=C(CC(O)=O)C(SC=2C(=CC(Cl)=CC=2)OC)=C1 Chemical compound COC1=CC=C(CC(O)=O)C(SC=2C(=CC(Cl)=CC=2)OC)=C1 ABCOUVWRVOACKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- MQBLTNCWPQXITM-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CC1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1OC Chemical compound OC(=O)CC1=CC(OC)=CC=C1SC1=CC=C(Cl)C=C1OC MQBLTNCWPQXITM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010038743 Restlessness Diseases 0.000 description 1
- 150000004645 aluminates Chemical class 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N benzene;ethanol Chemical compound CCO.C1=CC=CC=C1 WVHBHPATSLQXGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- XRYLGRGAWQSVQW-UHFFFAOYSA-N clorotepine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C2C1 XRYLGRGAWQSVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011192 clorotepine Drugs 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 208000016290 incoordination Diseases 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Tento vynález se týká 2-chlor-4,8-dimethoxy (a dihydroxy)-11-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydročibenzo(b,f)thiepinů a 2-chlor-4,7-dimethoxy(a dihydroxy)-11 -(4- -methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo- (b,f) thiepinů a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými kyselinami, -Význam látek podle vynálezu spočívá jednak v tom, že to jsou mírné trankvilizéry - téměř prosté kataleptické účinnosti - použitelné v therapii neuros, jednak v tom, že to jsou potenciální metabolity neuroleptika chloroťhepinu. Připravují se substitučními reakcemi 2,11-dichlor-4,8-dimethoxy- a 2,11- -dichlor-4,7-dimethoxy-10, 11-dihydrodibenzo(b,f) thiepinu s 1-methylpiperazinem a následující demethylací bromidem boritým v chlorbenzenu.The present invention relates to 2-chloro-4,8-dimethoxy (and dihydroxy) -11- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrocibenzo (b, f) thiepines and 2-chloro-4,7-dimethoxy (and dihydroxy) -11- (4- -methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo- (b, f) thiepines and their salts with pharmaceutically acceptable salts thereof; harmful acids, -Meaning of substances according to the invention, it consists in the fact that these are mild tranquilizers - almost plain cataleptic efficacy - applicable in therapy neuros, in the fact that they are potential neuroleptic metabolites of chlorothepine. They are being prepared by substitution reactions 2,11-dichloro-4,8-dimethoxy- and 2,11- -dichloro-4,7-dimethoxy-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine with 1-methylpiperazine a followed by demethylation with boron tribromide in chlorobenzene.
Description
Vynález se týká trisubstituovaných 4-methylpiperazinočerivátů 10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu obecného vzorce IThe present invention relates to the trisubstituted 4-methylpiperazine derivatives of 10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine of formula I
(I)(AND)
2 ve kterém jeden ze substituentů R , R je atom vodíku a druhý je methoxyl nebo hydroxyl •5 12 a RJ je methoxyl nebo hydroxyl, přičemž je-li jeden ze substituentů R , R methoxyl, je 3 12 32 in which one of R, R is hydrogen and the other is methoxy or hydroxy • 12 5 J and R is methoxy or hydroxy, provided that when one of R, R methoxy, 3 12 3
R rovněž methoxyl a je-li jeden ze substituentů R , R hydroxyl, je R rovněž hydroxyl, a jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.R is also methoxy, and when one of the substituents R, R is hydroxyl, R is also hydroxyl, and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids.
Látky podle tohoto vynálezu jsou mírnými trankvilizéry, které jsou téměř prosté kataleptické účinnosti. Lze je tedy použit v therapii neuros, zvláště při stavech neklidu a anxiosity. Jejich centrálně tlumivá účinnost se projevuje v testu rotující tyčky na myších, kde tyto látky navozují pohybovou inkoordinaci a vyvolávají ataxii. Tak např. jednou látkou podle vynálezu je 2-chlor-4,8-dimethoxy-11-(4-methylpiperazino)-1 0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin, který byl testován ve formě dimethansulfonátu. Jeho střední účinná dávka, která vyvolává ataxii u myší v testu rotující tyčky je = 32,8 mg/kg při orálním podání.The compounds of this invention are mild tranquilizers that are almost free of cataleptic activity. Thus, they can be used in the therapy of neuroses, especially in conditions of restlessness and anxiosity. Their centrally depressant efficacy is manifested in a rotating rod test in mice, where these substances induce movement incoordination and induce ataxia. For example, one compound of the invention is 2-chloro-4,8-dimethoxy-11- (4-methylpiperazino) -1,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, which has been tested in the form of the dimethanesulfonate. Its mean effective dose that induces ataxia in mice in the rotating rod test is = 32.8 mg / kg when administered orally.
Orální dávka této látky 50 mg/kg je kataleptické pouze pro ,0 % zvířat z použité skupiny krys; látku lze tedy hodnotit prakticky jako nekataleptickou. Jinou látkou podle vynálezu je 2-chlor-4,7-dimethoxy-11-(4-methylpiperazino)-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin, který byl testován rovněž jako dimethansulfonát. V testu rotující tyčky je látka značně účinná; ED^0 =7,2 mg/kg orálně. V testu katalepsie na krysách opět orální dávka 50 mg/kg vyvolává katalepsii pouze u 10 % zvířat, takže látka je hodnocena jako prakticky nekataleptická.An oral dose of 50 mg / kg is cataleptic for only 0% of the animals in the rat group used; the substance can therefore be considered practically non-cataleptic. Another compound of the invention is 2-chloro-4,7-dimethoxy-11- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, which has also been tested as a dimethanesulfonate. In the rotating rod test, the substance is quite effective; ED ^ 0 = 7.2 mg / kg orally. In the rat catalepsy test, again, an oral dose of 50 mg / kg induces catalepsy in only 10% of the animals, so the substance is judged to be practically non-cataleptic.
Způsob přípravy látek podle Uplatňují se při nich v podstatě ného vzorce II, vynálezu jsou podrobné popsány v příkladech provedení, dvě reakce. První je substituční reakce chlorderivátů obec-The present invention is described in detail in the Examples, two reactions. The first is the substitution reaction of chloro-
2 ve kterém jeden ze substituentů R , R značí atom vodíku a druhý značí methoxylovou skupinu, s ,-methylpiperazinem. Provádí se za zvýšené teploty 50 až 100 °C, za použití nejméně 10 05½ přebytku 1-methylpiperazinu, který slouží jednak jako reakční komponenta, jednak jako činidlo, které váže vznikající chlorovodík, bez prostředí nebo v prostředí vhodného netečného rozpouštědla. Výhodné je provedení reakce ve vroucím chloroformu. Výchozí chlorderiváty obecného vzorce II jsou látky nové, které dosud nebyly v literatuře popsány. Jejich příprava je popsána v příkladech provedení. Právě popsanou reakcí se získají látky vzorce I,2 wherein one of R, R is hydrogen and the other is methoxy, s, -methylpiperazine. It is carried out at an elevated temperature of 50 to 100 ° C, using at least a 10 05½ excess of 1-methylpiperazine, which serves both as a reaction component and as a reagent that binds the resulting hydrogen chloride, without or in a suitable inert solvent. It is preferred to carry out the reaction in boiling chloroform. The starting chloro derivatives of the general formula (II) are novel substances which have not been described in the literature. Their preparation is described in the examples. The reaction just described yields compounds of formula I,
2 3 ve kterých jeden ze substituentů R , R je vodíkový atom a druhý je methoxyl a R značí methoxyl.Wherein one of R, R is hydrogen and the other is methoxy and R is methoxy.
Druhá reakce, která se v souvislosti s tímto vynálezem uplatňuje, je demethylace methoxysloučenin obecného vzorce III,The second reaction of the present invention is the demethylation of the methoxy compounds of formula III,
OCHoOCHo
(III) ?(III)?
ve kterém jeden ze substituentů R , R je atom vodíku a druhý značí methoxyl. Tato demethyla oe se provádí působením bromidu boritého v netečných chlorovaných uhlovodících, jako dichlormethanu, chloroformu a zvláště s výhodou v chlorbenzenu. Touto reskcí- vznikají látky vzorce I, ve kterém jeden ze substituentů R , R je atom vodíku a druhý je hydroxyl a R^ je. hydroxyl. Příprava látek obecného vzorce III je popsána v příkladech provedení.wherein one of R, R is hydrogen and the other is methoxy. This demethylae is carried out by treatment with boron tribromide in inert chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform and particularly preferably in chlorobenzene. This reaction yields compounds of formula I in which one of the substituents R, R is hydrogen and the other is hydroxyl and R 6 is. hydroxyl. The preparation of compounds of formula III is described in the Examples.
Látky podle vynálezu jsou bazické povahy, takže neutralisací farmaceuticky vhodnými kyselinami poskytují krystalické soli, které jsou většinou vhodnější než volné báze k přípravě lékových forem a k provádění farmakologických testů, Hydroxysloučeniny podle vynálezu jsou látky amfoterní povahy, které již, jako báze se chovají, jako vnitřní soli; typické pro ně jsou vysoké teploty tání. Tyto vnitřní soli jsou již jako takové vhodné k farmaceutickému využití. Tyto hydroxysloučeniny jsou kromě toho potenciálními metabolity neuroleptika chlorothepinu (oktoklothepin), což z nich rovněž činí látky důležité.The compounds of the invention are basic in nature, so that by neutralization with pharmaceutically acceptable acids, they provide crystalline salts which are generally more suitable than the free bases for the preparation of dosage forms and pharmacological tests. The hydroxy compounds of the invention are amphoteric substances which already behave as bases salts; high melting points are typical. These inner salts are already suitable as such for pharmaceutical use. In addition, these hydroxy compounds are potential metabolites of the neuroleptic chlorothepine (octoclothepin), which also make them important.
Identita všech látek ve vynálezu popsaných byla zajištěna analysami a spektry (UF,The identity of all substances described in the invention was assured by analyzes and spectra (UF,
IČ, ’η-NMR, MS).IR, NMR (MS).
Příklady provedení:Examples:
1. 2-Chlor-4,8-dimethoxy-11~(4-methylpiperazino)-)0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin1. 2-Chloro-4,8-dimethoxy-11- (4-methylpiperazino) -1,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine
Směs 3,7 g 2,11-dichlor-4,8-dimethoxy-l0,11-čihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 3,2 g 1- methylpiperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 7 h pod zpětným chladičem. Chloroform se odpaří, zbytek se zředí benzenem, roztok se promyje 3% hydroxidem sodným á báze se extrahuje do přebytečné 1 ^SM-HgSO^. «Oddělená vodná vrstva se zalkalisuje vodným amoniakem a báze se extrahuje benzenem. Extrakt se suší síranem hořečnatým, zfiltruje se aktivním uhlím a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek krystaluje z petroletheru. Získá se 3,4 g (77 %) surové báze tající při 116 až 118 °C. Krystalisací z methanolu se získá analyticky čistá látka s t. t. ,35 až 137 °C. Neutralisací kyselinou methansulfonovou v ethanolu se získá krystalioký di(methansulfonát), který z ethanolu krystaluje a v čistém stavu taje při 205 až 206 °C .A mixture of 3.7 g of 2,11-dichloro-4,8-dimethoxy-10,11-chihydrodibenzo (b, f) thiepine, 3.2 g of 1-methylpiperazine and 10 ml of chloroform is refluxed for 7 h. The chloroform is evaporated, the residue is diluted with benzene, the solution is washed with 3% sodium hydroxide and the base is extracted into excess 1M-H 2 SO 4. The separated aqueous layer was made alkaline with aqueous ammonia and the base was extracted with benzene. The extract was dried with magnesium sulfate, filtered with charcoal and evaporated under reduced pressure. The oily residue crystallizes from petroleum ether. 3.4 g (77%) of crude base melting at 116-118 ° C are obtained. Crystallization from methanol gave an analytically pure material, m.p. 35-137 ° C. Neutralization with methanesulfonic acid in ethanol gives a crystalline di (methanesulfonate) which crystallizes from ethanol and melts in the pure state at 205-206 ° C.
Výchozí 2,11-dichlor-4,8-dimethoxy-l0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu je látkou novou, kterou lze připravit dále uvedeným postupem z popsaných surovin:The starting 2,11-dichloro-4,8-dimethoxy-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine is a novel substance which can be prepared from the following raw materials by the following procedure:
K roztoku 109 g 85% hydroxidu draselného v 1 litru vody se přidá 86 g 4-chlor-2-methoxythiofenolu (J. 0. Jílek a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 43. 1747, 1978) a po 10 min míchání se přidá ještě 129 g kyseliny (2-jod-5-methoxyfenyl)octové (S. Archer, U. S.To a solution of 109 g of 85% potassium hydroxide in 1 liter of water was added 86 g of 4-chloro-2-methoxythiophenol (J. 0. Jílek et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 43, 1747, 1978) and after 10 minutes. 129 g of (2-iodo-5-methoxyphenyl) acetic acid (S. Archer, US
548 852) a 2 g čerstvě vyredukované mědi jako katalysátoru. Směs se míchá a vaří 24 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se okyselí zředěnou kyselinou solnou. Vyloučený olejovitý produkt se extrahuje benzenem, extrakt se vysuší a odpaří. Zbytek krystaluje ze směsi benzenu a petroletheru; 99 g (67 %) kyseliny (2-/4-chlor-2-methoxyfenylthio/-5-methoxyfenyl)octové, t. t. 118 až 121 °C. Opakováním krystalisace se získé analyticky čistá substance s t. t. 122 až 125 °C.548,852) and 2 g of freshly reduced copper catalyst. The mixture was stirred and refluxed for 24 h. After cooling, it is filtered with activated carbon and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid. The oily product obtained is extracted with benzene, the extract is dried and evaporated. The residue crystallizes from a mixture of benzene and petroleum ether; 99 g (67%) of (2- (4-chloro-2-methoxyphenylthio) -5-methoxyphenyl) acetic acid, mp 118-121 ° C. By repeating the crystallization, an analytically pure substance is obtained, m.p. 122-125 ° C.
Směs 75 g předešlé kyseliny, 750 g kyseliny polyfosforečné a 400 ml toluenu se míchá a vaří 3 h pod zpětným chladičem (lázeň 130 °C). Po částečném ochlazení se nalije do 5 litrů ledové vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou a 5% roztokem hydroxidu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 47 g (66 %) surového 8-chlor-2,6-dimethoxydibenzo(b,f)thiepin-10( 11 H)-onu s t. t. 190 až 200 °C. Krystalisací z benzenu se získá analyticky čistá substance tající při 201 až 202 °C.A mixture of 75 g of the previous acid, 750 g of polyphosphoric acid and 400 ml of toluene is stirred and refluxed for 3 hours (bath 130 ° C). After partial cooling, it is poured into 5 liters of ice water and extracted with benzene. The extract was washed with water and 5% sodium hydroxide solution, dried over magnesium sulfate and evaporated. 47 g (66%) of crude 8-chloro-2,6-dimethoxydibenzo (b, f) thiepin-10 (11H) -one, m.p. 190-200 ° C, are obtained. Crystallization from benzene gave an analytically pure substance, melting at 201-202 ° C.
K míchané suspensi 41 g předešlého ketonu v 600 ml ehtanolu se při 70 °C zvolna přidá roztok ,9 g hydridu sodnoboritého ve 190 ml vody obsahující 3 ml 20% hydroxidu draselného.To a stirred suspension of 41 g of the preceding ketone in 600 ml of ethanol at 70 ° C was slowly added a solution of 9 g of sodium borohydride in 190 ml of water containing 3 ml of 20% potassium hydroxide.
Směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem, ethanol se odpaří ve vakuu, zbytek se zředí vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 2% hydroxidem sodným vodou, vysuší se síranem ho3 řečnatým, zfiltruje se s aktivním uhlím a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek zvolna při stání krystaluje. Získá se 40,2 g (97 %) téměř čistého 8-chlor-2,6-dimethoxy-l 0,11-dihydrod5.benzo(b,f)thiepin-l0-olu tajícího při 102 až 104 °C. Krystalisací ze směsi benzenu a petroletheru se získá analyticky čistá substance s t. t. 104 až ,05 °C.The mixture was refluxed for 5 h, the ethanol was evaporated in vacuo, the residue diluted with water and extracted with benzene. The extract was washed with 2% sodium hydroxide, dried over magnesium sulfate, filtered with charcoal and evaporated under reduced pressure. The oily residue crystallizes slowly on standing. 40.2 g (97%) of almost pure 8-chloro-2,6-dimethoxy-11,11-dihydrod5.benzo (b, f) thiepin-10-ol melting at 102-104 ° C are obtained. Crystallization from a mixture of benzene and petroleum ether gave an analytically pure substance, mp 104-105 ° C.
Míchaný roztok 35,7 g předešlého alkoholu v 600 ml benzenu se sytí 3,5 h bezvodým chlorovodíkem za přítomnosti 50 g práškovitého bezvodého chloridu vápenatého. Směs se zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získá se 36,3 g (93 %) téměř čistého 2,11-dichlor-4,8-dimethoxy-l0,1l-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu tajícího při 143 až 146 °C. Krystalisací z benzenu se získá čistá substance s t. t. 145 až 148 °C.A stirred solution of 35.7 g of the preceding alcohol in 600 ml of benzene is saturated with anhydrous hydrogen chloride for 3.5 hours in the presence of 50 g of powdered anhydrous calcium chloride. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated under reduced pressure. 36.3 g (93%) of almost pure 2,11-dichloro-4,8-dimethoxy-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine melting at 143-146 ° C are obtained. Crystallization from benzene gave pure substance, m.p. 145-148 ° C.
2. 2-Chlor-4,7-dimethoxy-11-(4-methylpiperazino)-l0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin2. 2-Chloro-4,7-dimethoxy-11- (4-methylpiperazino) -1,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine
Směs 3,4 g 2,1,-dichlor-4,7-dimethoxy-l0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 3,0 g 1-methylpiperasinu a 8 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje se podobně jako v 1. příkladu. Získá se 2,3 g (57 %) báze s t. t. 110 až 114 °C. Krystalisací z ethanolu se získá čistá látka s t. t. 1,8 až ,20 °C. Neutralisací kyselinou methansulfonovou v ethanolu se získá krystalický di(methansulfonát) tající při 194 až 197 °C (ethanol).A mixture of 3.4 g of 2,1, -dichloro-4,7-dimethoxy-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine, 3.0 g of 1-methylpiperasine and 8 ml of chloroform is refluxed for 8 h and treated with as in example 1. 2.3 g (57%) of the base are obtained, m.p. 110-114 ° C. Crystallization from ethanol gave a pure material with a melting point of 1.8 to 20 ° C. Neutralization with methanesulfonic acid in ethanol yields a crystalline di (methanesulfonate) melting at 194-197 ° C (ethanol).
Výchozí 2,11-dichlor-4,7-dimethoxy-l 0,1 l-dihydrodibenzo(.b,f) thiepin je látkou novou, která se připraví dále uvedeným postupem z popsaných surovin:The starting 2,11-dichloro-4,7-dimethoxy-11,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine is a novel substance which is prepared from the raw materials described below as follows:
K roztoku 146 g hydroxidu draselného v 1,5 1 vody se přidá ,22 g 4-chlor-2-methoxythiofenolu (literatura citována) a směs se míchá 30 min při 55 až 60 °C. Potom se přidá 187 g kyseliny 2-jod-4-methoxybenzoové (K. Šindelář a spol., Colleot, Czech, Chem. Commun, 42 j 3548, 1974) a 3 g mědi a směs se míchá a vaří 16 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí 500 ml vody, zfiltruje se s aktivním uhlím a filtrát se okyselí zředěnou kyselinou solnou 1:1. Po stání přes noc se vyloučený produkt odsaje, promyje se vodou, vysuší ve vakuu a krystaluje ze směsi 800 ml benzenu a 350 ml petroletheru. Ziská se 145 g (70 %) surové kyseliny 2-(4-chlor-2-methoxyfenylthio)-4-methoxybenzoové tající při 175 až ,78 °C. Krystalisací z vodného ethanolu se získá čistá látka s t. t. ,83 až 185 °C.To a solution of 146 g of potassium hydroxide in 1.5 L of water was added 22 g of 4-chloro-2-methoxythiophenol (literature cited) and the mixture was stirred at 55-60 ° C for 30 min. 187 g of 2-iodo-4-methoxybenzoic acid (K. Sindelář et al., Colleot, Czech, Chem. Commun, 42, 3548, 1974) are then added and 3 g of copper are added and the mixture is stirred and refluxed for 16 h. . After cooling, it is diluted with 500 ml of water, filtered with activated carbon and the filtrate is acidified with dilute hydrochloric acid 1: 1. After standing overnight, the precipitated product is filtered off with suction, washed with water, dried in vacuo and crystallized from a mixture of 800 ml of benzene and 350 ml of petroleum ether. 145 g (70%) of crude 2- (4-chloro-2-methoxyphenylthio) -4-methoxybenzoic acid melting at 175-78 ° C are obtained. Crystallization from aqueous ethanol gave the pure product, mp, 83-185 ° C.
K míchané suspenzi 145 g předešlé kyseliny v 800 ml benzenu se během 45 min přikape 360 ml 50% roztoku natriumdihydridobis(2-methoxyethoxy)aluminátu v benzenu. Vzniklý čirý roztok se míchá 5 h při teplotě místnosti a ponechá v klidu přes noc. Potom se za míchání a vnějšího chlazení rozloží pomalým přidáním 1,7 1 10% hydroxidu sodného. Směs se míchá ještě 1 h, benzenová vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Získá se 1,3 g surového 2-(4-ohlor-2-methoxyfenylthio)-4-methoxybenzylalkoholu, který se použije do další práce v tomto stavu.To a stirred suspension of 145 g of the preceding acid in 800 ml of benzene, 360 ml of a 50% solution of sodium dihydridobis (2-methoxyethoxy) aluminate in benzene are added dropwise over 45 minutes. The resulting clear solution was stirred at room temperature for 5 h and allowed to stand overnight. It is then decomposed with stirring and external cooling by slowly adding 1.7 L of 10% sodium hydroxide. After stirring for 1 h, the benzene layer was separated, washed with water, dried (MgSO4) and evaporated. 1.3 g of crude 2- (4-chloro-2-methoxyphenylthio) -4-methoxybenzyl alcohol are obtained, which product is used as it is.
Celé kvantum předešlého meziproduktu se třepe 20 min se 1,3 ml kyseliny solné při 20 °C. Surový 2-(4-chlor-2-methoxyfenylthio)-4-methoxybenzylchlorid se extrahuje benzenem, extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Olejovitý zbytek (115 g) se rozpustí ve 230 ml acetonu a k roztoku se přidá 2, g 95% kyanidu sodného a 3,0 g jodidu draselného. Směs se míchá a 20 h se vaří potí zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučená pevná látka odfiltruje, filtrát se odpaří, zbytek rozpustí v benzenu, roztok se promyje vodou, vysuší a odpaří. Získá se ,16 g surového olejovitého (2-/4-chlor-2-methoxyfenylthio/-4-methoxyfenyl)acetonitrilu, který se do další práce použije v tomto stavu.Shake the entire amount of the preceding intermediate with 1.3 ml of hydrochloric acid at 20 ° C for 20 min. The crude 2- (4-chloro-2-methoxyphenylthio) -4-methoxybenzyl chloride was extracted with benzene, the extract was dried over magnesium sulfate and evaporated. The oily residue (115 g) was dissolved in 230 ml of acetone and treated with 2.0 g of 95% sodium cyanide and 3.0 g of potassium iodide. The mixture was stirred and refluxed for 20 h. After cooling, the precipitated solid is filtered off, the filtrate is evaporated, the residue is dissolved in benzene, the solution is washed with water, dried and evaporated. 16 g of crude oily (2- (4-chloro-2-methoxyphenylthio) -4-methoxyphenyl) acetonitrile are obtained, which product is used as it is.
Celé kvantum produktu se rozpustí v .600 ml ethanolu, přidá se roztok 104 g hydroxidu draselného v 500 ml vody a směs se vaří 18 h pod zpětným chladičem. Ethanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se žředí 1,51 vody a promyje. se benzenem. Vodná vrstva se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se okyselí zředěnou kyselinou solnou 1:1. Vyloučený olejovitý produkt krystaluje během stání přes noc; 1,3 g (75 %, počítáno na výchozí substituovanou benzoovou kyselinu) kyseliny (2-/4-chlor-2-methoxyfenylthio/-4-methoxyfenyl)octové, t. t.The whole amount of the product was dissolved in 600 ml of ethanol, a solution of 104 g of potassium hydroxide in 500 ml of water was added and the mixture was refluxed for 18 h. The ethanol was evaporated under reduced pressure, the residue was diluted with 1.51 water and washed. with benzene. The aqueous layer was filtered with charcoal and the filtrate was acidified with dilute hydrochloric acid 1: 1. The deposited oily product crystallizes on standing overnight; 1.3 g (75% calculated on the starting substituted benzoic acid) of (2- [4-chloro-2-methoxyphenylthio] -4-methoxyphenyl) acetic acid, m.p.
119 až 122 °C. Krystalisací z vodného ethanolu se získá čistá látka s t, t. 135 až 137 °C.Mp 119-122 ° C. Crystallization from aqueous ethanol gave the pure product, mp 135-137 ° C.
Tato kyselina (80 g) se cyklisuje pomocí 800 g kyseliny polyfosforečné v přítomnosti 330 ml vroucího toluenu podobně, jak je to pro analogický případ popsáno v 1. příkladu. Získá sé 64,5 g (85 %) surového 8-chlor-3,6-dimethoxydibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-onu, t. t. 157 až 165 °C. Krystalisaci ze směsi benzenu a petroletheru se připraví čistá látka s t. t. 181 až 183 °C.This acid (80 g) is cyclized with 800 g of polyphosphoric acid in the presence of 330 ml of boiling toluene in a similar manner to that described in Example 1. 64.5 g (85%) of crude 8-chloro-3,6-dimethoxydibenzo (b, f) thiepin-10 (11H) -one are obtained, m.p. 157-165 ° C. Crystallization from a mixture of benzene and petroleum ether gave the pure product, mp 181-183 ° C.
Předešlý keton (48,5 g) se redukuje pomocí 21,6 g hydridu sodnoboritého podobně jako v analogickém případě v příkladu 1. Získá se 47 g (95 surového 8-chlor-3,6-dimethoxy— 10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin-10-olu tajícího při 142 až 143 °C. Krystalisaci z benza-, nu se získá čistá látka s t. t. 146 až 147 °C.The previous ketone (48.5 g) was reduced with 21.6 g of sodium borohydride in analogy to Example 1. 47 g (95 of crude 8-chloro-3,6-dimethoxy-10,11-dihydrodibenzo (b) were obtained. f) thiepine-10-ol melting at 142-143 [deg.] C. Crystallization from benzene gave a pure substance with mp 146-147 [deg.] C.
Roztok 46 g předešlého alkoholu v 800 ml benzenu se sytí chlorovodíkem v přítomnosti 50 g bezvodého práškovitého chloridu vápenatého podobně jako v analogickém případě v příkladu 1. Podobným zpracováním reakční směsi se získá 47 g (96 %) surového 2,11-dichlor-4,7-diraethoxy-10,!1-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu tajícího neostře při 90 až 110 °C. Krystalisací z benzenu se získá čistá látka s t. t. 135 až 137 °C.A solution of 46 g of the preceding alcohol in 800 ml of benzene is saturated with hydrogen chloride in the presence of 50 g of anhydrous pulverulent calcium chloride, analogously to Example 1. A similar treatment of the reaction mixture yields 47 g (96%) of crude 2,11-dichloro-4, 7-Diethoxy-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine melting at 90-110 ° C. Crystallization from benzene gave the pure product, mp 135-137 ° C.
3. 2-Chlor-4,8-dihydroxy-11-(4-methylpiperazino)-1 0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin3. 2-Chloro-4,8-dihydroxy-11- (4-methylpiperazino) -1,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine
K míchanému roztoku 6,6 g 2-chlor-4,8-dimethoxy-11-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (viz příklad 1) ve 100 ml chlorbenzenu se během 10 min při 15 až 20 °C přikape roztok 25 g bromidu boritého ve 40 ml chlorbenzenu. Směs se míchá 8 h při teplotě místnosti, ponechá v klidu přes noc a potom se přidá roztok 3,3 g kyseliny methansulfonové v 60 ml vody. Směs se míchá 15 min, pevná látka se odfiltruje a přidá se k vodné vrstvě, která se oddělí z filtrátu. Suspense se zalkalisuje 33 ml 25% roztoku hydroxidu sodného na pH 8. Potom se přidá 150 ml ethanolu a roztok se vaří 4 h pod zpětným chladičem. Aby bylo udrženo pH v rozmezí 7,5 až 8,0, přidá se během uvedené doby postupně 8 ml 20% hydroxidu sodného. Ethanol se potom odpaří, zbytek se zředí 100 ml vody, vyloučené pevná látka se isoluje filtrací, promyje se vodou a vysuší ve vakuu. Získá se 3,4 g směsi dvou složek. Chromatografije se na koloně 105 g silikagelu (Merck 60). Eluci chloroformem, který obsahuje 5 a potom 8 % ethanolu, se získá 2,1 g méně polární komponenty. Eluci samotným ethanolem se získá 0,75 g žádané látky s t. t. 263 až 264 °C (ethanol-benzen).To a stirred solution of 6.6 g of 2-chloro-4,8-dimethoxy-11- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine (see Example 1) in 100 ml of chlorobenzene was added for 10 min at A solution of 25 g of boron tribromide in 40 ml of chlorobenzene is added dropwise at 15-20 ° C. The mixture was stirred at room temperature for 8 h, allowed to stand overnight, then a solution of 3.3 g of methanesulfonic acid in 60 ml of water was added. The mixture was stirred for 15 min, the solid was filtered off and added to an aqueous layer which was separated from the filtrate. The suspension is basified with 33 ml of 25% sodium hydroxide solution to pH 8. Then 150 ml of ethanol are added and the solution is refluxed for 4 hours. In order to maintain the pH in the range of 7.5 to 8.0, 8 ml of 20% sodium hydroxide are gradually added over this period. The ethanol is then evaporated, the residue is diluted with 100 ml of water, the precipitated solid is collected by filtration, washed with water and dried in vacuo. 3.4 g of a mixture of the two components are obtained. Column chromatography is carried out on a column of 105 g of silica gel (Merck 60). Elution with chloroform containing 5% and then 8% ethanol gave 2.1 g of less polar component. Elution with ethanol alone gave 0.75 g of the desired compound, m.p. 263 DEG-264 DEG C. (ethanol-benzene).
4. 2-Chlor-4,7-dihydroxy-11-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin4. 2-Chloro-4,7-dihydroxy-11- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine
2-Chlor-4,7-dimethoxy-11-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (2,3· g, viz příklad 2) se demethyluje pomoci 8,65 g bromidu boritého v 65 ml chlorbenzenu a směs se zpracuje podobně jako v příkladu 3. Chromatografii surového produktu na silikagelu se získá 0,33 g žádané látky s t. t. 156 až 158 °C (vodný ethanol).2-Chloro-4,7-dimethoxy-11- (4-methylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepine (2.3 g, see Example 2) is demethylated with 8.65 g of boron tribromide in 65 ml of chlorobenzene and the mixture was worked up as in Example 3. Chromatography of the crude product on silica gel gave 0.33 g of the desired compound, mp 156-158 ° C (aqueous ethanol).
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS652780A CS211324B1 (en) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | Trisubstituted 4-methylpiperazineoderivatives 1% 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepine and the salts thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS652780A CS211324B1 (en) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | Trisubstituted 4-methylpiperazineoderivatives 1% 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepine and the salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS211324B1 true CS211324B1 (en) | 1982-02-26 |
Family
ID=5412512
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS652780A CS211324B1 (en) | 1980-09-29 | 1980-09-29 | Trisubstituted 4-methylpiperazineoderivatives 1% 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepine and the salts thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS211324B1 (en) |
-
1980
- 1980-09-29 CS CS652780A patent/CS211324B1/en unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO162176B (en) | AGENTS TO COMPLETE PLANT DISEASES AND USE THEREOF. | |
| US4064139A (en) | Substituted 9,10-dihydroanthracen-9,10-imines | |
| PL119641B1 (en) | Process for preparing novel,condensed derivatives of pyrimidine pirimidina | |
| HU185133B (en) | Process for producing 1-hydroxy-octahydro-benzo-bracket-c-bracket closed-quinolines and derivatives | |
| HUT56096A (en) | Process for producing chromane derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0560831B1 (en) | ||
| CS196893B1 (en) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines | |
| Erickson et al. | (Aminoalkoxy) chromones. Selective. sigma. receptor ligands | |
| US3068222A (en) | Trifluoromethyl substituted dibenzxze- | |
| IE44014B1 (en) | 7-amino-benzocycloheptenes | |
| CS211324B1 (en) | Trisubstituted 4-methylpiperazineoderivatives 1% 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepine and the salts thereof | |
| US4075225A (en) | Pyrrolo[2,1-b][3]benzazepines | |
| US3984429A (en) | Pharmaceutically active compounds | |
| IE883136L (en) | Ó(2)-adreno receptor antagonists | |
| FI62664C (en) | FRAMEWORK FOR THE FRAMEWORK OF THERAPEUTIC ANVAENDBARA 6-PIPERAZINYL-11-METHYLENE-MORPHANTRIDINE DERIVATIVES | |
| EP0064006A1 (en) | Substituted 2,4-dialkoxybenzenesulfonyl chlorides | |
| JPH01153685A (en) | Piperadine derivatives, acid adducts thereof and preparation thereof | |
| CS211326B1 (en) | 3,4-dichlor-11-piperazinodibenzol/b,f/zhiepins and the salts thereof | |
| Roy et al. | A Simple and New Synthetic Method for the Preparation of 2-Pheynl-6-substituted Quinolines | |
| CS245900B1 (en) | Preparation method of new benzylpiperazine derivatives of dibenzo(b,f)thiepine series | |
| KR840002235B1 (en) | Method for preparing 2-amino-benzoic acid derivative | |
| CS260096B1 (en) | 11-(1-methyl-4-piperidylidene)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepine-2-carbonitrile and its oxalate | |
| CS259646B1 (en) | Method of diarylmethyl-4-tetrahydrothiopyranyleters and their methiodides preparation | |
| CS217949B1 (en) | Derivative of the 4,5-dihydrothieno/2,3-b/-1-benzothiepine and the salts thereof | |
| CS213292B1 (en) | Method of preparation of new derivatives of 2-chlor-1%-piperazino-1%,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepine with oxygenous function in the position 6 and the salts thereof |