CS227530B1 - Estery 8-substituovaných 10-/4-( hydroxyalkyl piperazino/-10,ll-dihydrodibenzo(b,f) thiepinů a jejich soli - Google Patents

Description

Tento vynález še týká esterů 8-substituovaných 10-/4-(hydroxyalkyl)piperaziao/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinů obecného vzorce I,

K¹ ve kterém R značí atom chloru nebo methylthioskupinu, R značí atom vodíku nebo fenyl a n značí 2 nebo 3, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky vzorce I a jejich soli jsou nízkokataleptickými neuroleptiky a centrální anticholinergickou komponentou účinku, která je vyjádřena, antagonismem vůči účinku oxotremorinu. Specielní farmakologický profil látek podle vynálezu z nich činí antipsychotika se silně sníženými vedlejšími extrapyramidovými efekty. Uvedené efekty byly zjištěny při testech na pokusných zvířatech, jak je to konkrétně dále uvedeno pro jednotlivé látky.

2-Chlor-11-/4-(2-mandeloyloxyethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R » Cl, R^ = Η, n = 2) byl testován ve formě monomethansulfonátu. Akutní toxicita u myší, LD^q »

420 mg/kg p*o. Diskoordinační účinek v testu rotující tyčky u myší, (střední účinná dávka vyvolávající ataxii u 50 % zvířat v době maxima efektu) je 10,5 mg/kg p.o. Kataleptický účinek u krys, Εβ^θ (střední účinná dávka vyvolávající katalepsii u 50 % zvířat) je 23 mg/kg p.o. V orální dávce 40 mg/kg látka

- 2 227 530 signifikantně antagonisuje tremor u myší vyvolávaný oxotremorinem což naznačuje centrální antiparkineonický efekt.

2-Methylthio-11-/4-(3-mandeloyloxypropyl)piperazino/-10,11dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R · SCHp R¹ = Η, n = 3) byl těsto ván jako maleinát. Akutní toxicita u myší, LD^q » 530 mg/kg p.o. Diskoordinační účinek v testu rotující tyčky u myší, ED^q « mg/kg p.o. Kataleptický účinek u krys, ED^₀ » 6,7 mg/kg p.o.

V dávkách vyšších než 40 mg/kg p.o. byl prokáfcán intensivní anti©xotremorinový efekt u myší. Po podání látky krysám dochází k významnému zvýšení hladiny kyseliny homovanilové v mozku, což prokazuje zvýšenou metabolisaci mozkového dopaminu, a což je typické pro neuroleptika.

2-Chlor-11-/4-(2-benziloyloxyethyl)piperazino/-10,11-dihydro dibenzo(b,f)thiepin (I, R « Cl, R^ « C^H^, u ” 2) byl testován ja ko methansulfonát. Je velmi málo toxický, protože do orální dávky 400 mg/kg nevyvolává hynutí myší v testu akutní toxicity. Má nízký inkoordinační účinek v testu rotující tyčky u myší; dávka 100 mg/kg p.o. vyvolává ataxii u 10 % zvířat. Rovněž kataleptický efekt je velmi nízký; dávka 200 mg/kg p.o. vyvolává katalepsii u 10 % krys. V dávce 40 mg/kg p.o. má intensivní antioxotremorinový efekt u myší. U této látky centrální anticholinergické působení převyšuje neuroleptické efekty.

2-Methylthio-11-/4-(3-benziloyloxypropyl)piperazino/-1Q,11dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R « SCH^, R¹ » C^H^, n * 3) byl testován ve formě methansulfonátu. Akutní toxicita u myší, LD^q = 530 mg/kg p.o. Diskoordinační účinek v testu rotující tyčky u myší, ED^q « 78 mg/kg p.o. Kataleptický účinek u krys; ED^₀ « mg/kg p.o.

Látky vzorce I podle vynálezu lze připravit reakcemi 8-substituovaných 10-/4-(chloralkyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinů obecného vzorce II,

(II) z

- 3 227 530 ve kterém Ran značí totéž jako ve vzorci I, s draselnými solemi kyseliny mandlové a kyseliny benzilové, s výhodou ve vroucím 2-propanolu. Výchozí látky vzorce II jsou nové a jejich příprava je popsána v příkladech. Rovněž příprava draselných solí kyseliny mandlové a kyseliny benzilové je popsána v příkladech. Použitá kyselina (í)-mandlová vnáší do molekul konečných produktů druhé centrum chirality, takže resultující estery jsou směsemi stereoisomerů (dvou racemátů), Přesto mají tyto base zčásti tendenci ke krystalisaci a lze je poměrně snadno získat jako homogenní substance. Neutralisací basí vzorce I farmaceuticky nezávadnými kyselinami, s výhodou kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou maleinovou, se připraví krystalické soli, které jsou výhodnější než base pro farmakologické testy i pro výrobu lékových forem. Všechny nové látky v tomto vynálezu popsané byly co do identity zajištěny analysami a spektry.

Příklad 1

2-Chlor-11-/4-(2-mandeloyloxyethyl)piperazino/-10,11-dihydro dibenzo(b,f)thiepin. Směs 3,14 g draselné soli kyseliny (-)-mandlové, 6,50 g 2-chlor-11-/4-(2-chlorethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu a 90 ml 2-propanolu se vaří 7 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zředí 90 ml benzenu. Po stání přes noc se odsaje vyloučený chlorid draselný a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 8,40 g (100 %) olejovité base - směsi stereoisomerů. Neutralisací této base kyselinou maleinovou v acetonu se získá krystalický bis(hydrogenmaleinát). který lze překrystalovat ze směsi acetonu a etheru; t.t. 121 až 123 °C. Neutra lisací olejovité base kyselinou methansulfonovou v acetonu se získá krystalický monomethansulfonát, který se přečistí krystalisací ze směsi 90% ethanolu a etheru, t.t. 186 až 189 °C.

Použitá draselná sůl kyseliny (-)-mandlové se připraví neutrál isací roztoku 30 g této kyseliny v 80 ml methanolu roztokem 13 g 85% hydroxidu draselného ve 20 ml vody. Roztok se odpaří ve vakuu do sucha, zbytek se vysuší a rozetře na prášek. Získá se 39 g draselné soli.

Použitý 2-chlor-11-/4-(2-chlorethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin je látkou novou a získá se např. tímto postupem : K roztoku 30,0 g hemihydrátu 2-chlor-11-/4-(2-hydroxy227 530 ethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (Jílek J.O. a spol., Collect.Czech.Chem.Commun. 36. 2226, 1971) ve směsi 250 ml benzenu a 12,5 g pyridinu se za míchání při 10 °C zvolna přikape 16,4 g thionylchloridu. Směs se míchá ještě 2 h při teplotě místnosti, rozloží se 250 ml vody a zalkalisuje 5% hydroxidem sodným. Produkt se extrahuje benzenem, extrakt se promyje vo dou a potom se protřepe s přebytkem 3M-HC1. Vyloučený hydrochlorid se odsaje, suspenduje se ve vodné fázi filtrátu, suspense se zalkalisuje 10% roztokem hydroxidu sodného a produkt se znovu extrahuje benzenem. Odpařením extraktu se získá 29,5 g surového produktu, který se rozpustí v 50 ml benzenu a chromátografuje se na sloupci 120 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se získá 24,4 g homogenního produktu, který stáním krystaluje, t.t. 105 až 106 °C (cyklohexan). Pro charakterisaci lze neutralisačními reakcemi připravit krystalické soli (ma leinát, t.t, 151 až 153 °Cj monomethansulfonát, t.t. 168 až 169 °C).

Příklad 2

2-Methylthio-11-/4-(3-mandeloyloxypropyl)piperazino/-10,11dihydrodibenzo(b,f)thiepin. Směs 3,0 g draselné soli kyseliny (í)-mandlové (viz příklad 1), 6,6 g 2-methylthio-11-/4-(3-chlorpropyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu a 90 ml 2-propanolu se vaří 7 h pod zpětným chladičem, ponechá se v klidu přes noc, odfiltruje se vyloučený chlorid draselný a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 7,7 g krystalické base (91 %) tající při 116 až 119 °C. Dvěma krystalisacemi z 85% ethanolu se dosáhne konst^ní teploty tání 120 až 121 °C a substance je zřejmě jedním homogenním racemátem. Neutrálisací kyselinou maleinovou ve vodném acetonu se získá maleinát, který krystaluje z ethanolu a taje při 137 až 139 °C.

Použitý výchozí 2-methylthio-11-/4-(3-chlorpropyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin je látkou novou, kterou lze získat dále uvedeným postupem : K roztoku 20 g 2-methylthio-11/4-(3-hy droxypropyl)p ip erazino/-10,11-dihydro dibenzo(b,f)thiepinu (Jílek J.O. a spol., citováno) ve 200 ml chloroformu se přidá 8 ml pyridinu a potom se za míchání zvolna přikape 24 g thionylchloridu tak, aby teplota nepřekročila 40 až 45 °C. Směs se poae chá při teplotě místnosti přes noc, rozloží se 200 ml 10% rozto- 5 227 530 ku hydroxidu sodného a za vnějšího chlazení ledovou vodou se silně zalkalisuje 35% roztokem hydroxidu sodného. Chloroformová fáze se oddělí a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 250 ml benzenu, roztok se protřepe s 200 ml 3M-HC1, vyloučený hydrochlorid se odsaje a suspenduje se ve vodě. Suspense se zalkalisuje 15% hydroxidem sodným a base se extrahuje benzenem. Extrakt se odpaří a zbytek se chromátografuje na sloupci 500 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se získá

13,5 g (65 %) homogenního olejovitého produktu, který je vhodný k dalšímu zpracování. Pro charakterisaci lze neutralisací příslušnými kyselinami připravit krystalické soli (raaleinát, t.t. 162 až 164 °C} dimethansulfonát, t.t. 160 až 163 °C).

Příklad 3

2-Chlor-11-/4-(2-benziloyloxyethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin. Směs 5,10 g 2-chlor-11-/4-(2-chlorethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (viz příklad 1), 3,45 g draselné soli kyseliny benzilové a 90 ml 2-propanolu se vaří 7 h pod zpětným chladičem. Směs se zředí 90 ml benzenu, chlorid draselný se odfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Získá se 7,7 g (100 %) surové sklovité base, která nemá tendenci k© krystalisaci. Je však homogenní a neutralisací kyselinou maleinovou ve směsi acetonu a etheru poskytuje bez obtíží krystalický maleinát, t.t. 180 až 182 °C (vodný ethanol). Podobně neutralisací kyselinou methansulfonovou v acetonu poskytuje krystalický monomethansulfonát tající při 139 až 141 °C (aceton).

Použitá draselná sůl kyseliny benzilové se připraví neutralisací roztoku 30 g této kyseliny v 90 mlmethanolu roztokem 25 g 85% hydroxidu draselného ve 25 ml vody. Vyloučená krystalická sůl se zfiltruje, promyje methanolem a vysuší; 28,5 g.

Příklad 4

2-Methylthio-1 >/4-(3-benziloyloxypropyl)piperazino/-10,11dihydrodibenzo(b,f)thiepin. Připraví se analogicky jako předešlá látka ze 6,4 g 2-aÉethylthio-11-/4-(3-chlorpropyl)piperazino/10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (viz příklad 2) a 4,0 g draselné soli kyseliny benzilové (viz příklad 3) v 90 ml vroucího 2-propanolu. Získá se 9,2 g (98 %) surové sklovité base, které nemá tendenci ke krystalisaci. Přesto je zřejmě opět homogenní,

227 530 protože neutralisací příslušnými kyselinami poskytuje hladce krystalický maleinát, který krystaluje z acetonu a taje při 94 až 97 °C, a dále krystalický monomethansulfonát, který krystaluje rovněž z acetonu a taje při 185 až 186 °C.

Claims (1)

1. Estery 8-substituovaných 10-/4-(hydroxyalkyl)piperazino/10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinů obecného vzorce I, ve kterém R značí atom chloru nebo methylthioskupinu, R značí atom vodíku nebo fenyl a n značí 2 nebo 3, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.