DK164318B - 1-oe3-(2-dialkylaminoethoxy)-2-thienylaa-3-phenyl-1-propanonforbindelser eller syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse - Google Patents
1-oe3-(2-dialkylaminoethoxy)-2-thienylaa-3-phenyl-1-propanonforbindelser eller syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse Download PDFInfo
- Publication number
- DK164318B DK164318B DK141187A DK141187A DK164318B DK 164318 B DK164318 B DK 164318B DK 141187 A DK141187 A DK 141187A DK 141187 A DK141187 A DK 141187A DK 164318 B DK164318 B DK 164318B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- phenyl
- compounds
- formula
- acid addition
- thienyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
i
DK 164318 B
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte, terapeutisk værdifulde l-[3-(2-dialkylaminoethoxy)-2-thieny1]-3-phenyl-l-propanon-forbindelser som er ejendommelige ved, at de har den almene formel R, R\ ^o-ch2-ch2-n—r2 V _ (I) < i 2 5 hvori R og hver for sig betegner hydrogen eller methyl, og hvori R^ og R^, som kan være ens eller forskellige, betegner alkyl, cycloalkyl, alkenyl eller alkynyl, hver med op til 8 C-atomer, eller hvori R^ og sammen med nitrogenatomet, hvortil de er bundet, danner en 5-7-leddet 10 mættet heterocyclisk ring, der eventuelt indeholder et yderligere heteroatom valgt blandt oxygen og nitrogen, idet et sådant yderligere nitrogenatom eventuelt er substitueret med en alkylgruppe med 1 til 3 C-atomer, eller syreadditionssalte af forbindelserne med formel 13 (I)» hvilke forbindelser har antiarrytmisk virkning uden at udvise negative inotrope virkninger.
De omhandlede forbindelser finder især anvendelse ved behandling af lidelser i hjerte- og kredsløbssystemet.
På grund af disse farmakologiske egenskaber kan de omhand-20 lede forbindelser anvendes som medikamenter til behandling af hjerterytmeforstyrrelser, enten alene eller i blanding med andre virksomme forbindelser i form af sædvanlige galeniske formuleringer (også formuleringer med pro-traheret virkning).
25 Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstil-
DK 164318 B
2 ling af forbindelser med den ovenfor viste formel (I) eller deres syreadditionssalte, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel ^.0'Kat+ li ' /—\ 5 hvori R og R^ har de ovenfor angivne betydninger og Kat+ er en alkalimetalkation eller en kvaternær ammoniumion, med en forbindelse med den almene formel
Hal - CH2 - CH2 - (III) hvori Hal betyder chlor, iod eller brom, og hvori R2 og R^ har de ovenfor angivne betydninger, i et inert opløs-10 ningsmiddel, hvorefter man eventuelt overfører en opnået base med formel (I) i et syreadditionssalt deraf.
Fra DK fremlæggelsesskrift nr. 154 216 og DE offentliggørelsesskrift nr. 33 16 155 kendes forbindelser, der er nært beslægtede med forbindelserne ifølge opfindel-15 sen, og som har antiarrhythmisk virkning. Disse kendte forbindelser virker imidlertid sænkende på kontraktili-teten i det isolerede forkammer ved dyreforsøg, hvilket ikke er tilfældet med de omhandlede forbindelser. Disse udviser endog en let positiv inotrop virkning. Med hen-20 syn til strukturen er der også den forskel, at forbin delserne ifølge opfindelsen indeholder en 2-dialkylami-noethoxy-sidekæde i stedet for en 2-hydroxy-3-alky1-aminopropoxy-sidekæde. Desuden indeholder forbindelser-
DK 164318 B
3 ne ifølge opfindelsen ikke den Ø-blokerende gruppe, som findes i de kendte forbindelser.
Den omhandlede fremgangsmåde gennemføres fortrinsvis på den måde, at man under tilbagesvaling opvarmer den 3 tilsvarende syre af forbindelsen med formel (II) og forbindelsen med formel (III) i et inert organisk opløsningsmiddel, fortrinsvis toluen, dimethylcarbonat, di-ethylcarbonat eller en keton, såsom methylethylketon, i nærværelse af et overskud af et vandfrit alkalimetal-10 carbonat. Når der er tale om højere kogende opløsnings midler, bør temperaturen imidlertid ikke overskride 130 °C. Reaktionstiden afhænger af reaktionstemperaturen og af opløsningsmidlernes art og kan være mellem 12 og 40 timer.
15 Eftersom de tilsvarende syrer af forbindelserne med formel (II) besidder relativt stærke sure egenskaber, vil de under de angivne reaktionsbetingelser straks danne de tilsvarende alkalimetalsalte med de tilstedeværende alkalimetalcarbonater, og disse alkalimetalsalte 20 vil derefter omsætte sig med forbindelserne med formel (III), i en Williams-ethersyntese. Ifølge en fremgangsmådevaria nt er det desuden også muligt separat at fremstille disse alkalimetalsalte eller de kvaternære ammoniumsalte ved hjælp af alkalimetalhydrider, alkali-25 metalhydroxider, alkalimetalalkoholater eller kvaternære ammoniumhydroxider, og disse salte kan derefter omsættes med forbindelserne med formel (III) i de angivne opløsningsmidler.
Da de frie baser med formel (I) for størstedelens vedkom-30 mende er olier, der kun vanskeligt lader sig krystallise re, kan det betale sig at foretage rensningen via godt krystalliserende syreadditionsforbindelser, eksempelvis hydrochlorider, som man udmærket kan omkrystallisere.
DK 164318 B
4
Disse syreadditionssalte kan derefter overføres i de tilsvarende frie baser på i sig selv kendt måde, eksempelvis ved hjælp af baser eller ionbyttere, og ud fra disse frie baser kan man atter udvinde salte ved omsæt-5 ning af baserne med uorganiske eller organiske syrer, især sådanne, som egner sig til dannelse af terapeutisk anvendelige salte.
Som eksempler på syrer, der sammen med forbindelserne med formlen I kan danne farmaceutisk acceptable syre-10 additionssalte, kan nævnes saltsyre, hydrogenbromidsyre, phosphorsyre, svovlsyre, citronsyre, eddikesyre, ravsyre, maleinsyre, p-toluensulfonsyre og methansulfonsyre.
Der kan imidlertid også anvendes andre syrer.
Udgangsmaterialerne med formel (II) kendes fra littera-15 turen (se f.eks. AT patentskrift nr. 369 739).
Forbindelserne med formel III kan, i det omfang de ikke kendes fra litteraturen, fremstilles ved metoder, der er velkendte for fagmanden, idet man går ud fra de fra literaturen kendte forbindelser (IV), eksempelvis som 20 det fremgår af det følgende reaktionsskema: R2\ R2~\^
-» ^>-CH2-CH2OH
R3^^(IV) R3'^^ (V) soci2 J^N-CH2-CH2-C1- HCl R3^ (III)
Blandt de arter af tachycardi, som kan behandles med forbindelserne ifølge opfindelsen, kan nævnes supraventri-kulær tachycardi, ventrikulær tachycardi, ventrikulær
DK 164318 B
5 ektopi og "reentry"-tachycardi.
En egnet dosis til indgivelse af de nye forbindelser er af størrelsesordenen fra ca. 2 til ca. 10 mg/kg pr. dag, idet der i afhængighed af tilstanden på patienten, 5 der skal behandles, også kan komme andre doser på tale.
De omhandlede forbindelser kan indgives i flere doser, og de kan indgives ad oral vej.
Endelig angår den foreliggende opfindelse farmaceutiske præparater, som indeholder en virksom mængde af en for-10 bindelse med formel (I) eller et syreadditionssalt deraf i kombination med en farmaceutisk acceptabel bærer.
De hidtil ukendte forbindelser kan indgå i de omhandlede farmaceutiske midler i en mængde på omkring 100 til 200 mg pr. tablet, idet resten udgøres af et i sig 15 selv kendt, farmaceutisk acceptabelt fyldstof.
Ud over tabletter kan de farmaceutiske midler ifølge opfindelsen også have form af filmtabletter, kapsler, mikrokapsler, sammensætninger med protraheret frigivelse af den aktive forbindelse og andre former, der egner 20 sig til oral indgivelse.
Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.
EKSEMPEL 1 1—[3—(2-Diethylaminoethoxy)-4-methyl-2-thienyl]-3-phenyl-1-propanon-hydrochlorid (I) (R^ = H, R = CH^, R£ og = 25 ethyl) 4,9 g 2-Diethylaminoethylchlorid-hydrochlorid fordeles imellem 10 ml toluen og 20 ml af en koncentreret kalium-carbonatopløsning, hvorefter den organiske fase skilles
DK 164318 B
6 fra, tørres med natriumsulfat og sættes til en opløsning af 2 g (8,12 mmol) l-(3-hydroxy-4-methyl-2-thienyl)-3-phenyl-l-propanon i 35 ml absolut toluen. Denne blanding omsættes med 3,0 g vandfrit kaliumcarbonat, og reaktions-5 blandingen opvarmes under omrøring og tilbagesvaling i 22 timer. Efter afkøling ekstraheres reaktionsblandingen med vand, hvorefter den organiske fase skilles fra og ekstraheres flere gange med 2N HC1. De forenede saltsyre-faser neutraliseres med natriumbicarbonat og ekstrahe-10 res flere gange med methylenchlorid. De samlede methylen-chloridfaser ekstraheres med 2N HC1, og den organiske fase skilles fra, tørres og inddampes. Hydrochloridet af titelforbindelsen, som herved bliver tilbage, bringes til at krystallisere ved hjælp af en smule acetone, 15 og efter afkøling til -20 °C frasuges krystallerne og omkrystalliseres to gange fra acetone indeholdende aktivt kul.
Udbytte: 1,63 g ( 52,6 SS).
Smp. : 117 - 118 °C.
20 EKSEMPEL 2 l-[3-(2-Diethylaminoethoxy)-4-methyl-2-thienyl]-3-phenyl- 1- propanon-hydrochlorid a) Frigørelse af 2-diethylaminoethylchlorid I en Erlenmeyerkolbe med volumen 2 liter omrøres en 25 blanding af 800 ml diethylcarbonat, 160,0 g (929,7 mmol) 2- diethylaminoethylchlorid-hydrochlorid, 100 ml af en mættet Na^CO^-opløsning og 120 g Na^CO^. Diethylcarbonat-fasen dekanteres fra i en skilletragt, tørres med ^£$0^ og filtreres i en dråbetragt.
DK 164318 B
7 b) O-Alkylering 28,5 g (115,8 mmol) 1-(3-hydroxy-4-methy1-2-thieny1)- 3-phenyl-l-propanon opløses i 280 ml diethylcarbonat (DEC), og der tildryppes 120 ml (120 mmol) IN NaOMe, 5 hvorefter MeOH afdestilleres over en lille bro, indtil temperaturen i kolben er 90 °C. Man lader reaktions-blandingen afkøle til ca. 50 °C, hvorefter man tildrypper opløsningen af 2-diethylaminoethylchlorid i diethyl-carbonat. Derefter holdes reaktionstemperaturen på 90 °C 10 i 40 min.
c) Oparbejdning af det frie slutprodukt
Reaktionsblandingen underkastes rotationsinddampning og fordeles imellem 500 ml ethylacetat og 500 ml af en NaHCO^-opløsning. Den vandige fase tiIbageekstraheres 15 med 2 x 200 ml ethylacetat.
Den organiske fase tørres med Na2S0^, omrøres med en skefuld aktivt kul og filtreres. Opløsningen inddampes på rotationsinddamper og sugefiltreres, hvorved der efterlades 37,5 g af en ravgylden olie (100 % af det 20 teoretiske udbytte).
d) Omsætning til hydrochlorid
Olien optages i 200 ml CHCl^ og 200 ml ether, hvorefter der blæses tør HCl-gas igennem opløsningen, indtil denne reagerer surt på fugtigt pH-papir (25 min.). Opløsningen 25 inddampes på rotationsinddamper og sugefiltreres, hvoref ter den resulterende olie bringes til at udkrystallisere med 50 ml acetone. Efter henstand i dybfryser i 3 timer bliver krystallerne frasuget og omsat med 2 x 25 ml acetone. Råproduktet omkrystalliseres 2 gange fra acetone 30 (med aktivt kul).
DK 164318 B
8
Udbytte: 23,77 g (58,72 35).
Den opnåede forbindelse svarer til den ifølge eksempel 1 opnåede forbindelse.
Ued den ovenfor beskrevne metode kan man eksempelvis 5 også fremstille de i den efterfølgende tabel angivne forbindelser med formel (I).
TABEL
R__^__^2__^3__ H, CH3 H, CH3 CH3 CH3 " ” CH3 CH2-CH3 " " CH3-CH2 CH3-CH2 " " CH3-CH2 CH3-CH2-CH2- ” " CH3-CH2-CH2 CH3-CH2-CH2- " " -CH2-CH=CH2 CH3 " " -CH2-CH=CH2 CH2-CH3 " -CH2-CH=CH2 -CH2-CH=CH2 " " -(^2)4- " " -(ch2)5- • · -iCH2)6- " " -(CH2)2-0-(CH2)2- -(ch2)2-n-(ch2)2- ___CH3_ EKSEMPEL 3 l-[3-(2-Diethylaminoethoxy)-4-methyl-2-thienyl]-3-phenyl-1-propanon (I) (R^ = H, R = CH^, R2 og R^ = ethyl) 10 2,0 g (5,24 mmol) l-[3-(2-diethylaminoethoxy)-4-methy1-2-
DK 164318 B
9 thienyl]-3-phenyl-l-propanon-hydrochlorid fordeles imellem 20 ml af en mættet natriumbicarbonatopløsning og 20 ml methylenchlorid, hvorefter den organiske fase skilles fra, tørres og inddampes. Den olieagtige ind-5 dampningsrest destilleres (kuglerør) ved 0,01 mbar og 185 °C (luftbadtemperatur).
Udbytte: 1,45 g (80 %) farveløs olie.
EKSEMPEL 4 l-[3-(2-Dimethylaminoethoxy)-4-methyl-2-thienyl]-3-phenyl-10 1-propanon 34,5 g (0,24 mol) l-chlor-2-dimethylaminoethan-hydrochlo-rid omrøres i 30 min. med en mættet Na2C0^-opløsning bestående af 108 g Na2C0j (1 mol) i 250 ml vand og 150 ml diethylcarbonat (DEC). Efter afdekantering af aminopløs-15 ningen omrøres i yderligere 10 min. med 90 ml diethyl-carbonat, hvorefter de samlede aminopløsninger tørres over vandfrit natriumsulfat og natriumcarbonat.
Den tørrede aminopløsning sættes til 8,1 g (0,03 mol) natriumthiophenolat, formel II, hvor R = CH^, = H 20 og Kat+ = Na+ (fremstillet ved opløsning af den tilsvarende thiophenol i en ækvivalent mængde af en metha-nolisk natriummethylatopløsning og efterfølgende ind-dampning til konstant vægt), og blandingen opvarmes til 90 °C i 45 min. under omrøring og udelukkelse af 25 vand (KOH-tørrerør). Efter afkøling af reaktionsblandingen filtreres denne igennem en glasfritte for at fjerne det udfældede salt, og den resulterende opløsning inddampes i vakuum.
Den olieagtige inddampningsrest optages i 100 ml methylen-30 chlorid, hvorefter den ekstraheres 4 gange med hver 20 ml 0,5N NaOH og 3 gange med hver 10 ml vand. Derefter
DK 164318B
10 tilbageekstraheres 1 gang med 10 ml methylenchlorid.
De forenede Ch^C^-faser ekstraheres intensivt med 20 ml 4N HC1 og 1 gang med 5 ml vand, og den vandige fase tilbageekstraheres med 5 ml methylenchlorid. Derefter 5 tørres de samlede methylenchloridfaser over vandfrit
Na^SO^ og inddampes.
Det olieagtige råprodukt (13,2 g) behandles i ca. 500 ml acetone med aktivt kul. Man opnår 7,85 g (73,5 % beregnet på thiophenol) l-[3-(2-dimethylaminoethoxy)-10 4-methyl2-thienyl]-3-phenyl-l-propanon-hydrochlorid, smp. 106 - 108 °C (acetone).
TLC; Polygram SIL G/UV^.
Elueringsmiddel: Toluen:ethanol:konc. ammoniak = 9:3:0,3. Slutprodukt synligt: UV, Rf ca. 0,75.
15 Amin synlig : I^-dampe.
Phenol synlig : UV, 5 % FeCl^ i IN HC1.
EKSEMPEL 5 l-[3-(2-Piperidinylethoxy)-4-methyl-2-thienyl]-3-phenyl- 1-propanon-hydrochlorid 20 Man går frem på samme måde som beskrevet i eksempel 4, idet man dog anvender 15 g (0,082 mol) l-(2-chlorethyl)-piperidin (hydrochlorid), smp. 230 - 233 °C (dekomp.) (sublim. 140-190 °C), litt. 230 - 233 °C, F.H. Clarke, J. Org. Chem. 26^, 1126-32 (1961), først 100 ml DEC og 25 derefter 30 ml DEC og 36 g (0,34 mol) Na2C0^ i 100 ml vand.
Den tørrede aminopløsning opvarmes sammen med 2,7 g (0,010 mol) natriumthiophenolat, formel II, hvor R = CH^, R^ s H og Kat+ = Na+ til 90 °C i 1 time under omrøring 30 og udelukkelse af fugtighed.
11
Reaktionsblandingen oparbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 4, hvorved man opnår 3,25 g (82 % beregnet på thiophenol) l-[3-(2-piperidinylethoxy)-4-methy1-2-thienyl]-3-phenyl-l-propanon-hydrochlorid, smp. 93-95 5 °C (acetone).
TLC: Polygram SIL G/UV 0,67.
Elueringsmiddel: Toluen:ethanol:konc. ammoniak = 9:3:0,3.
Rf ca. 0,67.
EKSEMPEL 6 10 1—[3—(2-Pyrrolidinylethoxy)-4-methy1-2-thienyl]-3-phe- nyl-l-propanon-hydrochlorid
Man går frem på samme måde som beskrevet i eksempel 4, idet man dog anvender 13,6 g (0,08 mol) 1-(2-chlorethyl)-pyrrolidin-hydrochlorid (smp. 173 - 174 °C), fra 125 °C 15 delvis sublimation og omlejring; litt. 173,5 - 174 °C; J. Am. Chem. Soc. 2Π (1948), 3098-3100, J.B. Wright; Beilstein 20/IV/66, først 100 ml DEC og derefter 30 ml DEC og 37,5 g ^£00^ i 100 ml vand.
Den tørrede aminopløsning opvarmes sammen med 2,7 g 20 (0,010 mol) natriumthiophenolat, formel II, hvor R = CHj, R^ = H og Kat+ = Na+, til 90 °C i 1 time under omrøring og udelukkelse af fugtighed.
Reaktionsblandingen oparbejdes på samme måde som beskrevet i eksempel 4, og man opnår 2,1 g (55 % beregnet på thio-25 phenol) l-[3-(2-pyrrolidinylethoxy)-4-methy1-2-thie- ny1]-3-pheny1-1- propanon-hydrochlorid, smp. 84 - 86 °C (acetone).
TLC: Polygram SIL G/UV 254
Elueringsmiddel: Toluen : ethanol:kone. ammoniak = 9:3:0,3.
30 Rf ca. 0,63.
DK 164318 B
12 EKSEMPEL 7 1—C 3-(2-(4-Morpholiny1)-ethoxy)-4-methy1-2-thienyl]-3-phenyl-l-propanon-hydrochlorid
Man går frem som på samme måde som beskrevet i eksempel 5 4, idet man dog anvender 15 g 4-(2-chlorethyl)-morpholin- hydrochlorid (smp. 184-185 °C, sublimerer fra 150 °C, litt. 178 - 180 °C hhv. 182 - 182,5 °C, F. Leonard, H. Horn, J. Am. Chem. Soc. 78, 1199-1201 (1956), J.P.
Mason, H.W. Block, J. Am. Chem. Soc. 62, 1445 (1940)) 10 i 100 ml diethylcarbonat og 35 g natriumcarbonat i 250 ml vand. Den tørrede aminopløsning opvarmes sammen med 2,7 g (0,01 mol) natriumthiophenolat, formel II, hvor R = CH^, R^ = H og Kat+ = Na+, til 90 °C i 1 time under omrøring og udelukkelse af fugtighed. Med henblik på 15 at fjerne de udfældede salte sugefiltreres opløsningen igennem en glasfritte, hvorefter den filtrerede opløsning inddampes i vakuum. Den olieagtige inddampningsrest optages i 150 ml methylenchlorid, ekstraheres 4 gange med hver 20 ml 0,5 N NaOH og 3 gange med hver 15 ml 20 vand og tilbageekstraheres 1 gang med 10 ml methylen chlorid. Den over ^£50^ tørrede methylenchloridfase giver 3,3 g olieagtigt råprodukt. Den frie base renses i en silicagel-kolonne forbehandlet med petroleumsether (40/60)/ether/triethylamin = 10/3/1. Efter eluering 25 med methylenchlorid, inddampning af methylenchloridfasen, ekstraktion med 4 N HC1, tørring og inddampning opnår man 1,5 g l-[3-(2-(4-morpholinyl)-ethoxy)-4-methyl-2-thie-nyl]-3-phenyl-l-propanon-hydrochlorid (37,6 % af det teoretiske udbytte beregnet på thiophenol), smp. (ace-30 tone-diisopropylether) 113 - 115 °C.
TLC/Rf = 0,65.
Farmakologiske egenskaber af de omhandlede forbindelser Som repræsentativ forbindelse undersøgte man 1—[3—(2—di
DK 164318B
13 ethylaminoethoxy)-4-methy1-2-thi eny1]-3-phenyl-l-propa-non-hydrochlorid med hensyn til antiarrytmisk virkning og indvirkning på kredsløbet. Forlængelsen af den effektive refraktærperiode blev anvendt som kriterium til 5 bedømmelse af den antiarrytmiske virkning, og indvirkningen på kontraktionskraften var en parameter for kredsløbsvirkningen.
Som sammenligningsforbindelser anvendtes først og fremmest chinidin og lidocain som typiske antiarrytmika med Na-an-10 tagonistisk virkning.
Man anvendte følgende metode:
Undersøgelserne blev gennemført på det isolerede venstre forkammer og på den højre ventrikels papillarmuskler fra marsvin med en vægt på ca. 250 - 500 g. Ved forsøgene 15 på papillarmuskler blev der som organbadopløsning anvendt en tyrode-opløsning med et højt kaliumindhold. Målingen af den funktionelle refraktærperiode (RP) blev gennemført ved hjælp af en dobbeltimpulsstimulering (Govier 1975).
Til dette formål anvendtes firkantimpulser med en varighed 20 på 3 msek og basis frekvens på 2 Hz. Til måling af den effektive RP-værdi frembragtes dobbeltimpulser, således at der efter grundstimuleringen fulgte en identisk anden impuls, hvis tidsmæssige forsinkelse kan varieres på eksakt måde. Tidsintervallet imellem de to impulser 25 bliver under målingen forstørret så længe, at også den anden stimulering besvares med en kontraktion af forkammermuskulaturen.
Man fulgte det tidsmæssige forløb af virkningen af enkelte doser, og for substanserne frembragte man endvidere 30 en kurve for sammenhængen imellem dosis og virkning.
Ud over indvirkningen på den effektive refraktærperiode målte man samtidigt indvirkningen på kontraktionskraften.
DK 164318 B
14 l-[3-(2-Diethylaminoethoxy)-4-methy1-2-thienyl]-3-phenyl-1-propanon-hydrochlorid sattes til organbadet i en koncentration på 10 ^jM, mens chinidin og lidocain tilsattes i en koncentration på 100 jjM. Desuden gennemførte man 5 et kontrolforsøg uden tilsætning af substanser. Forsøget med den delvis depolariserede papillarmuskel foregik i et organbad, der endvidere indeholdt 22 mM kalium, hvorved de hurtige Na-kanaler og ikke kun de langsomme Na-Ca-kanaler blev inaktiveret. Denne model synes egnet 10 til nøje at undersøge den negative inotrope virkning af de antiarrytmika, der testes i forkammeret.
Man fandt følgende resultater:
Chinidin (100 ^-uM) bevirkede i løbet af 30 min. en forlængelse af RP på 161 %, mens lidocain i den samme koncen-15 tration kun forlængede RP med 63 %. Forkammerets kontraktionskraft blev i løbet af 60 min. sænket til 23 % med chinidin, mens lidocain forårsagede en formindskelse til maksimalt 83 %.
l-[3-(2-Diethylaminoethoxy)-4-methyl-2-thienyl]-3-phe-20 nyl-1- propanon-hydrochlorid (10 ^uM) forlængede forkammerets RP med 128 % i løbet af 60 min., hvorunder der kun skete en ringe sænkning af kontraktionskraften til 89 %, hvilket modsvarede den sænkning af kontraktionskraften, som også kunne iagttages under kontrol-25 betingelserne, dvs. uden tilsætning af aktive substanser i løbet af 60 min. Det var påfaldende, at 1 — [3—(2 — di — ethylaminoethoxy)-4-methy1-2-thienyl]-3-phenyl-1-propanon-hydrochlorid allerede i en koncentration på 3 ^-uM udviste en forlængelse af RP på 73 % uden nogen 30 samtidig sænkning af kontraktionskraften.
Med hensyn til den delvis depolariserede papillarmuskel, hvormed forskellige substansers indvirkning på en blokade 15 af Na-kanalerne kan undersøges, viste det sig, at der hos l-[3-(2-diethylaminoethoxy)-4-methy1-2-thieny1]-3-phenyl-l-propanon-hydrochlorid findes en virkning, som er uafhængig af Na-antagonismen.
5 Sammenfattende kan det siges, at l-[3-(2-diethylamino ethoxy )-4-methy1-2-thieny1]-3-pheny1-1-propanon-hydro-chlorid udmærker sig ved et særligt gunstigt forhold imellem den antiarrytmiske virkning og den negative inotrope virkning. I en koncentration på 10 pM formind-10 sker forbindelsen følsomheden og bevirker en forlængelse af refraktærperioden, hvorved forkammerets kontraktionskraft kun hæmmes i ringe grad. Ved den delvis depolari-serede papillarmuskel kunne det desuden vises, at virkningen af l-[3-(2-diethylaminoethoxy)-4-methyl-2-thienyl]-15 3-pheny1-1-propanon-hydrochlorid også måtte bestå i en virkning, som var uafhængig af angrebet på Na-kanalen. Med denne virkningskarakteristik adskiller 1—[3—(2—di— ethylaminoethoxy)-4-methyl-2-thienyl]-3-pheny1-1-propanon-hydrochlorid sig grundlæggende fra sammenligningssub-20 stanserne.
Claims (2)
- 7. Fremgangsmåde til fremstilling af l-[3-(2-dialky 1-aminoethoxy)-2-thienylj-3-phenyl-l-propanoner med formel 5 (I) eller syreadditionssalte deraf ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man i et inert opløsningsmiddel omsætter en forbindelse med den almene formel R^ ^.0“Kat+ 1JL /—v R, S/"|fCK2-CH2-(^Q\> 1111 hvori R og har de i krav 1 angivne betydninger, og Kat+ betegner en alkalimetalkation eller en kvaternær 10 ammoniumion, med en forbindelse med den almene formel Hal - CH2 - CH2 - i111) hvori Hal betegner chlor, iod eller brom, og R2 og har de i krav 1 angivne betydninger, hvorefter man eventuelt overfører en opnået base med formel (I) i et syreadditionssalt deraf.
- 8. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det indeholder en forbindelse ifølge ethvert af kravene 1 til 6 sammen med et farmaceutisk acceptabelt bærestof, eventuelt i blanding med andre virksomme forbindelser.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
AT287086 | 1986-10-29 | ||
AT287086 | 1986-10-29 |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DK141187D0 DK141187D0 (da) | 1987-03-19 |
DK141187A DK141187A (da) | 1988-04-30 |
DK164318B true DK164318B (da) | 1992-06-09 |
DK164318C DK164318C (da) | 1992-11-02 |
Family
ID=3541613
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DK141187A DK164318C (da) | 1986-10-29 | 1987-03-19 | 1-oe3-(2-dialkylaminoethoxy)-2-thienylaa-3-phenyl-1-propanonforbindelser eller syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4814330A (da) |
EP (1) | EP0266336B1 (da) |
JP (1) | JPS63112577A (da) |
AT (1) | ATE63550T1 (da) |
CA (1) | CA1298832C (da) |
DE (1) | DE3770117D1 (da) |
DK (1) | DK164318C (da) |
ES (1) | ES2036600T3 (da) |
FI (1) | FI88502C (da) |
NO (1) | NO170630C (da) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT391316B (de) * | 1988-09-15 | 1990-09-25 | Ebewe Arzneimittel | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
AT392967B (de) * | 1989-01-24 | 1991-07-25 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Neue 1-(3-(2-hydroxy-3-alkylaminopropoxy)-2- thienyl)-3-phenyl-1-propanone und verfahren zu deren herstellung |
DE69515888T2 (de) * | 1994-09-16 | 2000-07-20 | Videojet Systems International, Inc. | Kontinuierlich arbeitender tintenstrahldrucker zur verwendung mit heisschmelz-tinten |
SE9602286D0 (sv) * | 1996-06-10 | 1996-06-10 | Astra Ab | New compounds |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT369739B (de) * | 1980-11-28 | 1983-01-25 | Laevosan Gmbh & Co Kg | Verfahren zur herstellung neuer 1-(3-(2-hydroxy-3alkylaminopropoxy)-2-thienyl)-3-phenyl-1- propanone und ihrer saeureadditionssalze |
DE3316155A1 (de) * | 1983-05-03 | 1984-11-08 | Helopharm W. Petrik & Co Kg, 1000 Berlin | 2-(2'hydroxy-3'-(1,1-dimethylpropylamino)-propoxy)-1-thienylpropiophenon, seine saeureadditionssalze, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel |
-
1987
- 1987-03-03 DE DE8787890040T patent/DE3770117D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-03 AT AT87890040T patent/ATE63550T1/de not_active IP Right Cessation
- 1987-03-03 ES ES198787890040T patent/ES2036600T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-03 EP EP87890040A patent/EP0266336B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-11 US US07/024,798 patent/US4814330A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-03-12 CA CA000531928A patent/CA1298832C/en not_active Expired - Lifetime
- 1987-03-19 JP JP62065527A patent/JPS63112577A/ja active Granted
- 1987-03-19 NO NO871140A patent/NO170630C/no unknown
- 1987-03-19 DK DK141187A patent/DK164318C/da not_active IP Right Cessation
- 1987-03-20 FI FI871253A patent/FI88502C/fi not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
FI871253A (fi) | 1988-04-30 |
DE3770117D1 (de) | 1991-06-20 |
FI871253A0 (fi) | 1987-03-20 |
NO170630C (no) | 1992-11-11 |
DK141187A (da) | 1988-04-30 |
ES2036600T3 (es) | 1993-06-01 |
NO871140L (no) | 1988-05-02 |
NO170630B (no) | 1992-08-03 |
NO871140D0 (no) | 1987-03-19 |
FI88502C (fi) | 1993-05-25 |
EP0266336B1 (de) | 1991-05-15 |
DK141187D0 (da) | 1987-03-19 |
DK164318C (da) | 1992-11-02 |
CA1298832C (en) | 1992-04-14 |
EP0266336A1 (de) | 1988-05-04 |
JPS63112577A (ja) | 1988-05-17 |
ATE63550T1 (de) | 1991-06-15 |
FI88502B (fi) | 1993-02-15 |
JPH0442385B2 (da) | 1992-07-13 |
US4814330A (en) | 1989-03-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20090326233A1 (en) | 4-phenylpiperidine compounds | |
EP0783490A1 (en) | 1-acyl-4-aliphatylaminopiperidine compounds | |
EP2303850A1 (en) | Novel potassium channel blockers and uses thereof | |
EP1960347A2 (en) | 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 3 (17beta-hsd3) inhibitors | |
FR2655988A1 (fr) | Nouveaux derives de la napht-1-yl piperazine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
DK170332B1 (da) | Farmakologisk aktive substituerede benzamider, fremgangsmåde til fremstilling deraf og et farmaceutisk præparat heraf | |
JP2000500481A (ja) | 新規ニューロキニンアンタゴニストとしての3―(4―置換―ピペリジニル―1)―1―(3,4―ジクロロフェニル)プロピルカーバメートおよび尿素および誘導体 | |
FI91634B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1,4-dihydropyridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
DK163181B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n,n'-di(arylalkylen)alkylendiaminer eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
US20230303497A1 (en) | Benzylamine or benzyl alcohol derivative and uses thereof | |
DE69614057T2 (de) | Selektive Beta3-adrenergische Agonisten | |
SK112799A3 (en) | Oxazolidinones, preparation method and use thereof, pharmaceutical compositions | |
NO811229L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av nye tricykliske etere | |
DK169921B1 (da) | 2-Iminobenzothiazolin-forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling, lægemidler med indhold deraf og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler. | |
DK164318B (da) | 1-oe3-(2-dialkylaminoethoxy)-2-thienylaa-3-phenyl-1-propanonforbindelser eller syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne forbindelser samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse | |
JP2006527707A (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体 | |
US5298503A (en) | N-(isoquinolin-5-ylsulphonyl) azacycloalkanes | |
JP2006527706A (ja) | セロトニン再取り込み阻害剤としてのインドール誘導体 | |
EP0467435A2 (en) | Benzhydryl derivatives having calmodulin inhibitor properties | |
US4208410A (en) | Dibenzo[d,g][1,3,6]dioxazocine derivatives | |
EP1143971B1 (fr) | 1-(piperidin-4-yl)-3-(aryl)-isothiourees substituees, leur preparation et leur application en therapeutique | |
FI85491C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara fosfonsyraderivat. | |
JPWO2006088080A1 (ja) | シクロヘプタ[b]ピリジン−3−カルボニルグアニジン誘導体およびそれを含有する医薬品 | |
CZ233692A3 (en) | Quinolin-2-yl-methoxybenzyl hydroxyureas | |
US6528504B2 (en) | Oxazepine derivatives and medicine containing the same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AHS | Application shelved for other reasons than non-payment | ||
PBP | Patent lapsed |