DK169921B1

DK169921B1 - 2-Iminobenzothiazolin-forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling, lægemidler med indhold deraf og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler.

Info

Publication number: DK169921B1
Application number: DK633789A
Authority: DK
Inventors: Francois Audiau; Claude Gueremy; Patrick Jimonet; Serge Mignani
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1988-12-15
Filing date: 1989-12-14
Publication date: 1995-04-03
Also published as: DK633789D0; DE68903484D1; IE62406B1; EP0375510B1; NO895031L; CA2005591A1; IE894007L; US4980356A; PT92605B; JPH0733377B2; NO174200B; FI93107B; NO174200C; NO895031D0; US5026717A; DE68903484T2; PT92605A; ES2052954T3; DK633789A; FI93107C

Description

DK 169921 B1

Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte 2-iminobenzothiazolin-forbindelser, fremgangsmåder til deres fremstilling, lægemidler med indhold deraf og deres anvendelse til fremstilling af lægemidler.

5 2-Iminobenzothiazolin-forbindelserne ifølge opfindel sen udviser antikonvulsiv virkning, idet de er virksomme mod kramper fremkaldt af glutamat.

I EP 50551 Al beskrives forbindelsen 2-amino-6-tri-fluormethoxybenzothiazol, der bl.a. har antikonvulsiv virk-10 ning.

2-Iminobenzothiazolin-forbindelserne ifølge opfindelsen udviser imidlertid en overraskende lavere toksicitet end den kendte forbindelse.

Den foreliggende opfindelse angår nærmere bestemt 2-15 iminobenzothiazolin-forbindelser med formlen I

S

R1 ^ ^ NH (I) 20 xA/ R2 25 hvori betyder en polyfluoralkoxygruppe, og R2 betyder en alkylgruppe, C3_6-alkenylgruppe, c3_6-cyclo-alkylalkylgruppe, carbamoylalkylgruppe, dialkylcarbamoyl-alkylgruppe, acetylaminoalkylgruppe, phenylthioalkylgruppe, 30 hydroxyalkylgruppe, cyanoalkylgruppe, sulfamoylethylgruppe, N-alkylsulfamoylethylgruppe, pyridylthioalkylgruppe, pyridyl-sulfinylalkylgruppe, C3_6-alkynylgruppe, phenylsulfinylalkyl-gruppe, halogenphenylthioalkylgruppe, (2,2,2-trifluor-ethyl) -thioalkylgruppe, pyrimidinylsulfinylalkylgruppe, pyridylal-35 kylsulf inylalkylgruppe, halogenphenylsulfinylalkylgruppe-eller (2,2,2-trifluor-ethyl)-sulfinylalkylgruppe, idet al- 2 DK 169921 B1 * kylgrupperne og alkyl- og alkoxydelene er ligekædede eller forgrenede og indeholder 1-4 carbonatomer, samt deres salte med en uorganisk eller organisk syre.

De foretrukne polyfluoralkoxygrupper er grupperne 5 trifluormethoxy, pentafluorethoxy, 2,2,2-trifluor-ethoxy eller 1,1,2,2-tetrafluor-ethoxy eller 2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy.

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, hvori R2

10 betyder en cyanoalkylgruppe, carbamoylalkylgruppe, sulfamoyl-ethylgruppe eller N-alkylsulfamoylethylgruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at brom og et alkalimetal-thiocyanat omsættes med et derivat med formlen II

15 — NH - R2 (II) *1 —\/ 20 hvori R-^ har de samme betydninger som i formel (I), og R2 har de samme betydninger som ovenfor, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.

25 Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i eddikesyre ved en temperatur på ca. 20°C.

Som alkalimetalthiocyanat anvendes der fortrinsvis kaliumthiocyanat.

Derivaterne med formlen (II), hvori R2 betyder en

30 cyanoalkylgruppe, kan fås ved omsætning af en 4-polyfluor-alkoxy-anilin med et derivat med formlen III

Hal-R2 (III) hvori Hal betyder et halogenatom, og R2 betyder en cyanoalkylgruppe.

35 Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i et indif ferent organisk opløsningsmiddel eller vand ved en temperatur 3 DK 169921 B1 på mellem 50°C og opløsningsmidlets kogetemperatur.

4-Polyfluoralkoxy-anilinerne kan fås ved anvendelse eller tilpasning af metoderne beskrevet af W.A. Sheppard, J. Org. Chem., 29, 1 (1964); i Beilstein 12,1166 og i patent-5 skrifterne US nr. 3.920.444, US nr. 2.436.100, DE nr.

3'. 195.926, DE 2.606.982 og EP nr. 205.821.

Derivaterne med formlen (II), hvori R2 betyder en carbamoylalkylgruppe, kan fås ud fra de tilsvarende nitriler ved en hvilken som helst metode kendt af fagfolk til omdan- 10 nelse af et nitril til et amid.

Der arbejdes fortrinsvis ved hjælp af svovlsyre ved en temperatur på mellem 60 og 100°C.

Derivaterne med formlen (II), hvori R2 betyder en sulfamoylethylgruppe eller N-alkylsulfamoylethylgruppe, kan

15 fås ved omsætning af et derivat med formlen IV

NH_CH2 — CH2 — SO2F ^ R1 -L > 20 hvori R]_ har de samme betydninger som i formel (I) , med ammoniumhydroxid eller en aklylamin.

25 Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i et indif ferent opløsningsmiddel, såsom en keton (acetone, methyl-ethylketon og lign.) eller et aromatisk opløsningsmiddel (benzen, toluen og lign.) ved en temperatur på mellem 30°C og opløsningsmidlets kogetemperatur.

30 Derivaterne med formlen (IV) kan fås ved omsætning af en 4-polyfluoralkoxy-anilin med vinylsulfonylfluorid.

Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, ved en temperatur nær 20°C.

35 Vinylsulfonylfluorid kan fås ifølge metoden beskrevet af J.J. Krutak et al., J. Org. Chem., 44 (22), 3847 (1979).

4 DK 169921 B1 % »

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, hvori R2 betyder en pyridylthioalkylgruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et derivat med formlen V 5

^ S

R1 —<^Y \ \= N_ CO_ CF3 (V) \A/ i 10 R3 — 0 _ R4 hvori Ri har de samme betydninger som i formel (I), R3 betyder en C]__4-alkylengruppe, og R4 betyder en reaktiv gruppe, såsom en methansulfonyl- eller p-toluensulfonylgruppe, omsæt-15 tes med et mercaptopyridin og hydrolyseres, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.

Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i et indifferent opløsningsmiddel, såsom dimethylformamid, ved en 20 temperatur nær 20“C. Hydrolysen gennemføres ved hjælp af en base, såsom koncentreret ammoniak, ved reaktionsblandingens kogetemperatur.

Derivaterne med formlen (V) kan fremstilles ved omsætning af et derivat med formlen VI 25 B ϊ—^γ\ W: N_CO_CF3 (VI) vA/

30 I

R3— OH

hvori Ri og R3 har de samme betydninger som i formel (V) , 35 med methansulfonsyrechlorid eller p-toluensulfonsyrechlorid.

Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i et indif- 4 DK 169921 Bl 5 ferent opløsningsmiddel, såsom benzen, toluen, chloroform og methylenchlorid, i nærværelse af en tertiær amin, såsom triethylamin, ved en temperatur nær 20°C eller i pyridin ved en temperatur nær 0°C.

5 Derivaterne med formlen (VI) kan fås ved omsætning

af et derivat med formlen VII

R1 X \==NH (VII) io

R3-OH

hvori Rj og R3 har de samme betydninger som i formel (V) , med ethyltrifluoracetat.

15 Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i en alkohol, i nærværelse af en tertiær base, såsom triethylamin, ved en temperatur nær 20°C.

Derivaterne med formlen (VII) kan fås ved omsætning af en 2-amino-6-polyfluoralkoxy-benzothiazol med en alkohol 20 med formlen VIII

Hal-R3-0H (VIII) hvori Hal betyder et halogenatom, og R3 har de samme betydninger som i formel (VII).

Denne reaktion gennemføres i en alkohol ved opløs-25 ningsmidlets kogetemperatur.

2-Amino-6-polyfluoralkoxy-benzothiazol kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning af metoden beskrevet af L.M. Yagupol'skii et al., Zh. Obsch. Khim., 33 (7), 2301 (1963).

30 Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, hvori R2 betyder en alkylgruppe, alkenylgruppe, cycloalkylalkylgruppe, dialkylcarbamoylalkylgruppe, acetylaminoalkylgruppe, phenyl-thioalkylgruppe, hydroxyalkylgruppe, alkynylgruppe, halogen-35 phenylthioalkylgruppe eller (2,2,2-trifluor-ethyl)-thioalkyl-gruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at et i 6 DK 169921 B1 * amineret derivat med formlen IX Ri —r^NV/S\ .

omsættes med et derivat med formlen X

R2-X (X) 10 hvori R2 har de samme betydninger som ovenfor, Rj har de samme betydninger som i formel (I), og X betyder en reaktiv gruppe, såsom en tosyloxygruppe, eller et halogenatom (fortrinsvis chlor, brom eller iod), og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til et additionssalt med en uorganisk 15 eller organisk syre.

Denne reaktion gennemføres fortrinsvis i et indifferent opløsningsmiddel, såsom en alkohol (f.eks. ethanol og propanol), en keton (f.eks. acetone og methylethylketon) eller dimethylformamid, ved en temperatur på mellem 10°C og 20 opløsningsmidlets kogetemperatur, eventuelt i nærværelse af natriumiodid og eventuelt efter opvarmning ved 130-140“C af forbindelserne med formlen (IX) og (X).

Derivaterne med formlen (X), hvori R2 betyder en alkynylgruppe, kan fås ved anvendelse eller tilpasning af 25 metoderne beskrevet i Beilstein, 1, IV, 970 og 974.

Derivaterne med formlen (X) , hvori R2 betyder en halogenphenylthioalkylgruppe, kan fås ved anvendelse eller tilpasning af metoden beskrevet af H.P.S. Chawla et al., J.

Med. Chem., 13 (3), 480 (1970).

30 Derivaterne med formlen (X) , hvori R2 betyder en

(2,2,2-trifluor-ethyl)-thioalkylgruppe, kan fås ved omsætning af et derivat med formlen XI

H0-R2 (XI) hvori R2 har de samme betydninger som ovenfor, med carbon-35 tetrachlorid i nærværelse af triphenylphosphin.

Denne reaktion gennemføres sædvanligvis ved reak- % 7 DK 169921 B1 tionsblandingens kogetemperatur.

Derivaterne med formlen (XI), hvori R2 betyder en (2,2,2-trifluor-ethyl)-thioalkylgruppe, kan fås ved anvendelse eller tilpasning af metoden beskrevet af R.C. Terrell 5 et al., J. Org. Chem., 30 (12), 4011 (1965).

De andre derivater med formlen (X), som ikke er kommercielt tilgængelige, kan fremstilles ved anvendelse eller tilpasning af metoden beskrevet af W.C. Howell, J. Amer. Chem. Soc., 78, 3843 (1956), og metoderne beskrevet i ek- 10 semplerne.

Opfindelsen angår endvidere en fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge opfindelsen, hvori R2 betyder en pyridylalkylsulfinylalkylgruppe, phenylsulfinylal-kylgruppe, pyridylsulfinylalkylgruppe, pyrimidinylsulfinyl-15 alkylgruppe, halogenphenylsulfinylalkylgruppe eller (2,2,2-trifluor-ethyl)-sulfinylalkylgruppe, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en tilsvarende forbindelse med formlen (I) , hvori R2 betyder en pyridylalkylthioalkylgruppe, phenylthioalkylgruppe, pyridylthioalkylgruppe, pyrimidinyl-20 thioalkylgruppe, halogenphenylthioalkylgruppe eller (2,2,2-trifluor-ethyl)-thioalkylgruppe, oxideres, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til et additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.

Denne oxidation kan gennemføres ved hjælp af m-chlor-25 perbenzoesyre i en alkohol ved en temperatur nær 20°C.

Derivaterne, hvori R2 betyder en phenylthioalkylgruppe, kan fremstilles ved omsætning af en 2-amino-6-polyfluor-alkoxy-benzothiazol med et halogenoalkylthioalkyl.

Denne reaktion gennemføres sædvanligvis i et organisk 30 opløsningsmiddel, såsom ethanol, propanol, methylethylketon eller dimethylformamid, ved en temperatur på mellem 60°C og opløsningsmidlets kogetemperatur.

Derivaterne, hvori R2 betyder en pyrimidinylthioalkylgruppe, kan fremstilles ved omsætning af et mercaptopyrimidin 35 med et derivat med formlen (V).

Reaktionsblandingerne dannet ved de forskellige frem- 8 DK 169921 B1 r gangsmåder beskrevet ovenfor behandles ifølge gængse fysiske (inddampning, ekstraktion, destillation, krystallisation, chromatografi osv.) eller kemiske (dannelse af salte osv.) metoder.

5 Forbindelserne med formlen (I) , i form af den frie b'ase, kan eventuelt omdannes til additionssalte med en uorganisk eller organisk syre ved indvirkning af en sådan syre i et organisk opløsningsmiddel, såsom en alkohol, en keton, en ether eller et chloreret opløsningsmiddel.

10 Opfindelsen angår endelig også lægemidler, som er ejendommelige ved, at de som aktiv bestanddel indeholder mindst én forbindelse ifølge opfindelsen, samt anvendelsen af forbindelser ifølge opfindelsen til fremstilling af lægemidler.

15 Forbindelserne med formlen (I) og deres salte har interessante farmakologiske egenskaber. Disse forbindelser er aktive over for kramper fremkaldt af glutamat og er derfor anvendelige ved behandling og forebyggelse af krampefænomener, skizofreniske forstyrrelser og især skizofreniske 20 mangelformer, søvnforstyrrelser, fænomener knyttet til cerebral iskæmi samt neurologiske sygdomme, hvor glutamat kan være impliceret, såsom Alzheimer's sygdom, Huntington's sygdom, amyotrofisk lateralsklerose og olivopontocerebellar atrofi.

25 Aktiviteten af forbindelserne med formlen (I) over for kramper fremkaldt af glutamat er blevet bestemt ved en metode ifølge I.P. Lapin, J. Neural. Transmission, vol. 54, 229-238 (1982). Injektionen af glutamat ved intracerebroven-trikulær indgivelse sker ved en metode ifølge R. Chermat og 30 P. Simon, J. Pharmacol. (Paris), vol. 6, 489-492 (1975).

Deres ED50-værdi er lig med eller mindre end 10 mg/kg.

Forbindelserne med formlen (I) har en svag toksicitet.

Deres DL50-værdi ligger over 15 mg/kg ved intraperitoneal indgivelse til mus.

35 Til medicinsk anvendelse kan forbindelserne med form len (I) anvendes som sådanne eller i form af farmaceutisk ·.

9 DK 169921 B1 acceptable salte, dvs. ikke-toksiske i anvendelsesdoserne.

Som farmaceutisk acceptable salte kan nævnes additionssalte med uorganiske eller organiske syrer, såsom acetat, propionat, succinat, benzoat, fumarat, maleat, oxalat, 5 methansulfonat, isothionat, theophyllin-acetat, salicylat, sulfat, nitrat og phosphat.

Lægemidlerne ifølge opfindelsen består af mindst én forbindelse med formlen (I) eller et salt af en sådan forbindelse i ren tilstand eller i form af en blanding, i hvilken 10 det er knyttet til et hvilket som helst andet farmaceutisk foreneligt produkt, som kan være indifferent eller fysiologisk aktivt. Lægemidlerne ifølge opfindelsen kan anvendes ved oral, parenteral, rectal eller topisk indgivelse.

Som faste præparater til oral indgivelse kan der 15 anvendes tabletter, piller, pulver (hårde gelatinekapsler, oblatkapsler) eller granulater. I disse præparater er det aktive stof ifølge opfindelsen blandet med ét eller flere indifferente fortyndingsmidler, såsom stivelse, cellulose, saccharose, lactose eller siliciumdioxid.

20 Disse præparater kan også omfatte andre materialer end fortyndingsmidler, f.eks. ét eller flere smøremidler, såsom magnesiumstearat eller talkum, et farvestof, et overtræk (dragéer) eller en lak.

Som flydende præparater til oral indgivelse kan der 25 anvendes opløsninger, suspensioner, emulsioner, sirupper og farmaceutisk acceptable eliksirer indeholdende indifferente fortyndingsmidler, såsom vand, ethanol, glycerol, vegetabilske olier eller paraffinolie. Disse præparater kan omfatte andre materialer end fortyndingsmidler, f.eks. befugtnings-30 midler, sødemidler, fortykningsmidler, aromastoffer eller stabiliseringsmidler.

De sterile præparater til parenteral indgivelse kan fortrinsvis være ikke-vandige opløsninger, suspensioner eller emulsioner. Som opløsningsmiddel eller bærestof kan 35 der anvendes vand, propylenglycol, en polyethylenglycol, vegetabilske olier, især olivenolie, injicerbare organiske i 10 DK 169921 B1 estere, f.eks. ethyloleat eller andre passende organiske opløsningsmidler. Disse præparater kan også indeholde hjælpestoffer, især befugtningsmidler, isotoniseringsmidler, emulgeringsmidler, dispergeringsmidler og stabil iser ingsmid-5 ler. Steriliseringen kan ske på flere måder, f.eks. ved aseptisk filtrering, ved inkorporering i præparatet af steriliseringsmidler, ved bestråling eller ved opvarmning. De kan også fremstilles i form af sterile faste præparater, som på anvendelsestidspunktet kan opløses i sterilt vand 10 eller ethvert andet injicerbart sterilt medium.

Præparaterne til rectal indgivelse er stikpiller eller rectalkapsler, som foruden det aktive produkt indeholder excipienser, såsom kakaosmør, semi-syntetiske glycerider eller polyethylenglycoler.

15 Præparaterne til topisk indgivelse kan f.eks. være cremer, pomader, lotioner, øjenvand, mundvand, næsedråber eller aerosoler.

Doserne afhænger af den ønskede virkning, behandlingens varighed og den anvendte indgivelsesmetode. De ligger 20 generelt mellem 30 og 300 mg pr. dag ved oral indgivelse til en voksen med enhedsdoser fra 10 til 100 mg aktivt stof.

Lægen bestemmer på sædvanlig måde hvilken dosis, der er passende afhængigt af alderen, vægten og alle de andre faktorer, som er særegne for individet, der skal behandles.

25 De følgende eksempler illustrerer fremstillingen af forbindelserne ifølge opfindelsen.

Eksempel 1

Til 3 g 3-(4-trifluormethoxy-anilino)-propionitril 30 og 7,8 g kaliumthiocyanat opløst i 50 ml eddikesyre sættes ved omgivelsestemperatur 3,2 g (1 ml) brom. Omrøringen fortsættes i 12 timer ved denne temperatur. Blandingen inddampes til tørhed ved 80°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) . Den dannede remanens optages med 100 ml vand, og pH-35 værdien indstilles på 9-10 ved tilsætning af 10N koncentreret natriumhydroxid. Efter ekstraktion med 2 x 50 ml ethylacetat, 11 DK 169921 B1 vaskning af de forenede faser med 2 x 20 ml vand, tørring over vandfrit magnesiumsulfat og inddampning til tørhed ved 40°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) isoleres en brun olie. Denne olie opløses i 100 ml acetone, og der til-5 sættes 2 g oxalsyre. Der isoleres således 5,5 g 2-imino-3-(2-cyano-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin i form af monooxalat, som smelter ved 180°C.

3-(4-Trifluormethoxy-anilino)-propionitril kan fremstilles på den følgende måde. 17,7 g 4-trifluormethoxy-ani-10 lin og 6,7 g 3-brom-propionitril i 20 ml vand opvarmes til tilbagesvaling under omrøring i 12 timer. Opløsningen afkøles derefter og tørres ved 80 °C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa). Den dannede remanens renses ved flashchromato-grafi på en siliciumdioxidsøjle under en nitrogenstrøm ved 15 middeltryk (0,5-1,5 bar) med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 80:20 som elueringsmiddel.

Der fås 8,7 g af en gul olie.

Eksempel 2 20 Der gås frem som i eksempel 1, men gås ud fra 4,2 g 3-(4-trifluormethoxy-anilino)-propionamid, 6,6 g kalium-thiocyanat og 2,7 g (0,85 ml) brom i 50 ml eddikesyre. Blandingen omrøres ved en temperatur på ca. 20°C i 12 timer.

Der tilsættes 100 ml vand, og pH-værdien indstilles på 9-10 25 med 10N koncentreret natriumhydroxid. Efter ekstraktion med 2 x 50 ml ethylacetat, tørring af de forenede organiske faser over vandfrit magnesiumsulfat og inddampning til tørhed ved 40°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) isoleres et fast stof, som omkrystalliseres i 100 ml kogende aceto-30 nitril. Der fås 2,3 g 3-(2-imino-6-trifluormethoxy-3-ben-zothiazolinyl)-propionamid, som smelter ved 219°C.

3-(4-Trifluormethoxy-anilino)-propionamid kan fremstilles på den følgende måde. 5,4 g 3-(4-trifluormethoxy-anilino)-propionitril fremstillet i eksempel 1 og 20 ml kon-35 centreret svovlsyre opvarmes til 90°C i 2 timer. Efter afkøling til en temperatur på 20°C sættes denne opløsning til 12 DK 169921 B1 t 250 g is, og pH-værdien indstilles på 9-10 med ION koncentreret natriumhydroxid. Der isoleres således direkte 4,2 g 3-(4-trifluormethoxy-anilino)-propionamid, som smelter ved 76°C.

5

Eksempel 3

Til en blanding af 4,1 g 2-(p-trifluormethoxy-anili-no)-ethansulfonamid og 5,6 g kaliumthiocyanat i 20 ml eddikesyre sættes i løbet af ca. 15 minutter 2,3 g brom i 10 opløsning i 10 ml af det samme opløsningsmiddel. Reaktionen fortsættes i 15 timer ved en temperatur nær 20°C. Efter tilsætning af 50 ml destilleret vand neutraliseres reaktionsblandingen med 30%'s natriumhydroxid. Det dannede bundfald filtreres, hvorpå det optages i 50 ml methanol og fills treres igen, og filtratet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) . Efter dannelse af hydrochloridet ved tilsætning af 4,2N hydrogenchlorid i ether i en blanding af ethylether og methanol efterfulgt af omkrystallisation i 50 ml absolut ethanol fås 2,9 g 2-(2-20 imino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl) -ethansulfonamid-hydrochlorid, som sublimerer ved ca. 225“C.

2- (p-Trif luormethoxy-anilino) -ethansulfonamid kan fremstilles ifølge den følgende fremgangsmåde. 8,6 g 2-(p-trifluormethoxy-anilino)-ethansulfonylfluorid og 30 ml 28%'s 25 ammoniumhydroxid i 50 ml acetone opvarmes til kogning i 1 time. Efter afkøling til en temperatur nær 20°C afdampes acetonen under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa), og den organiske fase ekstraheres med 3 x 50 ml ethylacetat. Efter tørring over magnesiumsulfat, koncentrering til tørhed under 30 formindsket tryk og derpå chromatografi på en siliciumdioxid-søjle med en blanding af ethylacetat og cyclohexan i volumenforholdet 50:50 som elueringsmiddel fås 5,5 g 2-(p-trifluormethoxy-anilino) -ethansulfonamid i form af en rosafarvet olie.

35 2- (p-Trifluormethoxy-anilino) -ethansulfonyl-fluorid kan fremstilles på den følgende måde. Til 19,1 g p-trifluor- * 13 DK 169921 B1 methoxy-anilin i opløsning i 20 ml dimethylformamid sættes dråbevis 11,9 g vinylsulfonylfluorid i opløsning i 10 ml dimethylformamid. Reaktionen fortsættes i 2 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen sættes til 300 ml 5 destilleret vand, og den organiske fase ekstraheres med 3 x 50 ml ethylether. Efter tørring og koncentrering til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) fås 25,8 g 2-(p-trifluormethoxy-anilino)-ethansulfonyl-fluorid i form af en orangefarvet olie, som anvendes i rå tilstand i de efterfølg-10 ende syntesetrin.

Vinylsulfonylfluorid kan fås ifølge metoden beskrevet af J.J. Krutak et al., J. Org. Chem. 44 (22), 3847 (1979).

Eksempel 4 15 Der gås frem som beskrevet i eksempel 3, men gås ud fra 3,5 g N-methyl-2-(p-trifluormethoxy-anilino)-ethansul-fonamid, 4,7 g kaliumthiocyanat og 2,2 g brom i 30 ml eddikesyre. Efter 18 timer ved en temperatur nær 20°C, neutralisering med 30%'s natriumhydroxid og ekstraktion med ethyl-20 acetat fås et råt produkt, som omdannes til hydrochlorid ved tilsætning af 3 ml 4,2N hydrogenchlorid i ether i 25 ml ethanol, og omkrystalliseres i 50 ml absolut ethanol. Det således dannede N-methyl-2-(2-imino-6-trifluormethoxy-3-ben-zothiazolinyl)-ethansulfonamid-hydrochlorid (2,1 g) smelter 25 ved 242 0C.

N-methyl-2- (p-trifluormethoxy-anilino) -ethansul fonamid kan fremstilles på den følgende måde. Der gås frem som beskrevet i eksempel 3 for fremstillingen af 2-(p-trifluormethoxy-anilino) -ethansulfonamid, men gås ud fra 6,0 g 2-30 (p-trifluormethoxy-anilino)-ethansulfonyl-fluorid og 20 ml 40%'s vandig methylamin i 30 ml acetone. Efter opvarming i 1 time til kogning afdampes acetonen, og den organiske fase ekstraheres med ethylacetat. Det dannede rå produkt renses ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle med en blanding 35 af ethylacetat og cyclohexan i volumenforholdet 50:50 som elueringsmiddel. Der fås 3,5 g N-methyl-2-(p-trifluormethoxy- 14 DK 169921 B1 « anilino)-ethansulfonamid i form af en gul olie, som anvendes i rå tilstand i de følgende reaktioner.

Eksempel 5 5 Der gås frem som beskrevet i eksempel 3, men gås ud fra 6,1 g N-ethyl-2-(p-trifluormethoxy-anilino)-ethansul-fonamid, 7,6 g kaliumthiocyanat og 3,6 g brom i 60 ml eddikesyre. Efter 18 timer ved en temperatur nær 20°C, neutralisering med 30%'s natriumhydroxid og ekstraktion med ethyl-10 acetat fås et råt produkt, som omdannes til hydrochlorid ved tilsætning af 5 ml 4,2N hydrogenchlorid i ether i 30 ml ethanol og omkrystalliseres i 50 ml absolut ethanol. Der fås 3,0 g N-ethyl-2-(2-imino-6-trifluormethoxy-3-benzothia-zolinyl)-ethansulfonamid-hydrochlorid, som smelter ved 240°C.

15 N-Ethyl-2- (p-trifluormethoxy-anilino) -ethansulfonamid kan fremstilles som beskrevet i eksempel 3 for fremstillingen af 2-(p-trifluormethoxy-anilino)-ethansulfonamid, men idet der gås ud fra 6,0 g 2-(p-trifluormethoxy-anilino)-ethansul-fonyl-fluorid og 20 ml 33%'s vandig ethylamin i 30 ml ace-20 tone. Efter opvarmning i 1 time til kogning afdampes acetonen, og den organiske fase ekstraheres med ethylacetat. Der fås 6,1 g N-ethyl-2-(p-trifluormethoxy-anilino)-ethansulfonamid i form af en brun olie, som anvendes i rå tilstand i de følgende reaktioner.

25

Eksempel 6

Til en opløsning af 4-mercapto-pyridin-natriumsalt (dannet efter gasudviklingens ophør, ud fra en opløsning af 1,8 g 4-mercapto-pyridin i 30 ml dimethyl formamid og en 30 suspension af 0,8 g natriumhydrid i 50%'s dispersion i vase-lineolie i 1 time ved 50° C) afkølet til en temperatur nær 20°C sættes 8 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy- 3-benzothiazolinyl) -ethyl-para-toluensulfonat. Reaktionsblandingen omrøres i 2 timer ved en temperatur nær 20°C. Derefter 35 sættes der til opløsningen i den nævnte rækkefølge 50 ml ethanol, 10 ml vand og 20 ml 10N koncentreret ammoniak.

15 DK 169921 B1

Opløsningen opvarmes til tilbagesvaling i 1 time og afkøles til en temperatur nær 20°C. Den vandige opløsning ekstraheres med 2 x 50 ml dichlormethan. Den organiske fase tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til 5 tørhed ved 40°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) .

Den dannede remanens renses ved flashchromatografi på en siliciumdioxidsøjle under en nitrogenstrøm ved middeltryk (0,5-1,5 bar) med ethylacetat som elueringsmiddel, og det dannede faste stof behandles med 2,4 g oxalsyre og 10 ml 10 acetone. Der isoleres 3,5 g 2-imino-3-[2-(4-pyridyl-thio)-ethyl]-6-trifluormethoxy-benzothiazolin i form af dioxalat, som smelter ved 164°C.

2- (2-Trif luoracetylimino-6-trif luormethoxy-3-ben-zothiazolinyl)-ethyl-p-toluensulfonat kan fremstilles ifølge 15 den følgende fremgangsmåde. 19,3 g 2-(2-trifluoracetylimino- 6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)-ethanol sættes progressivt til 19,7 g p-toluensulfonyl-chlorid i opløsning i 120 ml pyridin afkølet til 0°C. Reaktionen fortsættes i 1 time ved 10-15°C. Reaktionsblandingen sættes til 500 ml destil-20 leret vand, og den organiske fase ekstraheres med 3 x 100 ml dichlormethan. Efter vaskning med 2 x 50 ml IN saltsyre og derefter med 2 x 50 ml destilleret vand, tørring over magnesiumsulfat og koncentrering til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) fås 14,1 g 2-(2-trifluoracetylimino-25 6-trif luormethoxy-3-benzothiazolinyl) -ethanol-p-toluensul-fonat, som smelter ved 143“C.

2 - (2-Trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-ben-zothiazolinyl)-ethanol kan fremstilles på den følgende måde.

20,7 g 2-(2-imino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl)-30 ethanol-hydrobromid, 9,8 g ethyltrifluoracetat og 16,1 ml triethylamin omrøres i 100 ml ethanol i 22 timer ved en temperatur nær 20°C. Efter koncentrering til tørhed under formindsket tryk renses den dannede remanens ved chromato-grafi på en siliciumdioxidsøjle med ethylacetat som elue-35 ringsmiddel. Der fås 19,2 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-tri-fluormethoxy-3-benzothiazolinyl)-ethanol, som smelter ved 16 DK 169921 B1 t 144eC.

2- (2-Imino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl) -ethanol kan fremstilles ifølge den følgende fremgangsmåde.

9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol og 10 g 2-brom-5 ethanol i 30 ml absolut ethanol opvarmes i 95 timer til kogning. Blandingen afkøles derefter til en temperatur nær 20°C. Det dannede bundfald filtreres og vaskes med 100 ml ethylether. Der fås 6,4 g 2-(2-imino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazolinyl) -ethanol-hydrobromid, som smelter ved 219°C.

10 2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af L.M. Yagupol'skii et al., Zh.

Obahch. Khim, 33 (7), 2301 (1963).

(Eksempel 7 udgået) 15

Eksempel 8

Til 1,9 g 2-imino-3-[2-(2-pyridyl-thio)-ethyl]-6-trifluormethoxy-benzothiazolin opløst i 30 ml chloroform sættes ved en temperatur nær -10°C under omrøring 1 g meta-20 chlorperbenzoesyre (90 vægt-%) i løbet af 10 minutter. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved en temperatur nær 20°C, hvorefter den koncentreres ved 40°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) . Remanensen renses ved flashchromatografi på en siliciumdioxidsøjle under en nitrogenstrøm ved mid-25 deltryk (0,5-1,5 bar) med en blanding af ethylacetat og cyclohexan i volumenforholdet 70:30 som elueringsmiddel.

Den således dannede olie optages med 50 ml diethylether, og der isoleres 1 g (RS)-2-imino-3-[2-(2-pyridyl-sulfinyl)-ethyl]-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, som smelter ved 30 94 °C.

2-Imino-3- [2- (2-pyridyl-thio) -ethyl]-6-trifluorme-thoxy-benzothiazolin kan fremstilles på den følgende måde.

Der gås frem som beskrevet i eksempel 6, men gås ud fra 1,6 g 50%'s natriumhydrid i dispersion i vaselineolie, 3,6 g 2-35 mercapto-pyridin, 16 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluor-methoxy-3-benzothiazolinyl)-ethyl-para-toluensulfonat og 30 17 DK 169921 B1 ml dimethylformamid. Blandingen omrøres i 12 timer ved en temperatur nær 20°C. Derefter sættes der til opløsningen i den nævnte rækkefølge 50 ml ethanol, 10 ml vand og 20 ml ION koncentreret ammoniak. Opløsningen opvarmes til tilbage-5 svaling i 1 time og afkøles til en temperatur nær 20°c. Den vandige opløsning ekstraheres med 2 x 50 ml dichlormethan, tørres over vandfrit magnesiumsulfat, filtreres og koncentreres til tørhed ved 40°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa). Remanensen optages med 40 ml isopropylether 10 og 80 ml hexan. Der isoleres således direkte 8 g 2-imino-3-[2- (2-pyridyl-thio) -ethyl ]-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, som smelter ved 104°C.

Eksempel 9 15 Til 1,3 g 2-imino-3-(2-phenylthio-ethyl)-6-trifluor- methoxy-benzothiazolin i 20 ml absolut ethanol afkølet til 00C sættes 0,6 g m-chlorperbenzoesyre i løbet af ca. 10 minutter. Reaktionen fortsættes i 3 timer ved en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen koncentreres til tørhed under 20 formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) , og den dannede remanens renses ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle med ethyl-acetat som elueringsmiddel. Der fås 0,7 g (RS)-2-imino-3-(2-phenylsulfinyl-ethyl)-6-trifluormethoxy-benzothiazolin i form af en gullig olie, som omdannes til hydrochlorid, der 25 smelter ved 210°C.

Eksempel 10 10 g l-brom-2-butyn, 17 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol og 30 ml ethanol opvarmes til tilbagesvaling i 30 6 timer. Når temperaturen igen er nær 20°C, afdampes ethano- len under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa), og det dannede røde faste stof optages med 100 ml vand, gøres basisk med 28%'s ammoniak og ekstraheres med i alt 300 ml ethyl-acetat. Den organiske ekstrakt tørres over magnesiumsulfat, 35 filtreres og inddampes under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa). Inddampningsremanensen renses ved chromatografi 18 DK 169921 B1 på en siliciumdioxidsøjle med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 60:40 som elueringsmiddel.

Der fås et cremefarvet fast stof (7,2 g), som omkrystalliseres i en blanding af 100 ml cyclohexan og 5 ml ethylace-5 tat, hvorved fås 5,1 g 3-(2-butyn-yl)-2-imino-6-trifluor-méthoxy-benzothiazolin, som smelter ved 116°C.

1- Brom-2-butyn kan fremstilles ifølge metoden beskrevet i Beilstein 1, IV 974.

2- Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol kan fås ifølge 10 metoden beskrevet af L.M. Yagupol'skii et al., Zh. Obsch.

Khim, 33 (7), 2301 (1963).

Eksempel 11

Der gås frem som beskrevet i eksempel 10, men gås ud 15 fra 16 g 4-brom-l-butyn og 16 g 2-amirto-6-trifluormethoxy-benzothiazol, som opvarmes til tilbagesvaling i 5 timer.

Efter rensning ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle med en blanding af cyclohexan og ethylacetat i volumenforholdet 50:50 som elueringsmiddel fås et hvidt fast stof (1 20 g), som tritureres i 6 ml petroleumsether (40-65“C), fil treres og tørres ved 40°C under formindsket tryk (3 mm Hg, 0,4 kPa), hvorved der til slut fås 0,7 g 3-(3-butyn-yl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, som smelter ved 73°C.

4-brom-l-butyn kan fremstilles ifølge metoden be-25 skrevet i Beilstein 1, IV 970.

(Eksempel 12 udgået)

Eksempel 13 30 En blanding af 9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-ben- zothiazol, 15,2 g l-chlor-2-(4-fluor-phenylthio)-ethan og 12 g natriumiodid i 30 ml methylethylketon opvarmes i 48 timer til kogning. Efter afkøling til en temperatur nær 20°C tilsættes der 50 ml ethylether, og det dannede bundfald 35 filtreres. Det optages i 100 ml destilleret vand og behandles med 10 ml IN natriumhydroxid. Efter ekstraktion med 100 ml 19 DK 169921 B1 dichlormethan, tørring over magnesiumsulfat og koncentrering under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) fås 1,4 g 2-imino- 3-[(4-fluor-2-phenylthio)-ethyl]-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin i form af en gul olie, som omdannes til hydro-5 chlorid, der smelter ved 200°C.

l-Chlor-2-(4-fluor-phenylthio)-ethan kan fremstilles ifølge metoden beskrevet af H.P.S. Chawla et al., J. Med. Chem., 13 (3), 480 (1970).

10 Eksempel 14

En blanding af 5,9 g 2-amino-6-trifluormethoxy-ben-zothiazol, 4,8 g l-chlor-2-(2,2,2-trifluor-ethylthio)-ethan og 3,8 g natriumiodid i 20 ml methylethylketon opvarmes i 72 timer til kogning, hvorefter den afkøles til en temperatur 15 nær 20°C. Efter tilsætning af 100 ml ethylether filtreres det dannede bundfald, og filtratet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) . Den dannede remanens optages i 20 ml ethylacetat, og hydrochloridet dannes ved tilsætning af 7 ml 4,2N hydrogenchlorid i ether.

20 Der fås 1,2 g 2-imino-3-[2-(2,2,2-trifluor-ethylthio)-ethyl]- 6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, der sublimerer ved ca. 180°C.

1- Chlor-2-(2,2,2-trifluor-ethylthio)-ethan kan fremstilles ifølge den følgende fremgangsmåde. 13,1 g 2-(2,2,2- 25 trifluor-ethylthio)-ethanol og 27,8 g triphenylphosphin i 60 ml carbontetrachlorid opvarmes i 3 timer til kogning. Efter afkøling til 0°C tilsættes der 70 ml cyclohexan, det dannede bundfald filtreres, og filtratet koncentreres til tørhed under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa). Den dan- 30 nede remanens renses ved destillation. Der fås 4,8 g l-chlor- 2-(2,2,2-trifluor-ethylthio)-ethan, som har et kogepunkt på 105°C under 200 mm Hg.

2- (2,2,2-Trifluor-ethylthio)-ethanol kan fremstilles ifølge den følgende metode. 6,1 g natrium sættes progressivt 35 til 170 ml absolut ethanol ved en temperatur nær 20°C. Til det således dannede natriumethylat sættes 18,6 ml 2-mercapto- DK 169921 B1 20 „ ethanol i løbet af ca. 30 minutter og derefter 25,9 ml tri-fluorethyliodid. Reaktionsblandingen opvarmes til kogning i 30 minutter, hvorefter den koncentreres til tørhed under formindsket tryk. Den dannede remanens optages med 300 ml 5 ethylether, det dannede bundfald filtreres, og filtratet våskes med 3 x 200 ml destilleret vand. Efter tørring over magnesiumsulfat og koncentrering til tørhed under formindsket tryk fås 22,6 g 2-(2,2,2-trifluor-ethylthio)-ethanol i form af en farveløs olie.

10

Eksempel 15 7,1 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol og 4,3 g methyliodid i 20 ml absolut ethanol opvarmes i 18 timer til kogning. Blandingen afkøles derefter til en temperatur 15 nær 20°c. Det dannede bundfald fraskilles ved filtrering og vaskes med 2 x 20 ml absolut ethanol. Det faste stof optages i 100 ml destilleret vand opvarmet til 60°C, og den dannede opløsning behandles med 2,6 g natriumhydrogencarbonat. Bundfaldet fraskilles ved filtrering og omkrystalliseres i 50 20 ml af en kogende blanding af absolut ethanol og destilleret vand i volumenforholdet 50:50. Der fås 2,1 g 2-imino-3-me-thyl-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, som smelter ved 60-62e C.

2-Amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol kan fremstilles 25 ifølge metoden beskrevet af L.M. Yagupol'skii et al., Zh.

Obshch. Khim., 33 (7), 2301 (1963).

Eksempel 16

Der gås frem som beskrevet i eksempel 15, men gås ud 30 fra 9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol og 6,2 g ethyliodid i 30 ml absolut ethanol. Blandingen opvarmes i 51 timer til kogning, hvorefter den afkøles til en temperatur nær 20°c. Bundfaldet fraskilles ved filtrering, behandles med 20 ml IN natriumhydroxid i 50 ml destilleret vand og 35 ekstraheres derefter med 200 ml ethylacetat. Efter koncentrering til tørhed ved 40°C under formindsket tryk (20 mm 21 DK 169921 B1

Hg, 2,7 kPa) optages remanensen i 30 ml ethyl ether og behandles med 3,1 ml 4,2 N hydrogenchlorid i ether. Der fås 3,5 g 3-ethyl-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydro-chlorid, som smelter ved 234“C.

5

Eksempel 17

Der gås frem som beskrevet i eksempel 15, men gås ud fra 7 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol og 10,2 g 1-iodo-propan i 20 ml absolut ethanol. Blandingen opvarmes i 10 42 timer til kogning. Efter afkøling til en temperatur nær 20°C koncentreres reaktionsblandingen til tørhed ved 50°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) , og remanensen behandles med 3,2 g natriumcarbonat i destilleret vand. Efter ekstraktion med 200 ml ethylacetat og rensning ved 15 chromatografi på en siliciumdioxidsøjle med en blanding af ethylether og cyclohexan i volumenforholdet 65:35 som elue-ringsmiddel fås 1,3 g 2-imino-3-propyl-6-trifluormethoxy-benzothiazolin omdannet til hydrochlorid, der sublimerer ved ca. 180°C.

20

Eksempel 18

Der gås frem som beskrevet i eksempel 15, men gås ud fra 9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol og 9,6 g allylbromid i 30 ml absolut ethanol. Blandingen opvarmes i 25 48 timer til kogning. Efter afkøling til 0°C filtreres bund faldet, det vaskes med 200 ml ethylether og omkrystalliseres i 70 ml kogende 2-propanol. Der fås 4 g 3-allyl-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrobromid, som smelter ved 225 ° C.

30

Eksempel 19

Der gås frem som beskrevet i eksempel 15, men gås ud fra 9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol og 10,8 g 4-brom-l-buten i 30 ml 2-propanol. Blandingen opvarmes i 48 35 timer til kogning. Efter afkøling til en temperatur nær 20°C filtreres bundfaldet, hvorefter det vaskes to gange 22 DK 169921 B1 Γ med 50 ml 2-propanol. Der fås 2,5 g 3-(3-buten-yl)-2-imino- 6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrobromid, som smelter ved 202°C.

5 Eksempel 20

Der gås frem som beskrevet i eksempel 15, men gås ud fra 9,4 g 2-amino-6-trifluormethcxy-benzothiazol og 12,7 g brommethylcyclopropan i 30 ml 2-propanol. Blandingen opvarmes i 42 timer til kogning. Efter afkøling af reaktionsblandingen 10 til en temperatur nær 20°C filtreres bundfaldet, og det omkrystalliseres i 30 ml af en kogende blanding af ethyl-acetat og methanol i volumenforholdet 80:20. Der fås 1,2 g 3-cyclopropylmethyl-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrobromid, som smelter ved 220°C.

15

Eksempel 21 9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol, 9,7 g N-(2-chlor-ethyl)-acetamid og 13,5 g natriumiodid i 30 g methylethylketon opvarmes i 40 timer til kogning. Efter 20 afkøling til en temperatur nær 20°C sættes reaktionsblandingen til 200 ml destilleret vand, og blandingen behandles med 40 ml IN natriumhydroxid og ekstraheres derefter med 200 ml ethylacetat. Efter tørring over magnesiumsulfat og derefter koncentrering til tørhed ved 40°C under formindsket 25 tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) renses remanensen ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle med en blanding af ethylacetat og methanol i volumenforholdet 90:10 som elueringsmiddel. Der fås 2,7 g 3-(2-acetamido-ethyl)-2-imino-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, som omdannes til hydrochlorid, der sublimerer 30 ved ca. 180°C.

Eksempel 22

Der gås frem som beskrevet i eksempel 15, men gås ud fra 9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol og 14,8 g 35 iodoacetamid i 50 ml methylethylketon. Blandingen opvarmes i 18 timer til kogning, hvorefter den afkøles til en tempe- 23 DK 169921 B1 ratur nær 20°C. Det dannede bundfald filtreres, hvorpå det sættes til 100 ml destilleret vand og behandles med 37 ml IN natriumhydroxid. Det uopløselige stof filtreres, vaskes med 100 ml destilleret vand og omkrystalliseres i 100 ml 5 kogende methanol. Der fås 6,2 g (2-imino-6-trifluormethoxy- 3-benzothiazolinyl)-acetamid, som smelter ved 228°C.

Eksempel 23

Der gås frem som beskrevet i eksempel 21, men gås ud 10 fra 9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol, 12 g N,N-diethylchloracetamid og 13,5 g natriumiodid i 30 ml ethyl-ethylketon. Blandingen opvarmes i 16 timer til kogning, hvorefter den afkøles til en temperatur nær 20°C. Reaktionsblandingen sættes til 100 ml destilleret vand, behandles 15 med 50 ml IN natriumhydroxid og ekstraheres derefter med 150 ml ethylacetat. Efter tørring over magnesiumsulfat og derefter koncentrering til tørhed ved 40°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) renses remanensen ved chromatografi på en siliciumdioxidsøjle med ethylacetat som elueringsmid-20 del. Der fås 4,2 g Ν,Ν-diethyl-(2-imino-6-trifluormethoxy--3-benzothiazolinyl) -acetamid, som omdannes til hydrochlorid, der smelter ved 223°C.

Eksempel 24 25 Der gås frem som beskrevet i eksempel 21, men gås ud fra 9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol, 13,8 g 1-chlor-2-phenylthio-ethan og 13,5 g natriumiodid i 30 ml methylethylketon. Blandingen opvarmes i 88 timer til kogning, hvorefter den afkøles til en temperatur nær 20°C. 250 ml 30 ethylether sættes til reaktionsblandingen, og det dannede bundfald filtreres. Det faste stof suspenderes i 250 ml destilleret vand, behandles med 40 ml IN natriumhydroxid og ekstraheres derefter med 100 ml ethylether. Efter tørring over magnesiumsulfat og filtrering sættes 150 ml ethylacetat 35 til filtratet, og der behandles med 10 ml 4N hydrogenchlorid i ether. Det dannede bundfald filtreres og omkrystalliseres 24 DK 169921 B1 t i 85 ml 2-propanol. Der fås 5,4 g 2-imino-3-(2-phenylthio-ethyl) -6-trifluormethoxy-benzothiazolin-hydrochlorid, der smelter ved 174°C.

5 Eksempel 25

Der gås frem som beskrevet i eksempel 15, men gås ud fra 9,4 g 2-amino-6-trifluormethoxy-benzothiazol og 10 g 2-brom-ethanol i 30 ml absolut ethanol. Blandingen opvarmes i 95 timer til kogning, hvorefter den afkøles til en temperatur 10 nær 20°C. Det dannede bundfald filtreres og vaskes med 100 ml ethylether. Der fås 6,4 g 2-(2-imino-6-trifluormethoxy- 3-benzothiazolin)-ethanol-hydrobromid, som smelter ved 219°C.

Eksempel 26 15 Der gås frem som beskrevet i eksempel 8, men gås ud fra 0,5 g 2-imino-3-[2-(2-pyrimidinyl-thio)-ethyl]-6-tri-fluormethoxy-benzothiazolin og 1 g meta-chlorperbenzoesyre (90 vægt-%) opløst i 20 ml chloroform. Reaktionsblandingen omrøres i 1 time ved en temperatur nær 20°C, hvorefter den 20 koncentreres til tørhed ved 40°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa). Remanensen renses ved flashchromatografi på en siliciumdioxidsøjle under en nitrogenstrøm ved middeltryk (0,5-1,5 bar) med en blanding af ethylacetat og methanol i volumenforholdet 95:5 som elueringsmiddel. Der 25 isoleres 0,35 g 2-imino-3-[2-(2-pyrimidinyl-sulfinyl)-ethyl]- 6-trifluormethoxy-benzothiazolin, som smelter ved 120°C.

2-Imino-3-[2-(2-pyrimidinyl-thio)-ethyl]-6-trifluor-methoxy-benzothiazolin kan fremstilles på den følgende måde.

Der gås frem som beskrevet i eksempel 6 for fremstillingen 30 af 2-imino-3-[2-(2-pyridyl-thio)-ethyl]-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, men gås ud fra 0,8 g 50%'s natriumhydrid i dispersion i vaselineolie, 1,8 g 2-mercapto-pyrimidin, 8 g 2-(2-trifluoracetylimino-6-trifluormethoxy-3-benzothiazoli-nyl)-ethyl-para-toluensulfonat og 100 ml dimethylformamid.

35 Blandingen omrøres i 12 timer ved en temperatur nær 20°C.

Derefter sættes der til opløsningen i den nævnte rækkefølge 25 DK 169921 B1 100 ml ethanol, 50 ml vand og 50 ml ION koncentreret ammoniak. Opløsningen opvarmes til tilbagesvaling i 1 time og afkøles til en temperatur nær 20°C. Opløsningen ekstraheres med 2 x 100 ml dichlormethan, tørres over vandfrit magnesium-5 sulfat, filtreres og koncentreres til tørhed ved 40°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) . Den således dannede olie renses ved flashchromatografi på en siliciumdioxidsøjle under en nitrogenstrøm ved middeltryk (0,5-1,5 bar) med en blanding af ethylacetat og cyclohexan i volumenforholdet 10 50:50 som elueringsmiddel. Der isoleres 2,4 g 2-imino-3-[2- (2-pyrimidyl-thio)-ethyl]-6-trifluormethoxy-benzothiazolin, som smelter ved 110°C.

Eksempel 27 15 Der gås frem som beskrevet i eksempel 8, men gås ud fra 2 g 2-imino-3-[2-(4-pyridyl-thio)-ethyl]-6-trifluor-methoxy-benzothiazolin og 0,68 g meta-chlorperbenzoesyre (90 vægt-%) opløst i 25 ml vand og 25 ml dioxan. Reaktionsblandingen omrøres i 12 timer ved 25°C, hvorefter den kon-20 centreres til tørhed ved 40°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) til fjernelse af dioxanet. Den vandige opløsning indstilles til en pH-værdi på 12-13 med 10N koncentreret ammoniak, hvorefter den ekstraheres med 2 x 50 ml dichlormethan. Den organiske fase tørres over vandfrit magnesium-25 sulfat og koncentreres til tørhed ved 40°C under formindsket tryk (20 mm Hg, 2,7 kPa) . Den således dannede olie renses ved flashchromatografi på en siliciumdioxidsøjle under en nitrogenstrøm ved middeltryk (0,5-1,5 bar) med en blanding af ethylacetat og methanol i volumenforholdet 90:10 som 30 elueringsmiddel. Der isoleres således en olie, som efter behandling med 0,25 g oxalsyre og 5 ml acetone direkte giver 0,9 g 2-imino-3-[2-(4-pyridyl-sulfinyl) -ethyl]-6-trifluor-methoxy-benzothiazolin i form af oxalat, som smelter ved 194 ° C.

35 De følgende eksempler illustrerer nogle præparater ifølge opfindelsen.

26 DK 169921 B1

Eksempel A

Der fremstilles på gængs måde bløde kapsler, der indeholder 50 mg aktiv forbindelse, med den følgende sammensætning: 5 2-Imino-3-(2-cyano-ethyl)-6-trifluor- méthoxy-benzothiazolin ......................... 50 mg

Cellulose ........................ 18 mg

Lactose ........................................ 55 mg

Kolloidt siliciumdioxid ........................ 1 mg 10 Natrium-carboxymethyl-stivelse ................. 10 mg

Talkum......................................... 10 mg

Magnesiums tear at ............................... 1 mg

Eksempel B

15 Der fremstilles på gængs måde tabletter, der indehol der 50 mg aktiv forbindelse, med den følgende sammensætning: 2-(2-Imino-6-trifluormethoxy-3- benzothiazolin)-ethansulfonamid ............... 50 mg

Lactose ........................................ 104 mg 20 Cellulose ...................................... 40 mg

Polyvinylpyrrolidon ............................ 10 mg

Natrium-carboxymethyl-stivelse ................. 22 mg

Talkum ......................................... 10 mg

Magnesiumstearat ............................... 2 mg 25 Kolloidt siliciumdioxid ........................ 2 mg

Blanding af hydroxymethylcellulose, glycerol, titanoxid (72:3,5:24,5) ................. op til 1 færdig filmovertrukket tablet på 245 mg

30 Eksempel C

Der fremstilles en injicerbar opløsning, der indeholder 10 mg aktiv forbindelse, med den følgende sammensætning: 2-Imino-3-[2-(2-pyridyl-sulfinyl)-ethyl]- 6-trifluormethoxy-benzothiazolin ............... 10 mg 35 Benzoesyre ..................................... 80 mg

Benzylalkohol .................................. 0,06 ml $ 27 DK 169921 B1

Natriumbenzoat ................................. 80 mg 95%'s ethanol .................................. 0/4 ml

Natriumhydroxid................................ 24 mg

Propylenglycol ................................. 1/6 ml 5 Vand .................................... op til 4 ml

SaTmnp.nl i aningsforsøq:

Der foretages en bestemmelse af LDsg-værdien af for-10 bindeiser ifølge opfindelsen i sammenligning med forbindelsen 2-amino-6-trifluormethoxybenzothiazol, der er kendt fra EP 50551 Al, eksempel 1.

De opnåede resultater fremgår af den følgende tabel.

15 20 25 30 35 28 DK 169921 B1 £

Tabel l LD50 5 Forbindelse mg/kg (i.p., mus)

Ifølge opfindelsen, eksempel nr.

10 1 60 2 110 3 ugiftig ved 160 4 ugiftig ved 80 15 5 ugiftig ved 80 6 60 8 60 9 65 10 150 11 >80 13 ugiftig ved 160 20 14 ugiftig ved 80 15 >80 16 ugiftig ved 80 17 ugiftig ved 80 18 147 19 ugiftig ved 80 25 20 ugiftig ved 80 21 93 22 ugiftig ved 160 23 ugiftig ved 160 24 > 160 25 110 26 ugiftig ved 80 30 27 ugiftig ved 80

Ifølge EP 50551, eksempel 1___46___ 35 Som det fremgår af tabellen, udviser forbindelserne ifølge opfindelsen en væsentlig ringere toksicitet end den kendte forbindelse.

Claims

29 DK 169921 B1 1. 2-Iminobenzothiazolin-forbindelser, kendetegnet ved, at de har formlen I 5 R, NH U) xAr/ 10 *2 hvori betyder en polyfluoralkoxygruppe, og 15 R2 betyder en alkylgruppe, C3_6-alkenylgruppe, C3_6-cyclo-alkylalkylgruppe, carbamoylalkylgruppe, dialkylcarbamoyl-alkylgruppe, acetylaminoalkylgruppe, phenylthioalkylgruppe, hydroxyalkylgruppe, cyanoalkylgruppe, sulfamoylethylgruppe, N-alkylsulfamoylethylgruppe, pyridylthioalkylgruppe, pyridyl-20 sulfinylalkylgruppe, C3_6-alkynylgruppe, phenylsulfinylalkyl-gruppe, halogenphenylthioalkylgruppe, (2,2,2-trifluor-ethyl)-thioalkylgruppe, pyrimidinylsulfinylalkylgruppe, pyridylal-kyl sulfinylalkylgruppe, halogenphenylsulfinylalkylgruppe-eller (2,2,2-trifluor-ethyl)-sulfinylalkylgruppe, idet al-25 kylgrupperne og alkyl- og alkoxydelene er ligekædede eller forgrenede og indeholder 1-4 carbonatomer, samt deres salte med en uorganisk eller organisk syre.
2. Forbindelser ifølge krav 1, kendetegnet ved, at Ri betyder en trifluormethoxygruppe, pentafluor- 30 ethoxygruppe, 2,2,2-trifluor-ethoxy-gruppe, 1,1,2,2-tetra- fluor-ethoxy-gruppe eller 2,2,3,3,3-pentafluor-propoxy-grup-pe.
3. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1, hvori R2 betyder en cyanoalkylgruppe, car- 35 bamoylalkylgruppe, sulfamoylethylgruppe eller N-alkylsul-famoylethylgruppe, kendetegnet ved, at brom og 30 DK 169921 B1 feet alkal imetalthiocyanat omsættes med et derivat med formlen II 5 /^\ NH—R2 ^ (II) R1 10 hvori R^ har de samme betydninger som i krav 1, og R2 har de samme betydninger som ovenfor, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.
4. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser 15 ifølge krav 1, hvori R2 betyder en pyridylthioalkylgruppe, kendetegnet ved, at et derivat med formlen V
20 Ri —\ _CF3 (V) R3— 0 — R4 25 hvori har de samme betydninger som i krav 1, R3 betyder en Ci_4~alkylengruppe, og R4 betyder en reaktiv gruppe, 30 omsættes med et mercaptopyridin og hydrolyseres, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.
5. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1, hvori R2 betyder en alkylgruppe, alkenylgrup- 35 pe, cycloalkylalkylgruppe, dialkylcarbamoylalkylgruppe, acetylaminoalkylgruppe, phenylthioalkylgruppe, hydroxyalkyl- 1; 31 DK 169921 B1 gruppe, alkynylgruppe, halogenphenylthioalkylgruppe eller (2,2,2-trifluor-ethyl)-thioalkylgruppe, kendetegnet ved, at et amineret derivat med formlen IX \_nh2 (IX) 10 hvori Ri har de samme betydninger som i krav l, omsættes med et derivat med formlen X X-R2 (X) hvori X betyder en reaktiv gruppe, og R2 har de samme betyd-15 ninger som ovenfor, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til additionssalt med en uorganisk eller organisk syre.
6. Fremgangsmåde til fremstilling af forbindelser ifølge krav 1, hvori R2 betyder en pyridylalkylsulfinylal-20 kylgruppe, phenylsulfinylalkylgruppe, pyridylsulfinylalkyl-gruppe, pyrimidinylsulfinylalkylgruppe, halogenphenylsul-finylalkylgruppe eller (2,2,2-trifluor-ethyl)-sulfinylalkyl-gruppe, kendetegnet ved, at en tilsvarende forbindelse med formlen (I), hvori R2 betyder en pyridylalkyl-25 thioalkylgruppe, phenylthioalkylgruppe, pyridylthioalkyl-gruppe, pyrimidinylthioalkylgruppe, halogenphenylthioalkylgruppe eller (2,2,2-trifluor-ethyl)-thioalkylgruppe, oxideres, og at produktet isoleres og eventuelt omdannes til additionssalt med en uorganisk eller organisk syre. 30 7. Lægemidler, kendetegnet ved, at de som aktiv bestanddel indeholder mindst én forbindelse ifølge krav 1.
8. Lægemidler ifølge krav 7 til behandling af sygdomme, hvor glutamat er impliceret.
9. Anvendelse af forbindelser ifølge krav 1 til frem stilling af lægemidler.