FI93107C - Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-imino-6-polyfluorialkoksibentsotiatsolijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-imino-6-polyfluorialkoksibentsotiatsolijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI93107C FI93107C FI895982A FI895982A FI93107C FI 93107 C FI93107 C FI 93107C FI 895982 A FI895982 A FI 895982A FI 895982 A FI895982 A FI 895982A FI 93107 C FI93107 C FI 93107C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- radical
- imino
- compounds
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/82—Nitrogen atoms
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Description
93107
Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-imino-6-poly-fluorialkoksibentsotiatsolijohdannaisten valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais ten, lääkeiaineina käyttökelpoisten sekä niiden epäorgaanisen tai orgaanisen hapon kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi, 10
Ri—^ \ I || \-NH (I)
V
r2 15 jossa - Rx esittää polyfluorialkoksiradikaalia ja - R2 esittää alkyyli-, (3-6 C)-alkenyyli-, (3-6 C)-sykloal-kyylialkyyli-, karbamyylialkyyli-, dialkyylikarbamyylial-kyyli-, asyyliaminoalkyyli-, fenyylitioalkyyli-, hydroksi- 20 alkyyli-, syanoalkyyli-, sulfamoyylietyyli-, N-alkyylisul- famoyylietyyli-, pyridyylitioalkyyli-, pyridyylisulfinyy-lialkyyli-, (3-6 C)-alkynyyli-, fenyylisulfinyylialkyy-li-, halogeenifenyylitioalkyyli-, 2,2,2-trifluorietyyli-tioalkyyli-, pyrimidinyylisulfinyylialkyyli-, pyridyylial-: 25 kyylisulfinyylialkyyli-, halogeenifenyylisulfinyylialkyy- li- tai 2,2,2-trifluorietyylisulfinyylialkyyliradikaalia, jolloin alkyyliradikaalit ja alkyyli- ja alkoksiosat sisältävät 1-4 hiiliatomia haaroittuneena tai suoraketjui-sena. Ellei toisin mainita, edellä olleissa ja jäljempänä 30 seuraavissa määritelmissä alkyyliradikaalit ja alkyyli- ja ” alkoksiosat sisältävät 1-4 hiiliatomia haaroittuneena tai suoraketjuisena.
Läheistä tekniikan tasoa kaavan (I) mukaisille yhdisteille edustavat EP-A1 50 551 ja EP-A3 282 971.
• · 93107 2
Parhaita polyfluorialkoksiradikaaleja ovat trifluo-rimetoksi-, pentafluorletoksi-, 2,2,2-trifluorietoksi- tai 1,1,2,2-tetrafluorletoksi- tai 2,2,3,3,3-propoksiradikaa-lit.
5 Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 esittää syanoalkyyli-, karbamyylialkyyli-, sulfamoyylietyyli- tai N-alkyylisulfamoyylietyyliradikaalia, voidaan valmistaa saattamalla bromi ja jokin alkalimetallitiosyanaatti reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on 10 r^V- nh-r2 15 jossa Rx merkitsee samaa kuin kaavassa (l) ja R2 merkitsee samaa kuin edellä.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä etikkahapossa noin 20 20 cC:een lämpötilassa.
Alkalimetallitiosyanaattina käytetään mieluiten kaliumtiosyanaattia.
Kaavan (II) mukaisia johdannaisia, joissa R2 esittää syanoalkyyliradikaalia, voidaan valmistaa saattamalla 2-.· 25 polyfluorialkoksianiliini reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on
Hai - R2 (III) 30 jossa Hai esittää halogeeniatomia ja R2 esittää syanoal- ··· kyyliradikaalia.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä inertissä orgaa nisessa liuottimessa tai vedessä lämpötilassa, joka on 50 °C:een ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
35 4-polyfluorialkoksianiliineja voidaan valmistaa soveltamalla tai käyttämällä menetelmiä, joita on kuvattu · ·
II
93107 3 julkaisussa W.A. Sheppard, J. Org. Chem., 29,1 (1964); Beilsteinissa 12,1166 ja US-patenteissa nro:t 3 920 444, 2 346 100, DE-patentissa nro 2 606 982 ja EP-patentissa nro 205 821.
5 Kaavan (II) mukaisia johdannaisia, joissa R2 esit tää karbamyylialkyyliradikaalia, voidaan valmistaa käyttämällä lähtöaineina vastaavia nitriilejä alan asiantuntijan tuntemilla menetelmillä nitriilin muuttamiseksi amidiksi.
10 Mieluiten toimitaan käyttämällä rikkihappoa 60 - 100 eC:een lämpötilassa.
Kaavan (II) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 esittää sulfamoyyli- tai N-alkyylisulfamoyylietyyliradikaalia, voidaan valmistaa saattamalla johdannainen, jonka kaava on 15 — nh-ch2-ch2-so2f R \ I (IV) R1 20 jossa Rj^ merkitsee samaa kuin kaavassa (I), reagoimaan am-moniumhydroksidin tai alkyyliamiinin kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä inertissä orgaani-.· 25 sessa liuottimessa kuten ketonissa (asetoni, metyylietyy- liketoni...) tai aromaattisessa liuottimessa (bentseeni, tolueeni...) lämpötilassa, joka on 30 °C:een ja liuottimen kiehumispisteen välissä.
Kaavan (IV) mukaisia johdannaisia voidaan valmistaa 30 saattamalla 4-polyfluorialkoksianiliini reagoimaan vinyyli! lisulfonyylifluoridin kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan mieluiten inertissä liuottimessa, kuten dimetyyliformamidissa, noin 20 °C:een lämpötilassa.
35 Vinyylisulfonyylifluoridia voidaan valmistaa J.J.
• · · 93107 4
Krutakin ja työtovereiden kuvaamalla menetelmällä, J. Org. Chem., 44(22), 3847 (1979).
Kaavan (I) mukaisia johdannaisia, joissa R2 esittää pyridyylitioalkyyliradikaalia, voidaan valmistaa saatta-5 maila johdannainen, jonka kaava on R1— ^ J, N-C0-CF3 (v) 10 R3-0-R4 jossa 1?! merkitsee samaa kuin kaavassa (I), R3 eesittää (1-4 C) alkyleeniä ja R4 esittää reaktiivista ryhmää, ku-15 ten metaanisulfonyyli- tai p-tolueenisulfonyyliradikaa- lia, reagoimaan merkaptopyridiinin kanssa ja hydrolysoimalla sitten saatu yhdiste.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä inertissä liuot-timessa, kuten dimetyyliformamidissa, noin 20 °C:een läm-20 pötilassa. Hydrolyysi suoritetaan emäksellä, kuten väkevällä ammoniakilla reaktionesteen kiehumislämpötilassa.
Kaavan (V) mukaisia johdannaisia voidaan valmistaa saattamalla johdannainen, jonka kaava on .* 25
Rl-f^|fS\=«-“-CF3 ,VI'
R3-OH
30 .’!! jossa Rx ja R3 merkitsevät samaa kuin kaavassa (V), rea goimaan metaanisulfonihapon tai p-tolueenisulfonihapon kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä joko inertissä 35 liuottimessa, kuten bentseenissä, tolueenissa, klorofor- 11 • · « 93107 5 missä, metyleenikloridissa tertiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa noin 20 eC:een lämpötilassa tai pyridiinissä noin 0 °C:een lämpötilassa.
Kaavan (VI) mukaisia johdannaisia voidaan valmis-5 taa saattamalla johdannainen, jonka kaava on
\= NH
(VII) io i r3-oh jossa R3 ja R3 tarkoittavat samaa kuin kaavassa (V), reagoimaan etyylitrifluoriasetaatin kanssa.
15 Tämä reaktio suoritetaan yleensä alkoholissa ter tiäärisen amiinin, kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa, noin 20 °C:een lämpötilassa.
Kaavan (VII) mukaisia johdannaisia voidaan valmistaa saattamalla 2-amino-6-polyfluorialkoksibentsotiatsoli 20 reagoimaan alkoholin kanssa, jonka kaava on
Hai - R3 - OH (VIII) jossa Hai esittää halogeeniatomia ja R3 tarkoittaa samaa ,· 25 kuin kaavassa (VII).
Tämä reaktio suoritetaan alkoholissa liuottimen kiehumislämpötilassa.
2-amino-6-polyfluorialkoksibentsotiatsolia voidaan valmistaa käyttämällä tai soveltamalla L.M. Yagupol'skii-30 nin ja työtovereiden kuvaamaa menetelmää, Zh. Obsch.
::: Khim., 33(7), 2301 (1963).
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 esittää alkyyli-, alkenyyli-, sykloalkyylialkyyli, dialkyylikarba-myylialkyyli-, asyyliaminoalkyyli-, fenyylitioalkyyli-, 35 hydroksialkyyli-, alkynyyli-, halogeenifenyylitioalkyyli- • ·« 93107 6 tai 2,2,2-trifluorietyylitioalkyyliradikaalia, voidaan valmistaa saattamalla aminoitu johdannainen, jonka kaava on "OO- 10 reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on R2 - X (X) 15 joissa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, R2 merkitsee samaa kuin kaavassa (I) ja X esittää reaktiivista ryhmää, kuten tosyylioksiradikaalia tai halogeeniatomia (klooria, bromia, mieluiten jodia).
Tämä reaktio suoritetaan mieluiten inertissä liuot-20 timessa, kuten alkoholissa (esimerkiksi etanolissa, propa-nolissa), ketonissa (esimerkiksi asetonissa, metyylietyy-liketonissa) tai dimetyyliformamidissa lämpötilassa, joka on 10 °C:een ja liuottimen kiehumispisteen välillä, mahdollisesti natriumjodidin läsnä ollessa ja mahdollisesti ; 25 kaavojen (IX) ja (X) mukaisten yhdisteiden 130 -140 °C:ssa tapahtuneen sulattamisen jälkeen.
Kaavan (X) mukaisia johdannaisia, joissa R2 esittää alkynyyliradikaalia, voidaan valmistaa käyttämällä tai soveltamalla menetelmiä, joita on kuvattu Beilsteinissa, 1, 30 IV, 970 ja 974.
Kaavan (X) mukaisia johdannaisia, joissa R2 esittää halogeenifenyylitioalkyyliradikaalia, voidaan valmistaa käyttämällä tai soveltamalla H.P.S. Chawlan ja työtovereiden kuvaamaa menetelmää, J. Med. Chem., 13(3), 480 (1970). 1 li ·« 7 93107
Kaavan (X) mukaisia johdannaisia, joissa R2 esittää 2,2,2-trifluorietyylitioalkyyliradikaalia, voidaan valmistaa saattamalla johdannainen, jonka kaava on: 5 HO - R2 (XI) jossa R2 tarkoittaa samaa kuin edellä, reagoimaan hiilitet-rakloridin kanssa trifenyylifosfiinin läsnä ollessa.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä reaktioliuoksen 10 kiehumispisteessä.
Kaavan (XI) mukaisia johdannaisia, joissa R2 esittää 2,2,2-trifluorietyylitioalkyyliradikaalia, voidaan valmistaa käyttämällä tai soveltamalla R.C. Terrellin ja työtovereiden kuvaamaa menetelmää, J. Org. Chem., 30(12), 15 4011 (1965).
Muita kaavan (X) mukaisia johdannaisia, joita ei ole saatavana kaupallisesti, voidaan valmistaa käyttämällä tai soveltamalla W.C. Howellin kuvaamaa menetelmää, J. Am. chem. Soc., 78, 3843 (1956) ja esimerkeissä kuvattuja me- 20 netelmiä.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä, joissa R2 esittää pyridyylialkyylisulfinyylialkyyli-, fenyylisulfinyylial-kyyli-, pyridyylisulfinyylialkyyli-, pyrimidinyylisulfi-nyylialkyyli-, halogeenifenyylisulfinyylialkyyli- tai 25 2,2,2-trifluorietyylisulfinyylialkyyliradikaalia voidaan valmistaa hapettamalla vastaavia johdannaisia, joissa R2 esittää pyridyylialkyylitioalkyyli-, fenyylitioalkyyli-, pyridyylitioalkyyli-, pyrimidinyylitioalkyyli-, halogeeni-fenyylitioalkyyli- tai 2,2,2-trifluorietyylitioalkyylira-30 dikaalia.
• » :1 Tämä hapetus voidaan suorittaa m-klooriperbentsoe- hapon avulla alkoholissa noin 20 °C:een lämpötilassa.
Johdannaisia, joissa R2 esittää fenyylitioalkyyli-radikaalia, voidaan valmistaa saattamalla 2-amino-6-poly- ·· 93107 8 fluorialkoksibentsotiatsoli reagoimaan halogeenialkyyli-tioalkyylin kanssa.
Tämä reaktio suoritetaan yleensä orgaanisessa liu-ottimessa, kuten etanolissa, propanolissa, metyylietyyli-5 ketonissa tai dimetyyliformamidissa, lämpötilassa, joka on 60 °C:een ja liuottimen kiehumispisteen välillä.
Johdannaisia, joissa R2 esittää pyrimidinyylitioal-kyyliradikaalia, voidaan valmistaa saattamalla jokin mer-kaptopyrimidiini reagoimaan kaavan (V) mukaisen johdannai-10 sen kanssa.
Reaktioseoksia, jotka on valmistettu erilaisilla edellä kuvatuilla menetelmillä, käsitellään klassisilla fysikaalisilla (haihdutus, uuttaminen, tislaus, kiteytys, kromatografia...) tai kemiallisilla menetelmillä (suolan 15 muodostus...).
Kaavan (I) mukaisia yhdisteitä vapaina emäksinä voidaan haluttaessa muuttaa happoadditiosuoloiksi epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla saattamalla sellainen happo reagoimaan orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoho-20 lissa, ketonissa, eetterissä tai klooratussa liuottimessa.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä ja niiden suoloilla on mielenkiintoisia farmakologisia ominaisuuksia. Nämä yhdisteet vaikuttavat glutamaatin aiheuttamiin kouristuksiin ja ovat siten hyödyllisiä hoidettaessa ja eh-. 25 käistäessä kouristusilmiöitä, skitsofreniahäiriöitä ja etenkin skitsofrenian vajaamielisyysmuotoja, unihäiriöitä, aivojen iskemiaan liittyviä ilmiöitä sekä neurologisia tautitiloja, joissa glutamaatti voi olla syypää, kuten Alzheimerin taudissa, Huntingtonin taudissa, lateraalises-30 sa amyotrofisessa skleroosissa ja olivo-ponto-cerebellum- !*: atrof iässä.
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden vaikutus glutamaatin aiheuttamiin kouristuksiin on määritetty I.P. Lapinin kuvaamalla tekniikalla, J. Neural. Transmission, voi. 54, 35 229-238 (1982); glutamaatin injektio aivokammionsisäisesti 93107 9 suoritettiin tekniikalla, jonka ovat kuvanneet R. Chermat ja P. Simon, J. Pharmacol. (Paris), voi.6, 489-492 (1975). Niiden LD50 on pienempi tai yhtäsuuri kuin 10 mg/kg i.p.
Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on vähäinen tok-5 sisuus. Niiden LD50 on suurempi kuin 15 mg/kg i.p. hiirillä.
Lääkinnälliseen käyttöön voidaan käyttää kaavan (I) mukaisia yhdisteitä sellaisenaan tai farmaseuttisesti hyväksyttävinä suoloina eli ei-toksisina käyttöannoksina.
10 Esimerkkeinä näistä farmaseuttisesti hyväksyttävis tä suoloista voidaan mainita happoadditiosuolat epäorgaanisten tai orgaanisten happojen kanssa, kuten asetaatti, propionaatti, sukkinaatti, bentsoaatti, fumaraatti, ma-laatti, oksalaatti, metaanisulfonaatti, isotionaatti, teo-15 fyllinasetaatti, salisylaatti, sulfaatti, nitraatti ja fosfaatti.
Seuraavat esimerkit osoittavat, kuinka keksintö voidaan toteuttaa käytännössä.
Esimerkki 1 20 3 g:aan 4-trifluorimetoksianilinopropionitriiliä ja 8,7 g:aan kaliumtiosyanaattia, joka on liuotettu 50 cm3:iin etikkahappoa, lisätään huoneen lämpötilassa 3,2 g (1 cm3) bromia. Sekoitusta pidetään yllä 12 tunnin ajan tässä lämpötilassa. Seos haihdutetaan kuiviin 80 °C:ssa alen-25 netussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa). Saatu jäännös liuotetaan 100 cm3:iin vettä ja pH säädetään 9 -10:een lisäämällä väkevää natriumhydroksidia (10N). Kun on uutettu kaksi kertaa 50 cm3:llä etyyliasetaattia, pesty yhdistetyt faasit kaksi kertaa 20 cm3:llä vettä, kuivattu 30 magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettu kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa), eristetään ruskeata öljyä. Tämä öljy liuotetaan 100 cm3:iin asetonia ja lisätään 2 g oksaalihappoa. Näin eristetään 5,5 g 2-imino-3-(2-syano)etyyli-6-trifluorimetoksibentsotiat-35 soliinia mono-oksalaattina, joka sulaa 180 °C:ssa.
* · 93107 10 3-(4-trifluorimetoksi)anilinopropionitriiliä voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 17,7 g 4-trifluori- metoksianiliinia, 6,7 g 3-bromipropionitriiliä 20 cm3:ssä vettä kuumennetaan kiehumispisteessä pystyjäähdyttäjän 5 alla sekoituksessa 12 tunnin ajan. Liuos jäähdytetään sitten ja haihdutetaan kuiviin 80 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa). Saatu jäännös puhdistetaan flash-kromatografialla silikageelipylväässä typpi-virran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 baria) 10 eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (80 - 20 tilavuuksina). Näin saadaan 8,7 g keltaista öljyä.
Esimerkki 2
Tehdään kuten esimerkissä 1, mutta käytetään lähtö-15 aineina 3-(4-trifluorimetoksi)anilinopropionamidia, 6,6 g kaliumtiosyanaattia ja 2,7 g (0,85 cm3) bromia 50 cm3:ssä etikkahappoa noin 20 °C:een lämpötilassa. Seosta sekoitetaan noin 20 °C:een lämpötilassa 12 tunnin ajan. Lisätään 100 cm3 vettä ja pH säädetään 9 - 10:een väkevällä natri-20 umhydroksidilla (10N). Kun on uutettu kaksi kertaa 50 cm3:llä etyliasetaattia, kuivattu yhdistetyt orgaaniset faasit magnesiumsulfaatin päällä ja haihdutettu kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa), eristetään kiinteä aine, joka kiteytetään uudelleen 100 cm3:stä . 25 kiehuvaa asetonitriiliä. Näin saadaan 2,3 g 3-(2-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)propionamidia,joka sulaa 219 °C:ssa.
3-(4-trifluorimetoksi)anilinopropionamidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 5,4 g esimerkissä 1 saatua 30 3-(4-trifluorimetoksi)anilinopropionitriiliä ja 20 cm3 vä- kevää rikkihappoa kuumennetaan 90 °C:ssa 2 tunnin ajan. Kun liuos on jäähdytetty 20 eC:een lämpötilaan, siihen lisätään 250 g jäätä ja sen pH säädetään 9 - 10:een väkevällä natriumhydroksidilla (10N). Näin eristetään suoraan 93107 11 4.2 g 3-(4-trifluorimetoksi)anilinopropionamidia, joka sulaa 76 °C:ssa.
Esimerkki 3
Seokseen, jossa on 4,1 g 2-p-trifluorimetoksianili-5 noetaanisulfonamidia ja 5,6 g kaliumtiosyanaattia 20 cm3:ssä etikkahappoa, lisätään noin 15 minuutin aikana 2.3 g bromia liuotettuna 10 cm3:iin samaa liuotinta. Reaktio saa käydä 15 tuntia noin 20 °C:een lämpötilassa. Kun on lisätty 50 cm3 tislattua vettä, reaktioseos neutra- 10 loidaan 30 %:lla natriumhydroksidilla. Muodostunut sakka suodatetaan ja liuotetaan sitten 50 cm3:iin metanolia, suodatetaan uudelleen ja suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa). Kun on muodostettu hydrokloridi lisäämällä 3,6 cm3 4,2N kloorivety-15 happoista eetteriä etyylieetterin ja metanolin seoksessa, 50 cm3:stä absoluuttista etanolia tapahtuneen uudelleenki-teyttämisen jälkeen saadaan 2,9 g 2-(2-imino-6-trifluori-metoksi-3-bentsotiatsolinyyli)etaanisulfonamidia, joka sublimoituu noin 225 °C:ssa.
20 2-p-trifluorimetoksianilinoetaanisulfonamidia voi daan valmistaa seuraavalla tavalla: 8,6 g 2-(p-trifluori-metoksianilino)etaanisulfonyylifluoridia ja 30 cm3 28 % ammoniumhydroksidia 50 cm3:ssä asetonia kuumennetaan kiehumispisteessä 1 tunnin ajan. Noin 20 °C:een tapahtuneen 25 jäähdyttämisen jälkeen asetoni haihdutetaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) ja orgaaninen faasi uutetaan 3 kertaa 50 cm3:llä etyyliasetaattia. Kun on suoritettu kuivaus magnesiumsulfaatin päällä, konsentroitu kuiviin alennetussa paineessa, puhdistettu silika-30 geelipylväskromatografiällä eluoimalla etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella (50 - 50 tilavuuksina), saadaan 5,5 g 2-(p-trifluorimetoksianilino)etaanisulfonamidia vaaleanpunaisena öljynä.
2-(p-trifluorimetoksianilino)etaanisulfonyylifluo-35 ridia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 19,1 g:aan p- „ 93107 12 trifluorimetoksianiliinia liuotettuna 20 cm3:iin dimetyyli-formamidia, lisätään tipottain 11,9 g vinyylisulfonyyli-fluoridia liuotettuna 10 cm3:iin dimetyyliformamidia. Reaktio saa jatkua 2 tunnin ajan noin 20 eC:een lämpöti-5 lassa. Reaktioseos lisätään 300 cm3:iin tislattua vettä ja orgaaninen faasi uutetaan 3 kertaa 50 cm3:llä etyylieet-teriä. Kuivauksen ja konsentroinnin jälkeen alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) saadaan 25,8 g 2-(p-trifluorimetoksianilino)etaanisulfonyylifluoridia orans-10 sinvärisenä öljynä, jota käytetään sellaisenaan myöhemmissä synteesivaiheissa.
Vinyylisulfonyylifluoridia voidaan valmistaa J.J. Krutakin ja työtovereiden kuvaamalla menetelmällä, J. Org. Chem. 44(22) 3847 (1979).
15 Esimerkki 4
Tehdään kuten esimerkissä 3, mutta käytetään lähtöaineina 3,5 g N-metyyli-2-(p-trifluorimetoksianilino)etaa-nisulfonamidia, 4,7 g kaliumtiosyanaattia ja 2,2 g bromia 30 cm3:ssä etikkahappoa. Kun on neutraloitu 18 tunnin ku-20 luttua noin 20 eC:ssa 30 %:lla natriumhydroksidilla ja uutettu etyyliasetaatilla, saadaan raakatuotetta, joka muutetaan hydrokloridiksi lisäämällä 3 cm3 4,2 N kloorive-tyhappoista eetteriä 25 cm3:ssä etanolia ja kiteytetään uudelleen 50 cm3:stä absoluuttista etanolia. Näin saatu N-' . 25 metyyli-2-( 2-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyy- lietaanisulfonamidi (2,1 g) sulaa 242 °C:ssa.
N-metyyli-2-(p-trif luorimetoksianilino )etaanisul-fonamidia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: tehdään kuten esimerkissä 3 valmistettaessa 2-(p-trifluorimetok-30 sianilino)etaanisulfonamidia, mutta käyttämällä lähtöai- neina 6,0 g 2-(p-trifluorimetoksianilino)etansulfonyyli-fluoridia ja 20 cm3 40 % metyyliamiinin vesiliuosta 30 cm3:ssä asetonia. Kun on kuumennettu 1 tunti kiehumispisteessä, asetoni haihdutetaan ja orgaaninen faasi uute-35 taan etyyliasetaatilla. Saatu raakatuote puhdistetaan ' · · li 93107 13 silikageelipylväskromatograf iällä eluoimalla etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella (50 - 50 tilavuuksina). Näin saadaan 3,5 g N-metyyli-2-(p-trifluorimetoksiani-lino)etaanisulfonamidia keltaisena öljynä, jota käytetään 5 raakatuotteena seuraavissa reaktioissa.
Esimerkki 5
Tehdään kuten esimerkissä 3, mutta käytetään lähtöaineina 6,1 g N-etyyli-(p-trifluorimetoksianilino)etaani-sulfonamidia, 7,6 g kaliumtiosyanaattia ja 3,6 g bromia 60 10 cm3:ssä etikkahappoa. Kun on neutraloitu 18 tunnin kuluttua noin 20 °C:ssa 30 %:lla natriumhydroksidilla ja uutettu etyyliasetaatilla, saadaan raakatuotetta, joka muutetaan hydrokloridiksi lisäämällä 5 cm3 4,2 N kloorivetyhap-poista eetteriä 30 cm3:ssä etanolia ja kiteytetään uudel-15 leen 50 cm3:stä absoluuttista etanolia. Näin saadaan 3,0 g N-etyyli-(2-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsoli-nyyli)etaanisulfonamidia (3,0 g), joka sulaa 240 °C:ssa.
N - etyy 1 i-2-(p-trif luor imetoksianilino) etaanisul f on-20 amidia voidaan valmistaa kuten esimerkissä 3 valmistettaessa 2-(p-trifluorimetoksianilino)etaanisulfonamidia käyttämällä lähtöaineina 6,0 g 2-(p-trifluorimetoksiani-lino)etaanisulfonyylifluoridia ja 20 cm3 33 % etyyliamii-nin vesiliuosta 30 cm3:ssä asetonia. Kun on kuumennettu 1 .· 25 tunti kiehumispisteessä, asetoni haihdutetaan ja orgaaninen faasi uutetaan etyyliasetaatilla. Näin saadaan 6,1 g N-etyyli-2-(p-trifluorimetoksianilino)etaanisulfonamidia ruskeana öljynä, jota käytetään sellaisenaan seuraavissa reaktioissa.
30 Esimerkki 6 • · : Liuokseen, jossa on 4-merkaptopyridiinin natrium- suolaa (joka on valmistettu kaasun vapautumisen loputtua liuoksesta, jossa on 1,8 g 4-merkaptopyridiiniä liuotettuna 30 cm3:iin dimetyyliformamidia ja 0,8 g 50 % natrium-35 hydridin suspensiota dispergoituna vaseliiniöljyyn 1 tun- 93107 14 nin aikana 50 eC:ssa), joka on jäähdytetty noin 20 °C:een lämpötilaan, lisätään 8 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)etyyli-p-tolueeni-sulfonaattia. Reaktioseosta sekoitetaan kaksi tuntia noin 5 20 °C:een lämpötilassa. Sitten tähän liuokseen lisätään järjestyksessä 50 can3 etanolia, 10 can3 vettä ja 20 cm3 väkevää (10N) ammoniakkia. Liuosta pidetään kiehumispisteessä pystyjäähdyttäjän alla 1 tunti ja jäähdytetään sitten noin 20 °C:een lämpötilaan. Tämä vesiliuos uutetaan kaksi ker-10 taa 50 cm3:llä dikloorimetaania; orgaaninen faasi kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin 40°C:ssa alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa). Saatu jäännös puhdistetaan flash-kromatografiällä silikageelipylväässä typpivirran alla 15 keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 bar) eluoimalla etyyliasetaatilla, ja saatua jäännöstä käsitellään 2,4 g: 11a oksaalihappoa ja 10 cm3:llä asetonia. Näin eristetään 3,5 g 2-imino-3-[2-(4-pyridyyli)tioetyyli-6-tri-fluorimetoksibentsotiatsoliinia dioksalaattina, joka sulaa 20 164 °C:ssa.
2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)etyyli-p-tolueenisulfonaattia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 19,3 g 2-(2-trifluoriase-tyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)eta-' . 25 nolia lisätään vähitellen 19,7 g:aan p-tolueenisulfonyyli-kloridia liuotettuna 120 cm3:iin 0 °C:een jäähdytettyä py-ridiiniä. Reaktiota seurataan 1 tunti 10 - 15 °C:ssa. Reaktioseos lisätään 500 cm3:iin tislattua vettä ja orgaaninen faasi uutetaan 3 kertaa 100 cm3:llä dikloorimetaania. 30 Kun on pesty 2 kertaa 50 cm3:llä IN kloorivetyhappoa, sit-:* ten 2 kertaa 50 cm3:llä tislattua vettä, kuivattu mag nesiumsulfaatin päällä ja konsentroitu kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa), saadaan 14,1 g 2-(2-trif luoriasetyyli-imino-6-trif luorimetoksi-3-bentsotiat- 93107 15 solinyyli)etyyli-p-tolueenisulfonaattia, joka sulaa 143 e-C:ssa.
19,3 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluori-metoksi-3-bentsotiatsolinyyli)etanolia voidaan valmistaa 5 seuraavalla tavalla: 20,7 g 2-(2-imino-6-trifluorimetok- si-3-bentsotiatsolinyyli)etanolin hydrobromidia, 9,8 g trifluorietyyliasetaattia ja 16,1 cm3 trietyyliamiinia sekoitetaan 100 cm3:ssä etanolia 22 tunnin ajan noin 20 °C:ssa. Kun on konsentroitu kuiviin alennetussa pai-10 neessa, saatu jäännös puhdistetaan silikageelipylväskroma-tografiällä eluoimalla etyyliasetaatilla. Näin saadaan 19,2 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)etanolia, joka sulaa 144°C:ssa. 2-(2- imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)etanolia 15 voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 9,4 g 2-amino-6- trifluorimetoksibentsotiatsolia ja 10 g 2-bromietanolia 30 cm3:ssä absoluuttista etanolia kuumennetaan 95 tuntia kiehumispisteessä. Seos jäähdytetään sitten noin 20 °C:een. Muodostunut sakka suodatetaan ja pestään 100 cm3:llä etyy-20 lieetteriä. Näin saadaan 6,4 g 2-(2-imino-6-trifluorime-toksi-3-bentsotiatsolinyyli)etanolin hydrobromidia, joka sulaa 219 °C:ssa.
2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia voidaan valmistaa L.M. Yagupol’skiin ja työtovereiden kuvaamalla .· 25 menetelmällä, Zh. Obahch. Khim., 33(7), 2301(1963).
Esimerkki 7
Tehdään kuten esimerkissä 6 käyttämällä lähtöaineina 0,8 g 50 % natriumhydridiä dispergoituna vaseliiniöl-jyyn, 1,9 g 2-pyridyylimerkaptaania, 8 g 2-(2-trifluori-30 asetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)- > · · : etyyli-p-tolueenisulfonaattia ja 30 cm3 dimetyyliformami- dia. Seosta sekoitetaan 12 tuntia noin 20 °C:een lämpötilassa. Sitten tähän liuokseen lisätään järjestyksessä 50 cm3 etanolia, 10 cm3 vettä ja 20 cm3 väkevää (10N) ammoniak-35 kia. liuosta pidetään kiehumispisteessä pystyjäähdyttäjän 93107 16 alla 1 tunti ja jäähdytetään noin 20 °C:een lämpötilaan. Tämä vesiliuos uutetaan kaksi kertaa 50 cm3:llä dikloo-rimetaania, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alen-5 netussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa). Saatu jäännös puhdistetaan flash-kromatografialla silikageelipyl-väällä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 bar) eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (50 - 50 tilavuuksina). Näin eristetään 3,5 g 10 2-imino-3-[2-(2-pyridyylitiometyyli )etyyli] -6-trifluorime- toksibentsotiatsoliinia, joka sulaa 125 °C:ssa.
Esimerkki 8 1,9 g:aan 2-imino-3-[2-(2-pyridyyli)tioetyyli-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia, joka on liuotettu 30 15 cm3:iin kloroformia, lisätään noin -10 ®C:een lämpötilassa sekoittaen 1 g m-klooriperbentsoehappoa (90 % painosta) kymmenen minuutin aikana. Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti noin 20 °C:een lämpötilassa, konsentroidaan sitten 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 20 kPa). Jäännös puhdistetaan flash-kromatografialla sili- kageelipylväällä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 bar) eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (70 - 30 tilavuuksina). Näin saatu öljy liuotetaan 50 cm3:iin etyylieetteriä ja eristetään .•25 1 g (RS) 2-imino-3-[2-(2-pyridyylisulfinyyli)etyyli]-6- trifluorimetoksibentsotiatsoliinia, joka sulaa 94 °C:ssa.
2-imino-3-[2-(2-pyridyyli)tioetyyli-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: tehdään kuten esimerkissä 6 käyttämällä lähtöainei-30 nna 50 % natriumhydridiä vaseliiniöljyyn dispergoituna, • · : 3,6 g 2-merkaptopyridiiniä, 16 g 2-(2-trifluoriasetyyli- imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli )etyyli-p-tolueenisulfonaattia ja 30 cm3 dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 12 tuntia noin 20 °C:een lämpötilassa. Sitten 35 tähän liuokseen lisätään järjestyksessä 50 cm3 etanolia, 10 93107 17 cm3 vettä ja 20 cm3 väkevää ammoniakkia (ION). Liuosta kuumennetaan kiehumispisteessä pystyjäähdyttäjän alla 1 tunnin ajan ja jäähdytetään noin 20 °C:een lämpötilaan. Tämä vesiliuos uutetaan kaksi kertaa 50 cm3:llä dikloori-5 metaania, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa). Jäännös liuotetaan 40 cm3:iin isopropyylieetteriä ja 80 cm3:iin hek-saania. Näin eristetään suoraan 8 g 2-imino-3-[2-(2-py-10 ridyyli)tioetyyli-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia, joka sulaa 104 eC:ssa.
Esimerkki 9 1,3 g:aan 2-imino-3-(2-tiofenyylietyyli)-6-trifluo-rimetoksibentsotiatsoliinia 20 cm3:ssä 0 °C:een jäähdytet-15 tyä absoluuttista etanolia lisätään 0,6 g m-klooriper-bentsoehappoa noin 10 minuutin aikana. Reaktio saa jatkua 3 tuntia noin 20 eC:een lämpötilassa. Reaktioseos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) ja saatu jäännös puhdistetaan silikageelipylväs-20 kromatografiällä eluoimalla etyyliasetaatilla. Näin saa daan 0,7 g (RS) 2-imino-3-(2-fenyylisulfinyylietyyli)-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia kellertävänä öljynä, joka muutetaan hydrokloridiksi, joka sulaa 210 °C:ssa.
Esimerkki 10 . 25 Kuumennetaan pystyjäähdyttäjän alla 6 tuntia 10 g l-bromi-2-butyyniä, 17 g 2-amino-6-trifluorimetoksibentso-tiatsolia ja 30 cm3 etanolia. Kun lämpötila on taas noin 20 °C, etanoli haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) ja saatu punainen jäännös liuotetaan 30 100 cm3:iin vettä, tehdään emäksiseksi 28 % ammoniakilla ja uutetaan kaikkiaan 300 cm3:llä etyliasetaattia. Orgaaninen uutos kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja haihdutetaan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa). Haihdutusjäännös puhdistetaan silika-35 geelipylväskromatografiällä eluoimalla sykloheksaanin ja 93107 18 etyyliasetaatin seoksella (60 - 40 tilavuuksina): näin saadaan kiinteätä voidetta (7,2 g), joka kiteytetään uudestaan seoksesta, jossa on 100 cm3 sykloheksaania ja 5 cm3 etyyliasetaattia, jolloin saadaan 5,1 g 3-butyn-2-yyli-2-5 imino-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia, joka sulaa 116 eC:ssa.
1- bromi-2-butyyniä voidaan valmistaa Beilstein l:ssä kuvatulla menetelmällä, IV 974.
2- amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia voidaan 10 valmistaa L.M. Yagupol'skiin ja työtovereiden kuvaamalla menetelmällä, Zh. Obsch. Khim., 33(7), 2301(1963).
Esimerkki 11
Tehdään kuten esimerkissä 10 käyttämällä lähtöaineina 16 g 4-bromi-l-butyyniä ja 16 g 2-amino-6-trifluori-15 metoksibentsotiatsolia, joita kuumennetaan pystyjäähdyt- täjän alla 5 tuntia. Kun on puhdistettu silikageelipyl-väskromatografiällä eluoimalla sykloheksaanin ja etyyliasetaatin seoksella (50 - 50 tilavuuksina) saadaan valkoista kiinteätä ainetta (1 g), joka hienonnetaan 6 cm3:iin 20 petrolieetteriä (40 - 65 eC) ja kuivataan 40 °C:ssa alennetussa paineessa (3 mm elohopeaa; 0,4 kPa), jolloin saadaan lopuksi 0,7 g 3-butyn-3-yyli-2-imino-6-trifluorime-toksibentsotiatsoliinia, joka sulaa 73 °C:ssa. 4-bromi-l-butyyniä voidaan valmistaa Beilstein l:ssä kuvatulla mene-. 25 telmällä, IV 970.
Esimerkki 12 9,4 g 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia ja 7,0 g 2-kloori-l-diemtyyliaminopropaania kuumennetaan 1 tunti 130 °C:ssa. Lisätään 20 cm3 2-propanolia ja kuumen-30 tamista jatketaan 24 tuntia kiehumispisteessä. Kun on i* jäähdytetty noin 20 °C:een lämpötilaan, sakka suodatetaan, sitä käsitellään 80 cm3:llä IN natriumhydroksidia 100 cm3:ssä tislattua vettä. Jäännös, joka on saatu uuttamalla dikloorimetaanilla, kuivaamalla magnesiumsulfaa-tin 35 päällä ja konsentroimalla alennetussa paineessa (20 mm
II
93107 19 elohopeaa; 2,7 kPa), puhdistetaan silikageelipylväskroma-tografialla eluoimalla etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (80 - 20 tilavuuksina). Näin saadaan 3,3 g (RS) 3-(2-dimetyyliaminopropyyli )-2-imino-6-trif luorimetoksibent-5 sotiatsoliinia keltaisena öljynä, joka muutetaan dihydro-kloridiksi, joka sublimoituu noin 190 °C:ssa.
Esimerkki 13
Seosta, jossa on 9,4 g 2-amino-6-trifluorimetoksi-bentsotiatsolia, 15,2 g l-kloori-2-(4-fluoritiofenyyli)e-10 taania ja 12 g natriumjodidia 30 cm3:ssä metyylietyylike-tonia, kuumennetaan 48 tuntia kiehumispisteessä. Kun on jäähdytetty noin 20 °C:een lämpötilaan, lisätään 50 cm3 etyylieetteriä ja saatu sakka suodatetaan. Jälkimmäinen liuotetaan 100 cm3:iin tislattua vettä ja käsitellään 10 15 cm3:llä IN natriumhydroksidia. Kun on uutettu 100 cm3:llä dikloorimetaania, kuivattu magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroitu alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa), saadaan 1,4 g 2-imino-3-[(4-fluori-2-tiofenyyli)-etyyli]-2-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia kel-20 täisen öljynä, joka muutetaan hydrokloridiksi, joka sulaa 200 °C:ssa.
l-kloori-2-( 4-f luoritiofenyyli )etaania voidaan valmistaa H.P.S. Chawlan ja työtovereiden kuvaamalla tavalla, J. Med. Chem., 13(3), 480 (1970).
25 Esimerkki 14
Seosta, jossa on 5,9 g 2-amino-6-trifluorimetoksi- bentsotiatsolia, 4,8 g l-kloori-2-(2,2,2-trifluori)tioe- tyylietaania ja 3,8 g natriumjodidia 20 cm3:ssä metyylie- tyyliketonia, kuumennetaan 72 tuntia kiehumispisteessä, 30 jäähdytetään sitten noin 20 °C:een. Kun on lisätty 100 ··« 3 '· cm etyylieetteriä, muodostunut sakka suodatetaan ja suo- dos konsentroidaan alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa). Saatu jäännös liuotetaan 20 cm3:iin etyyliasetaattia ja hydrokloridi muodostetaan lisäämällä 7 cm3 4,2N 35 kloorivetyhappoista eetteriä. Näin saadaan 1,2 g 2-imino- „ 93107 2-( 2,2,2-trif luori )tioetyyli-6-trifluorimetoksibentsotiat-soliini, joka sulaa noin 180 °C:ssa.
l-kloori-2-(2,2,2-trifluori)tioetyylietaania voidaan valmistaa seuraavalla tavalla: 13,1 g 2-(2,2,2-tri- 5 fluori)tioetyylietanolia ja 27,8 g trifenyylifosfiinia 60 cm3:ssä hiilitetrakloridia kuumennetaan 3 tuntia kiehumispisteessä. Kun on jäähdytetty 0 °C:een, lisätään 70 cm3 sukloheksaania, muodostunut sakka suodatetaan ja suodos konsentroidaan kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elo-10 hopeaa; 2,7 kPa). Saatu jäännös puhdistetaan tislaamalla. Näin saadaan 4,8 g l-kloori-2-(2,2,2-trifluori)tioetyyli-etaania, jonka kiehumispiste on 105 °C 200 elohopeamillimetrin paineessa.
2-(2,2,2-trifluori)tioetyylietanolia voidaan val-15 mistaa seuraavalla tavalla: 6,1 g natriumia lisätään vä hitellen 170 cm3:iin absoluuttista etanolia noin 20 °C:een lämpötilassa. Näin valmistettuun natriumetylaattiin lisätään 18,6 cm3 2-merkaptoetanolia noin 30 minuutin aikana, sitten 25,9 cm3 trifluorietyylijodidia. Reaktioseos kuu-20 mennetaan kiehumispisteeseen 30 minuutiksi, konsentroidaan sitten kuiviin alennetussa paineessa. Saatu jäännös suodatetaan ja suodos pestään 3 kertaa 200 cm3:llä tislattua vettä. Kun on kuivattu magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroitu kuiviin alennetussa paineessa, saadaan 22,6 g 2-. 25 (2,2,2-trifluori)tioetyylietanolia värittömänä öljynä.
Esimerkki 15 7,1 g 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia ja 4,3 g metyylijodidia 20 cm3:ssä absoluuttista etanolia kuumennetaan 18 tuntia kiehumispisteessä. Sitten seos jääh-30 dytetään noin 20 °C:een lämpötilaan. Muodostunut sakka :* erotetaan suodattamalla ja pestään 2 kertaa 20 cm3:llä ab soluuttista etanolia. Kiinteä aine liuotetaan 100 cm3:iin 60 °C:een kuumennettua tislattua vettä ja saatua liuosta käsitellään 2,6 g:11a natriumvetykarbonaattia. Sakka ero-35 tetaan suodattamalla ja kiteytetään uudelleen 50 cm3:stä I! 93107 21 absoluuttisen etanolin ja tislatun veden seosta (50 - 50 tilavuuksina). Näin saadaan 2,1 g 2-imino-3-metyyli-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia, joka sulaa 60 - 62 °C:ssa.
5 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia voidaan valmistaa L.M. Yagupol'skiin ja työtovereiden kuvaamalla menetelmällä, Zh. Obsch. Khim., 33(7), 2301(1963). Esimerkki 16
Tehdään kuten esimerkissä 15 käyttämällä lähtöai-10 neina 9,4 g 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia ja 6.2 g etyylijodidia 30 cm3:ssä absoluuttista etanolia. Seosta kuumennetaan 51 tuntia kiehumispisteessä, jäähdytetään sitten noin 20 °C:een lämpötilaan. Sakka erotetaan suodattamalla, käsitellään 20 cm3:llä IN natriumhydroksi- 15 dia 50 cm3.ssä tislattua vettä, uutetaan sitten 200 cm3:llä etyyliasetaattia. 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) tapahtuneen kuiviin konsentroinnin jälkeen jäännös liuotetaan 30 cm3:iin etyylieetteriä ja käsitellään 3,1 cm3:llä 4,2N kloorivetyhappoista eetteriä. 20 Näin saadaan 3,5 g 3-etyyli-2-imino-6-trifluorimetoksi-bentsotiatsoliinin hydrokloridia, joka sulaa 234 °C:ssa. Esimerkki 17
Tehdään kuten esimerkissä 15 käyttämällä lähtöaineina 7 g 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia ja .· 25 10,2 g 1-jodipropaania 20 cm3:ssä absoluuttista etanolia.
Seosta kuumennetaan noin 20 °C:een lämpötilassa, reaktio-seos konsentroidaan kuiviin 50 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) ja jäännöstä käsitellään 3.2 g:11a natriumkarbonaattia tislatussa vedessä. Kun on 30 uutettu 200 cm3:llä etyyliasetaattia ja puhdistettu silika- : · geelipylväskromatografiällä eluoimalla etyylieetterin ja sykloheksaanin seoksella (65 - 35 tilavuuksina), saadaan 1.3 g 2-imino-3-propyyli-6-trifluorimetoksibentsotiatso-liinia muutettuna hydrokloridiksi, joka sulaa noin 180 35 °C:ssa.
22 931 07
Esimerkki 18
Tehdään kuten esimerkissä 15 käyttämällä 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia ja 9,6 g allyylibromidia 30 cm3:ssä absoluuttista etanolia. Seosta kuumennetaan 48 5 tuntia kiehumispisteessä. 0 °C:een jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatetaan, pestään 200 cm3:llä etyylieetteriä ja kiteytetään uudestaan 70 cm3:stä kiehuvaa 2-propanolia. Näin saadaan 4 g 3-allyyli-2-imino-6-trifluorimetoksi-bentsotiatsoliinia, joka sulaa 225 *C:ssa.
10 Esimerkki 19
Tehdään kuten esimerkissä 15 käyttämällä lähtöai neina 9,4 g 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia ja 10,8 g 4-bromi-l-buteenia 30 cm3:ssä 2-propanolia. Seosta kuumennetaan 48 tuntia kiehumispisteessä. Noin 20 °C:een 15 jäähdyttämisen jälkeen sakka suodatetaan, pestään sitten 2 kertaa 50 cm3:llä 2-propanolia. Näin saadaan 2,5 g 3-buten-3-yyli-2-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia, joka sulaa 202 °C:ssa.
Esimerkki 20 20 Tehdään kuten esimerkissä 15 käyttämällä lähtöai neina 9,4 g 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia ja 12.7 g bromimetyylisyklopropaania 30 cm3:ssä 2-propanolia. Seosta kuumennetaan 42 tuntia kiehumispisteessä. Kun re-aktioseos on jäähdytetty noin 20 eC:een lämpötilaan, sakka • 25 suodatetaan ja kiteytetään uudestaan 30 cm3:stä kiehuvaa etyyliasetaatin ja metanolin seosta (80 - 20 tila vuuksina). Näin saadaan 1,2 g 3-syklopropyylimetyyli-2-imino-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinia, joka sulaa 220 °C:ssa.
30 Esimerkki 21 T 9,4 g 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia, 9.7 g N-(2-kloori)etyyliasetamidia ja 13,5 g natrium- jodidia 30 cm3:ssä metyylietyyliketonia kuumennetaan 40 tuntia kiehumispisteessä. Kun on jäähdytetty noin 20 35 °C:een lämpötilaan, reaktioseos lisätään 200 cm3:iin tis- * · · ä 93107 23 lettua vettä, sitä käsitellään 40 cm3:llä IN natrium-hydroksidia, uutetaan sitten 200 cm3:llä etyyliasetaattia. Kun on kuivattu magnesiumsulfaatin päällä, konsentroitu kuiviin 40°C:ssa alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 5 2,7 kPa), jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromato- grafialla eluoimalla etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (90 - 10 tilavuuksina). Näin saadaan 2,7 g 3-(2-asetamido )etyyli-2-imino-6-trif luorimetoksibentsotiat-soliinia, joka muutetaan hydro-kloridiksi ja joka subli-10 moituu noin 180 °C:ssa.
Esimerkki 22
Tehdään kuten esimerkissä 15 käyttämällä lähtöaineina 9,4 g 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia ja 14,8 g jodiasetamidia 50 cm3:ssä metyylietyyliketonia. 15 Seosta kuumennetaan 18 tuntia kiehumispisteessä, jäähdytetään sitten noin 20 °C lämpötilaan. Muodostunut sakka suodatetaan, lisätään sitten 100 cm3 tislattua vettä ja käsitellään 37 cm3:llä IN natriumhydroksidia. Liukenematon aines suodatetaan, pestään 100 cm3:llä tislattua vettä 20 ja kiteytetään uudelleen 100 cm3:stä kiehuvaa metanolia. Näin saadaan 6,2 g 2-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentso-tiatsolinyyliasetamidia, joka sulaa 228 °C:ssa.
Esimerkki 23
Tehdään kuten esimerkissä 21 käyttämällä lähtöai-25 neina 9,4 g 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia, 12 g N,N-dietyyliklooriasetamidia ja 13,5 g natriumjodidia 30 cm3:ssä etyylietyyliketonia. Seosta kuumennetaan 16 tuntia kiehumispisteessä, jäähdytetään sitten noin 20 °C:een lämpötilaan. Reaktioseos lisätään 100 can3;iin tislattua vet-30 tä, käsitellään 50 cm3:llä IN natriumhydroksidia, uutetaan ; sitten 150 cm3:llä etyyliasetaattia. Magnesiumsulfaatin päällä suoritetun kuivauksen, 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) tapahtuneen kuiviin kon-sentroinnin jälkeen jäännös puhdistetaan silikageelipyl-35 väskromatografiällä eluoimalla eetyyliasetaatilla. Näin 93107 24 saadaan 4,2 g N,N-dietyyli-2-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyliasetamidia, joka muutetaan hydroklori-diksi, joka sulaa 223 °C:ssa.
Esimerkki 24 5 Tehdään kuten esimerkissä 21 käyttämällä lähtöai neina 9,4 g 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia, 13,8 g l-kloori-2-tiofenyylietaania Ja 13,5 g natriumjodi-dia 30 cm3:ssä metyylietyyliketonia. Seosta kuumennetaan 88 tuntia kiehumispisteessä, se jäähdytetään sitten noin 10 20 °C:een lämpötilaan. Lisätään reaktioseokseen 250 cm3 etyylieetteriä ja suodatetaan muodostunut sakka. Kiinteä aines suspendoidaan 250 cm3:iin tislattua vettä, käsitellään 40 cm3:llä IN natriumhydroksidia, uutetaan sitten 100 cm3:llä etyylieetteriä. Magnesiumsulfaatin päällä suori-15 tetun kuivauksen ja suodattamisen jälkeen lisätään suodok-seen 150 cm3 etyyliasetaattia ja liuosta käsitellään 10 cm3:llä 4N kloorivetyhappoista eetteriä. Muodostunut sakka suodatetaan ja kiteytetään uudestaan 85 cm3:stä 2-pro-panolia. Näin saadaan 5,4 g 2-imino-3-(2-tiofenyyli)etyy-20 li-6-trifluorimetoksibentsotiatsoliinin hydrokloridia, joka sulaa 174 *C:ssa.
Esimerkki 25
Tehdään kuten esimerkissä 15 käyttämällä lähtöaineina 9,4 g 2-amino-6-trifluorimetoksibentsotiatsolia ja 25 10 g 2-bromietanolia 30 cm3:ssä absoluuttista etanolia.
Seosta kuumennetaan 95 tuntia kiehumispisteessä, jäähdytetään sitten noin 20 °C:een lämpötilaan. Muodostunut sakka suodatetaan ja pestään 100 cm3:llä etyylieetteriä. Näin saadaan 6,4 g 2-(2-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentso-30 tiatsolin)etanolia, joka sulaa 219 °C:ssa.
Esimerkki 26
Tehdään kuten esimerkissä 8 käyttämällä lähtöaineina 0,5 g 2-imino-3-[2-(2-pyrimidinyyli)tioetyyli-6-tri-fluorimetoksibentsotiatsoliiniaja 1 g m-klooriperbentsoe-35 happoa (90 % painosta) liuotettuna 20 cm3:iin kloroformia.
93107 25
Reaktioseosta sekoitetaan 1 tunti noin 20 °C:een lämpötilassa, konsentroidaan sitten 40 °C:ssa kuiviin alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa). Jäännös puhdistetaan flash-kromatografialla silikageelipylväässä typpivir-5 ran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5 - 1,5 bar) eluoimalla etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (95-5 tilavuuksina). Näin eristetään 0,35 g 2-imino-3-[2-(2-pyrimidinyylisulfinyyli )etyyli-6-trif luorimetoksibentso-tiatsoliinia, joka sulaa 120 °C:ssa.
10 2-imino-3-[2-(2-pyrimidinyyli)tioetyyli-6-tri- fluorimetoksibentsotiatsoliinia voidaan valmistaa seuraa-valla tavalla: tehdään kuten esimerkissä 6 valmistettaessa 2-imino-3-[2-(2-pyridyyli)tioetyyli-6-trifluorimetoksi-bentsotiatsoliinia käyttämällä lähtöaineina 0,8 g 50 % 15 natriumhydridiä vaseliiniöljyyn dispergoituna, 1,8 g 2-merkaptopyrimidiiniä, 8 g 2-(2-trifluoriasetyyli-imino-6-trifluorimetoksi-3-bentsotiatsolinyyli)etyyli-p-tolueeni-sulfonaattia ja 100 cm3 dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan 12 tuntia noin 20 °C:een lämpötilassa. Sitten tä-20 hän liuokseen lisätään järjestyksessä 100 cm3 etanolia 50 cm3 vettä ja 50 cm3 väkevää ammoniakkia (10N). Liuosta pidetään kiehumislämpötilassa pystyjäähdyttäjän alla 1 tunnin ajan ja jäähdytetään noin 20 °C:een lämpötilaan. Tämä liuos uutetaan kaksi kertaa 100 cm3:llä dikloorimetaa-; 25 nia, kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä, suodatetaan ja konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa). Näin saatu öljy puhdistetaan flash-kromatografialla silikageelipylväässä typpivirran alla keskinkertaisessa paineessa (0,5-1,5 bar) 30 eluoimalla etyyliasetaatin ja sykloheksaanin seoksella (50 - 50 tilavuuksina). Näin eristetään 2,4 g 2-imino-3-[2-(2-pyrimidinyyli )tioetyyli-6-trif luorimetoksibentsotiat-soliinia, joka sulaa 110 °C:ssa.
„ 95107
Esimerkki 27
Tehdään kuten esimerkissä 8 käyttämällä lähtöainei-na2-imino-3-[2—(4-pyridyyli)tioetyyli-6-trifluorimetoksi-bentsotiatsoliinia ja 0,68 g m-klooriperbentsoehappoa 5 (90 % painosta) liuotettuna 25 cm3:iin vettä ja 25 cm3:iin dioksaania. Reaktioseosta sekoitetaan 12 tuntia 25 °C:ssa ja konsentroidaan sitten kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa) dioksaanin poistamiseksi. Vesiliuoksen pH säädetään 12 - 13:een väkevällä 10 ammoniakilla (10N), uutetaan sitten kaksi kertaa 50 cm3:llä dikloorimetaania. Orgaaninen faasi kuivataan vedettömän magnesiumsulfaatin päällä ja konsentroidaan kuiviin 40 °C:ssa alennetussa paineessa (20 mm elohopeaa; 2,7 kPa). Näin saatu öljy puhdistetaan flash-kromatogra-15 fialla silikageelipylväässä typpivirran alla keskinker taisessa paineessa (0,5 - 1,5 bar) eluoimalla etyyliasetaatin ja metanolin seoksella (90 - 10 tilavuuksina).
Näin eristetään öljy, jota käsitellään 0,25 g:11a oksaalihappoa ja 5 cm3:llä asetonia, jolloin saadaan suoraan 20 0,9 g 2-imino-3-[2-(4-pyridyylisulfinyyli)etyyli]-6-tri- fluorimetoksibentsotiatsoliinia oksalaattina, joka sulaa 194 °C:ssa.
Lääkekoostumukset sisältävät ainakin yhtä kaavan (I) mukaista yhdistettä tai sellaisen yhdisteen suolaa .*. 25 puhtaana tai valmisteena, jossa siihen on sekoitettu muita farmaseuttisesti sopivia yhdisteitä, jotka voivat olla inerttejä tai fysiologisesti vaikuttavia. Lääkkeitä voidaan käyttää oraalisesti, parenteraalisesti rektaalisesti tai ulkoisesti.
30 Kiinteinä valmisteina oraaliseen annostukseen voi- ’ ' daan käyttää tabletteja, pillereitä, jauheita (gelatiini- kapseleita, kapseleita) tai rakeita. Näissä valmisteissa keksinnön mukainen vaikuttava aine on sekoitettu yhteen tai useampaan inerttiin laimentimeen, kuten tärkkelykseen, 35 selluloosaan, sakkaroosiin, laktoosiin tai piimäähän.
li 93107 27 Nämä valmisteet voivat sisältää myös muitakin aineita kuin laimentimia, esimerkiksi yhtä tai useampaa liu-kuainetta, kuten magnesiumstearaattia tai talkkia, väriainetta, päällystettä (pillerit) tai kiillotinta.
5 Nestemäisinä valmisteina oraaliseen annostukseen voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttäviä liuoksia, suspensioita, emulsioita, siirappeja ja lääkesiirappeja, jotka sisältävät inerttejä laimentimia, kuten vettä, etanolia, glyserolia, kasviölyjä tai paraffiiniöljyä. Nämä 10 valmisteet voivat sisältää muitakin aineita kuin laimentimia, esimerkiksi vaahdottajia, makeutusaineita, sakeu-tusaineita, makuaineita tai stabilisaattoreita.
Parenteraaliseen annostukseen tarkoitettuja sterii-leitä valmisteita voivat olla mieluiten vesiliuokset, sus-15 pensiot tai emulsiot. Liuottimena tai kantajana voidaan käyttää vettä, propyleeniglykolia, polyetyleeniglykolia, kasviöljyjä, erityisesti oliiviöljyä, injektoitavia orgaanisia estereitä, esimerkiksi etyylioleaattia, tai muita sopivia orgaanisia liuottimia. Valmisteet voivat myös 20 sisältää lisäaineita, erityisesti vaahdottajia, isotoniseksi tekeviä liuoksia, emulgaattoreita, dispersenttejä ja stabilisaattoreita. Sterilointi voidaan tehdä usealla tavalla, esimerkiksi aseptisella suodatuksella, lisäämällä valmisteeseen steriloivia aineita, säteilyttämällä tai / 25 kuumentamalla. Niitä voidaan myös valmistaa kiinteinä steriileinä valmisteina, jotka voidaan liuottaa käyttöhet-kellä steriiliin veteen tai muuhun steriiliin injektoitavaan aineeseen.
Rektaaliseen annostukseen tarkoitettuja valmisteita 30 ovat suppositorit tai rektaalikapselit, jotka sisältävät . vaikuttavan aineen lisäksi täyteaineita, kuten kaakaovoi- ta, puolisynteettisiä glyseridejä tai polyetyleeniglyko-leita.
93107 28
Ulkoiseen annostukseen tarkoitettuja valmisteita voivat olla esimerkiksi voiteet, salvat, lotionit, silmä-voiteet, suuvedet, nenätipat tai aerosolit.
Ihmisten terapiakäytössä keksinnön mukaiset valmis-5 teet ovat erityisen hyödyllisiä hoidettaessa tai ehkäistäessä kouristusilmiöitä, skitsofreniahäiriöitä ja etenkin skitsofrenian vajaamielisyysmuotoja, unihäiriöitä, aivojen iskemiaan liittyviä ilmiöitä sekä neurologisia tautitiloja, joissa glutamaatti voi olla syypää, kuten Alzheimerin 10 taudissa, Huntingtonin taudissa, lateraalisessa amyotrofi-sessa skleroosissa ja olivo-ponto-cerebellumatrofiässä.
Annokset riippuvat halutusta vaikutuksesta, hoidon kestosta ja käytettävästä annostustavasta; ne ovat yleensä 30 - 300 mg päivässä suun kautta aikuisella kerta-an-15 noksen ollessa 10 - 100 mg vaikuttavaa ainetta.
Yleensä lääkäri määrää sopivan annostuksen hoidettavan potilaan iän, painon ja muiden tekijöiden perusteella.
Seuraavat esimerkit valaisevat keksinnön mukaisia 20 valmisteita.
Esimerkki Ά
Valmistetaan tavanomaisella tekniikalla kapseleita, joissa on 50 mg vaikuttavaa ainetta ja seuraava koostumus: ,·. 25 -2-imino-3-( 2-syano)etyyli-6-trifluorimetoksibentso- tiatsoliinia.......................................50 mg -selluloosaa........................................18 mg -laktoosia..........................................55 mg -kolloidista piimaata................................1 mg 30 -natriumkarboksimetyylitärkkelystä..................10 mg : : -talkkia............................................10 mg -magnesiumstearaattia................................1 mg
II
93107 29
Esimerkki B
Valmistetaan tavanomaisella tekniikalla tabletteja, joissa on 50 mg vaikuttavaa ainetta ja joiden koostumus on seuraava: 5 -2-( 2-imino-6-trif luorimetoksi-3-bentsotiatsolin )etaani- sulfonamidia.......................................50 mg -laktoosia.........................................104 mg -selluloosaa........................................40 mg 10 -polyvidonia........................................10 mg -natriumkarboksimetyylitärkkelystä..................22 mg -talkkia............................................10 mg -magnesiumstearaattia................................2 mg -kolloidista piimaata................................2 mg 15 -hydroksimetyyliselluloosan, glyseriinin, titaanidioksidin seosta (72-3,5-24,5)........................
kunnes tabletin paino on kaikkiaan...............245 mg
Esimerkki C
20 Valmistetaan injektoitava liuos, joka sisältää 10 mg vaikuttavaa ainetta ja jonka koostumus on seuraava: -2-amino-3-[2-(2-pyridyylisulfinyyli)etyyli]-6- trifluorimetoksibentsotiatsoliinia..........10 mg : : 25 -bentsoehappo................................80 mg -bentsyylialkoholia...........................0,06 cm3 -natriumbentsoaattia.........................80 mg -95 % etanolia................................0,4 mg -natriumhydroksidia..........................24 mg 30 -propyleeniglykolia...........................1,6 cm3 -vettä...................................ad...4 cm3
Seuraavassa taulukossa on esitetty toksisuustiedot keksinnön mukaisille yhdisteille ja toisaalta julkaisuista 35 EP 50 551 ja EP 282 971 tunnetuille yhdisteille. Vertailu- 93107 30 yhdisteenä käytetty julkaisun EP 50 551 esimerkin 1 mukainen yhdiste vastaa julkaisun EP 282 971 esimerkin 9 mukaista yhdistettä. Taulukon tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaiset yhdisteet ovat vähemmän toksisia kuin tun-5 netut yhdisteet.
Taulukko 10 Tutkitut yhdisteet LD50 mg/kg
Keksinnön mukaiset yhdisteet Esimerkki nro 15 1 60 2 110 3 myrkytön 160:ssa 4 myrkytön 80:ssa 5 myrkytön 80:ssa 20 6 60 8 60 9 65 10 150 11 >80 25 13 myrkytön 160:ssa 14 myrkytön 80:ssa 15 >80 16 myrkytön 80:ssa 17 myrkytön 80:ssa 30 18 147 19 myrkytön 80:ssa 20 myrkytön 80:ssa : 21 93 22 myrkytön 160:ssa 35 23 myrkytön 160:ssa 24 >160 25 110 26 myrkytön 80:ssa 27 myrkytön 80:ssa 40-- EP 50551 . Esimerkki 1 46 • ·
II
Claims (2)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, lääkeaineina käyttökelpoisten yhdisteiden sekä niiden epäorgaanisen tai 5 orgaanisen hapon kanssa muodostettujen suolojen valmistamiseksi , 10 [li /~NH (I) r2 jossa
15. R1 esittää polyfluorialkoksiradikaalia ja - R2 esittää alkyyli-, (3-6 C)-alkenyyli-, (3-6 C)-sykloal-kyylialkyyli-, karbamyylialkyyli-, dialkyylikarbamyylial-kyyli-, asyyliaminoalkyyli-, fenyylitioalkyyli-, hydroksi-alkyyli-, syanoalkyyli-, sulfamoyylietyyli-, N-alkyylisul- 20 famoyylietyyli-, pyridyylitioalkyyli-, pyridyylisulfinyy- lialkyyli-, (3-6 C)-alkynyyli-, fenyylisulfinyylialkyy-li-, halogeenifenyylitioalkyyli-, 2,2,2-trifluorietyyli-tioalkyyli-, pyrimidinyylisulfinyylialkyyli-, pyridyylial-kyylisulfinyylialkyyli-, halogeenifenyylisulfinyylialkyy- 25 li- tai 2,2,2-trifluorietyylisulfinyylialkyyliradikaalia, jolloin alkyyliradikaalit ja alkyyli- ja alkoksiosat sisältävät 1-4 hiiliatomia haaroittuneena tai suoraketjui-sena, tunnettu siitä, että
30 A - kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamisek- si, joissa R2 esittää syanoalkyyli-, karbamoyylialkyy-li-, sulfamoyylietyyli- tai N-alkyylisulfamoyylietyylira-dikaalia, saatetaan bromi ja alkalimetallitiosyanaatti reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on 93107 32 — nh-r2 | (II) 5 jossa Rx ja R2 merkitsevät samaa kuin edellä, eristetään yhdiste ja muutetaan se mahdollisesti happoadditiosuolaksi 10 epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, B - kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 esittää pyridyylitioalkyyliradikaalia, saatetaan johdannainen, jonka kaava on 15 | \=n-co-cf3 (v) V r3-°-r4 20 jossa R3 merkitsee samaa kuin kaavassa (I), R3 esittää (1-4 C)-alkyleeniradikaalia ja R4 esittää reaktiivista ryhmää, reagoimaan merkaptopyridiinin kanssa, tuote hydroly-.· 25 soidaan ja eristetään ja muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, C - kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 esittää alkyyli-, alkenyyli-, sykloalkyylial-kyyli-, dialkyylikarbamyylialkyyli-, asyyliaminoalkyy-30 li-, fenyylitioalkyyli-, hydroksialkyyli-, alkynyyli-, * halogeenifenyylitioalkyyli- tai 2,2,2-trifluorietyylitio- alkyyliradikaalia, saatetaan aminoitu johdannainen, jonka kaava on 93107 33 I >>—νη2 (ιχ) 5 jossa Rx merkitsee samaa kuin kaavassa (I), reagoimaan johdannaisen kanssa, jonka kaava on 10 X - R2 (X) jossa X esittää reaktiivista ryhmää ja R2 merkitsee samaa kuin edellä, eristetään yhdiste ja muutetaan se mahdolli-15 sesti happoadditiosuolaksi epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, D - kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R2 esittää pyridyylialkyylisulfinyylialkyy-li-, fenyylisulfinyylialkyyli-, pyridyylisulfinyylialkyy-20 li-, pyrimidinyylisulfinyylialkyyli-, halogeenifenyylisul- finyylialkyyli- tai 2,2,2-trifluorietyylisulfinyylialkyy-liradikaalia, hapetetaan vastaavia kaavan (I) mukaisia johdannaisia, joissa R2 esittää pyridyylialkyylitioalkyy-li-, fenyylitioalkyyli-, pyridyylitioalkyyli-, pyrimidi-25 nyylitioalkyyli-, halogeenifenyylitioalkyyli- tai 2,2,2- trifluorietyylitioalkyyliradikaalia, eristetään yhdiste ja muutetaan mahdollisesti happoadditiosuolaksi epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen • yhdiste, jossa Rx esittää trifluorimetoksi-, pentafluori- etoksi-, 2,2,2-trifluorietoksi-, 1,1,2,2-tetrafluorietok-si- tai 2,2,3,3,3-pentafluoripropoksiradikaalia. 93107 34
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8816547A FR2640623B1 (fr) | 1988-12-15 | 1988-12-15 | Derives de la benzothiazoline, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
| FR8816547 | 1988-12-15 | ||
| FR8909482 | 1989-07-13 | ||
| FR8909482A FR2649703B1 (fr) | 1989-07-13 | 1989-07-13 | Derives d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI895982A0 FI895982A0 (fi) | 1989-12-14 |
| FI93107B FI93107B (fi) | 1994-11-15 |
| FI93107C true FI93107C (fi) | 1995-02-27 |
Family
ID=26227050
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI895982A FI93107C (fi) | 1988-12-15 | 1989-12-14 | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-imino-6-polyfluorialkoksibentsotiatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4980356A (fi) |
| EP (1) | EP0375510B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0733377B2 (fi) |
| CA (1) | CA2005591A1 (fi) |
| DE (1) | DE68903484T2 (fi) |
| DK (1) | DK169921B1 (fi) |
| ES (1) | ES2052954T3 (fi) |
| FI (1) | FI93107C (fi) |
| GR (1) | GR3006372T3 (fi) |
| IE (1) | IE62406B1 (fi) |
| NO (1) | NO174200C (fi) |
| PT (1) | PT92605B (fi) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
| US6413948B1 (en) | 1996-09-27 | 2002-07-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of effecting a neuronal activity in an animal using naaladase inhibitors |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0409692T3 (da) * | 1989-07-13 | 1994-04-05 | Rhone Poulenc Sante | Derivater af 2-imino-3-heterocycloalkylbenzothiazolin, deres fremstilling og lægemidler med indhold deraf |
| US5260297A (en) * | 1989-07-13 | 1993-11-09 | Rhone Poulenc Rorer, S.A. | 2-imino-3-alkylbenzothiazoline derivatives bearing a heterocyclic substituent on the alkyl group, their preparation and medicinal products containing them. |
| US5240948A (en) * | 1989-12-13 | 1993-08-31 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | 3-(3-alkylthiopropyl)benzothiazoline derivatives, their preparation and the medicament containing them |
| FR2663029B1 (fr) * | 1990-06-07 | 1992-07-31 | Rhone Poulenc Sante | Derives de benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| FR2678619B1 (fr) * | 1991-07-04 | 1993-09-17 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derives de 1,2,4-thiadiazolo[3,4-b]benzothiazole, leur preparation et les medicaments les contenant. |
| FR2688138B1 (fr) * | 1992-03-06 | 1995-05-05 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Application de l'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole pour obtenir un medicament destine au traitement de la sclerose laterale amyotrophique. |
| DE10232440B4 (de) | 2002-06-28 | 2018-06-07 | Zf Friedrichshafen Ag | Antriebssystem für ein Fahrzeug |
| ES2956953T3 (es) * | 2014-06-06 | 2024-01-05 | Scripps Research Inst | Compuestos de fluoruro de azufre (VI) y su uso en reacción click |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2631163B2 (de) * | 1976-07-10 | 1978-06-29 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur Herstellung von 2-Iminobenzothiazolen |
| FR2492258A1 (fr) * | 1980-10-17 | 1982-04-23 | Pharmindustrie | Nouveau medicament a base d'amino-2 trifluoromethoxy-6 benzothiazole |
| US4826860A (en) * | 1987-03-16 | 1989-05-02 | Warner-Lambert Company | Substituted 2-aminobenzothiazoles and derivatives useful as cerebrovascular agents |
| FI91859C (fi) * | 1987-06-17 | 1994-08-25 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä antiallergisena aineena aktiivisen bentsotiatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
-
1989
- 1989-12-13 DE DE8989403459T patent/DE68903484T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-13 EP EP89403459A patent/EP0375510B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-13 US US07/449,810 patent/US4980356A/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-12-13 ES ES89403459T patent/ES2052954T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-12-14 NO NO895031A patent/NO174200C/no unknown
- 1989-12-14 CA CA002005591A patent/CA2005591A1/fr not_active Abandoned
- 1989-12-14 IE IE400789A patent/IE62406B1/en not_active IP Right Cessation
- 1989-12-14 DK DK633789A patent/DK169921B1/da not_active IP Right Cessation
- 1989-12-14 FI FI895982A patent/FI93107C/fi not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 PT PT92605A patent/PT92605B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-12-15 JP JP1324122A patent/JPH0733377B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-06-26 US US07/543,418 patent/US5026717A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-11-27 GR GR920401942T patent/GR3006372T3/el unknown
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5824662A (en) | 1996-09-27 | 1998-10-20 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| US5985855A (en) | 1996-09-27 | 1999-11-16 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using NAALADase inhibitors |
| US6004946A (en) | 1996-09-27 | 1999-12-21 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Treatment of global and focal ischemia using naaladase inhibitors |
| US6017903A (en) | 1996-09-27 | 2000-01-25 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of treating a glutamate abnormality and effecting a neuronal activity in an animal using NAALADase inhibitors |
| US6413948B1 (en) | 1996-09-27 | 2002-07-02 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical compositions and methods of effecting a neuronal activity in an animal using naaladase inhibitors |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO174200C (no) | 1994-04-06 |
| EP0375510B1 (fr) | 1992-11-11 |
| DK633789A (da) | 1990-06-16 |
| NO174200B (no) | 1993-12-20 |
| JPH0733377B2 (ja) | 1995-04-12 |
| PT92605A (pt) | 1990-06-29 |
| GR3006372T3 (fi) | 1993-06-21 |
| US5026717A (en) | 1991-06-25 |
| FI895982A0 (fi) | 1989-12-14 |
| ES2052954T3 (es) | 1994-07-16 |
| EP0375510A1 (fr) | 1990-06-27 |
| NO895031D0 (no) | 1989-12-14 |
| DE68903484T2 (de) | 1993-03-18 |
| US4980356A (en) | 1990-12-25 |
| FI93107B (fi) | 1994-11-15 |
| DK169921B1 (da) | 1995-04-03 |
| NO895031L (no) | 1990-06-18 |
| CA2005591A1 (fr) | 1990-06-15 |
| IE894007L (en) | 1990-06-15 |
| IE62406B1 (en) | 1995-01-25 |
| DE68903484D1 (de) | 1992-12-17 |
| PT92605B (pt) | 1995-09-12 |
| JPH02223570A (ja) | 1990-09-05 |
| DK633789D0 (da) | 1989-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1893609B1 (en) | N-(pyridin-2-yl)-sulfonamide derivatives | |
| FI106857B (fi) | Menetelmä uusien farmakologisesti aktiivisten salisyylihappojohdannaisten valmistamiseksi | |
| FI93107C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-imino-6-polyfluorialkoksibentsotiatsolijohdannaisten valmistamiseksi | |
| JPH037263A (ja) | アミノベンゼンスルホン酸誘導体 | |
| FR2656610A1 (fr) | Derives d'amino-2 phenyl-4 thiazole, leur procede de preparation et leur application therapeutique. | |
| PT92604B (pt) | Processo de preparacao de derivados da 2-iminobenzotiazolina e de medicamentos que os contem | |
| JPS62120374A (ja) | １，３−チアジンまたは１，３−オキサジン誘導体 | |
| EP0229370B1 (en) | Guanidinobenzoic ester derivative, a process for preparing same and pharmaceutical compositions containing same | |
| JPH04139127A (ja) | 心疾患を予防または治療する薬剤 | |
| US5294629A (en) | Benzothiazole and benzimidazole derivatives and antiulcer agent containing the same | |
| FI84604B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antipsykotiskt 8-/4-/4-(1-oxo-1,2-bensisotiazol-3-yl)-1-piperazinyl/butyl/ -8-azaspiro/4,5/dekan-7,9-dion eller salt daerav. | |
| FI93109C (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-imino-3-heterosyklyylialkyylibentsotiatsoliinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US5340824A (en) | Benzothiazole derivatives and medicinal products containing them | |
| JP4667042B2 (ja) | 新規医薬化合物 | |
| JPS61268680A (ja) | 新規なイソオキサゾール誘導体 | |
| JPH01249779A (ja) | 新規の塩基的に置換された５‐ハロゲン‐チエノイソチアゾール‐３‐（２ｈ）‐オン‐１，１‐オキシド、その製造方法及びこの化合物を含有する薬学的調製物 | |
| PT869952E (pt) | Derivados de 5-naftalen-1-il-1,3-dioxanos processo para a sua preparacao e sua aplicacao em terapeutica | |
| JPH059169A (ja) | ベンゼンスルホンアミド誘導体 | |
| EP0223124B1 (en) | Substituted aminosulfonyl 6-nitrobenzoic-esters or amides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5371088A (en) | 1-aryl-4-piperazinylcyclohexanecarbonitriles, the preparation and use thereof | |
| JP2757353B2 (ja) | インダン誘導体、その製法及びその合成中間体 | |
| ES2198947T3 (es) | Derivados de azabicicloheptano n-substituidos, su obtencion y empleo. | |
| NZ270130A (en) | Pyridazinone derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof | |
| AU2003302622B2 (en) | Imidazol derivatives having affinity for alpha 2 receptors activity | |
| FR2649703A1 (fr) | Derives d'imino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzothiazole, leurs procedes de preparation et les medicaments les contenant |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: RHONE-POULENC SANTE |