FI88502C

FI88502C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1-/3-(2-aminoetoxi)-2-tienyl/-3-fenyl-1-propanoner

Info

Publication number: FI88502C
Application number: FI871253A
Authority: FI
Inventors: Dieter Binder
Original assignee: Dieter Binder
Priority date: 1986-10-29
Filing date: 1987-03-20
Publication date: 1993-05-25
Also published as: JPH0442385B2; DK141187A; JPS63112577A; ES2036600T3; DK141187D0; DK164318C; FI871253A0; NO170630B; DE3770117D1; CA1298832C; FI871253A; NO170630C; FI88502B; EP0266336A1; EP0266336B1; NO871140D0; DK164318B; ATE63550T1; US4814330A; NO871140L

Description

1 88502

Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten l-[3-(2-aminoetoksi)-2-tienyyli]-3-fenyyli-l-propanonien valmistamiseksi 5 Keksintö koskee uusien kaavan I mukaisten l-[3-(2- aminoetoksi)-2-tienyyli]-3-fenyyli-l-propanonien ja niiden happoadditiosuolojen valmistusta, |3 10 CH3\_^ 0-CH2-CH2-N-R2 ji f ^ n) ^ S^C-CHj-CHj—^3 O N ' 15 jossa kaavassa R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta metyyliä tai etyyliä tai ne muodostavat yhdessä typpiato-min kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperidinyyli-, pyr-rolidinyyli- tai morfoliinirenkaan. Näillä yhdisteillä on 20 antiarytminen vaikutus, jolloin niillä ei ole lihassupistukseen liittyvää negatiivista vaikutusta.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on erityistä käyttöä sydän-verisuonisysteemin sairauksissa.

Näiden farmakologisten ominaisuuksien perusteella ... 25 uusia yhdisteitä tai niiden happoadditiosuoloja voidaan käyttää yksin tai seoksena muiden vaikuttavien aineiden kanssa tavallisina lääkevalmisteina (myös retardimuodossa) sydämen rytmihäiriöiden hoidossa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden kanssa samantyyppi-; 30 siä yhdisteitä on aikaisemmin kuvattu EP-patenttijulkai-sussa 53 603 ja DE-kuulutusjulkaisussa 3 316 155. Nyt kuvatut uudet yhdisteet eroavat rakenteeltaan mainituista tunnetuista yhdisteistä siinä, että uusissa yhdisteissä on 2-dialkyyliaminoetoksisivuketju, kun taas tunnetuissa yh-'---'35 disteissä on 2-hydroksi-3-alkyyliaminopropoksisivuket ju.

2 88502 Päinvastoin kuin mainitut tunnetut yhdisteet nyt kuvatut uudet yhdisteet eivät osoita eristetyn sydämen eteisen supistuskyyvn heikkenemistä.

Kaavan I mukaisia yhdisteitä ja niiden happoaddi-5 tiosuoloja voidaan valmistaa siten, että yhdiste, jonka kaava on ^ 0-Kat+ 1° I li . (II) ^ S^C-CH2-CH2-^ v> o λ—' 15 jossa Kat* on alkalimetalli tai kvaternäärinen ammoniumio-ni, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on R-a I 3

Hal-CH2-CH2-N-R2 (III) 20 jossa Hai on kloori, jodi tai bromi ja R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä, reaktion suhteen inertissä liuotti-messa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen emäs muutetaan happoadditiosuolaksi.

25 Reaktio suoritetaan edullisesti niin, että kaavaa (II) vastaavien yhdisteiden happoja ja kaavan (III) mukaisia yhdisteitä kuumennetaan refluksoiden inertissä orgaanisessa liuottimessa, edullisesti tolueenissa, dimetyyli-karbonaatissa, dietyylikarbonaatissa tai ketoneissa, kuten 30 esim. metyylietyyliketonissa, niin että läsnä on ylimäärin vedettömiä alkalikarbonaatteja. Korkeahkon kiehumispisteen omaavia liuottimia käytettäessä lämpötilaa 130 'C ei kuitenkaan pidä ylittää. Reaktioaika riippuu reaktiolämpö-tilasta ja liuottimen lajista ja se voi olla 12 - 40 tun- 35 tia.

3 88502

Koska kaavan (II) mukaisia yhdisteitä vastaavilla hapoilla on suhteellisen vahvat happamat ominaisuudet, jo alkalikarbonaattien kanssa syntyy annetuissa reaktio-olosuhteissa näiden yhdisteiden alkalisuoloja, jotka reagoi-5 var sen jälkeen kaavan (III) mukaisten yhdisteiden kanssa Williamsin eetterisynteesin mukaan. Erään menetelmävaih-toehdon mukaan on todella mahdollista valmistaa näitä alkalisuoloja myös erikseen alkalihydridien, alkalihydrok-sidien, alkalialkoholaattien tai kvaternääristen ammonium-10 hydroksidien avulla ja antaa näiden sitten reagoida annetuissa liuottimissa kaavan (III) mukaisten yhdisteiden kanssa.

Koska kaavan (I) mukaiset vapaat emäkset ovat enimmäkseen vain vaikeasti kiteytyviä öljyjä, puhdistus 15 suositellaan suoritettavaksi hyvin kiteytyvien happoaddi-tioyhdisteiden, kuten esim. hydrokloridien avulla, jotka voidaan kiteyttää hyvin uudelleen.

Nämä happoadditiosuolat voidaan sitten muuttaa sinänsä tunnetulla tavalla esim. emästen tai ioninvaihta-20 jien kanssa vapaiksi emäksiksi, joista voidaan saada muita suoloja epäorgaanisten ja orgaanisten happojen avulla, varsinkin sellaisten, jotka sopivat terapeuttisesti käyttökelpoisten suolojen muodostukseen.

Esimerkkejä hapoista, jotka muodostavat kaavan I 25 mukaisten yhdisteiden kanssa farmaseuttisesti hyväksyttä viä happoadditiosuoloja, ovat kloorivetyhappo, bromivety-happo, fosforihappo, rikkihappo, sitruunahappo, etikkahap-po, maleiinihappo, p-tolueenisulfonihappo, metaanisul-fonihappo yms. Voidaan kuitenkin käyttää myös muita hap-30 poja.

Koska uusien yhdisteiden ja niiden suolojen välillä vallitsee läheinen yhteys, edeltävässä ja seuraavassa tekstissä on mielekästä ja tarkoituksenmukaista käsittää vapailla emäksillä mahdollisesti myös vastaavia suoloja.

·; 35 4 88502

Kaavan (II) mukaiset lähtöaineet ovat tunnettuja kirjallisuudesta (katso esim. AT-patenttijulkaisu 389 739).

Kaavan (III) mukaisia yhdisteitä, mikäli ne eivät 5 ole tunnettuja kirjallisuudesta, voidaan valmistaa käyttäen lähtöaineina kirjallisuudesta tunnettuja yhdisteitä (IV), esim. seuraavalla tavalla.

R2\ ^°-n. R2\

10 NH -> ' N-CH--CH-0H

R3^ <IV> V^V) S0C12 R2\ * N-CH2-CH2-C1·HC1 15 R3^ (III)

Tiheälyöntisyyslajeista, joita voidaan hoitaa kaavan I mukaisilla yhdisteillä, mainittakoon eteisperäinen tiheälyöntisyys, kammiotakykardia, kammioektopia ja "reen-20 try"-tiheälyöntisyys.

Sopiva annos uusien yhdisteiden annosteluun on noin 2-10 mg/kg päivässä, kuitenkin riippuen hoidettavan potilaan tilasta myös muut annokset tulevat kyseeseen. Uusia yhdisteitä voidaan antaa useina annoksina käyttäen oraa-25 lista antotapaa.

Farmaseuttisten koostumusten ollessa kyseessä nämä voivat sisältää uusia yhdisteitä noin 100 - 200 mg/tablet-ti, jolloin loppuosa on sinänsä tunnettua farmaseuttisesti hyväksyttävää täyteainetta.

30 Farmaseuttiset koostumukset voivat olla tablettien lisäksi kalvotabletteina, kapseleina, mikrokapseleina, valmisteina, joista vaikuttava aine vapautuu hitaasti, ja muina sopivina oraaliseen antotapaan soveltuvina muotoina.

Esimerkkiyhdisteenä antiarytmisen tehonsa ja ve-35 renkiertoon vaikuttamisen suhteen tutkittiin l-[3-(2-die- tyyliaminoetoksi)-4-metyyli-2-tienyyli]-3-fenyyli-l-pro- 5 88502 panonihydrokloridia. Tehokkaan ärsykkeitä vastaanottamat-toman vaiheen pidentymistä pidettiin arvosteluperusteena arvioitaessa antiarytmistä tehoa, ja vaikutus supistusvoimaan oli muuttujana tarkasteltaessa vaikutusta verenkier-5 toon.

Vertailuaineina olivat ennen kaikkea kinidiini ja lidokaiini tyypillisinä antiarytmisinä aineina, joilla on Na-antagonistinen vaikutus.

Menetelmä: Tutkimukset suoritettiin käyttämällä 10 n. 250 - 500 g painavien marsujen eristettyjä vasempia eteisiä ja oikein kammion nystylihaksia. Nystylihastutki-muksissa elinhaudeliuoksena käytettiin tyrodiliuosta, jonka kaliumpitoisuus oli korkea. Toiminnallisen ärsykkeitä vastaanottamattoman vaiheen (RP) mittaukset suori-15 tettiin käyttämällä kaksoisärsytysstimulointia (Govier 1975). Tällöin käytettiin suorakaidepulssia, jonka kesto oli 3 ms ja perustaajuus 2 Hz. Tehollisen RP:n mittaamiseksi käytettiin kaksoisärsytystä, jolloin perusärsytystä seurasi toinen samanlainen ärsyke, jonka ajallista hidas-20 tuvuutta voidaan tarkasti muuttaa. Impulssien aikaväliä suurennetaan mittauksen kuluessa niin pitkäksi, että myös toiseen ärsykkeeseen saadaan vastaukseksi eteislihaksis-ton supistuminen.

Yksittäisten annoksien vaikutuksen kestoa seurat-25 tiin ja aineille laadittiin myös annostehokäyrä. Teholli sen ärsykkeitä vastaanottamattoman vaiheen lisäksi mitattiin samanaikaisesti vaikutus supistustehoon.

1-[3-(2-dietyyliaminoetoksi)-4-metyyli-2-tienyy-. . li]-3-fenyyli-l-propanonihydrokloridia lisättiin kudos- 30 hauteeseen, niin että sen konsentraatio oli 10 pmol/l, ja kiniiniä ja lidokaiinia, niin että niiden konsentraatiot olivat 100 pmol/l. Lisäksi mukana oli vielä vertailuliuos, johon ei lisätty aineita. Koe osittain depolarisoiduilla nystylihaksilla suoritettiin elinhauteessa, joka oli li-35 säksi kaliumin suhteen 22-mM, minkä vuoksi nopeat Na-tie-hyeet inaktivoituivat hitaiden Na-Ca-tiehyeiden lisäksi.

6 38502 Tämä malli näyttää sopivan eteisessä testattujen anti-arytmisten aineiden negatiivisen inotrooppisen vaikutuksen tarkempaan tutkimiseen.

Tulos: Kinidiini (100-μΜ) vaikutti 30 min:n aikana 5 RP:tä 161 % pidentävästi, lidokaiini samana konsentraa-tiona pidensi RP:tä vain 63 %. Eteisen supistumisvoima laski kinidiiniä käytettäessä 60 min:n aikana 23 %:in, kun taas lidokaiini sai parhaimmillaan aikaan pienenemisen 83 %:in.

10 1- [3 - ( 2-dietyyliaminoetoksi)-4-metyyli-2-tienyy- li]-3-fenyyli-l-propanonihydrokloridi (10-μΜ) pidensi eteisen RP:a 80 min:n aikana 128 %, ja supistusvoima laski tällöin vain 89 %:in ja vastasi siis supistumisen alenemista, joka havaittiin myös vertailuolosuhteissa, siis 15 ilman ainelisäyksiä, 60 min:n aikana. On yllättävää, että 1- [3- (2-dietyyliaminoetoksi ) -4-metyyli-2-tienyyli]-3-fe-nyyli-l-propanonihydrokloridi jo 3-μΜ liuoksena sai aikaan RP:n pidentymisen 73 %, ilman että supistusvoima laski samanaikaisesti.

20 Käytettäessä osittain depolarisoituja nystylihak- sia, joiden avulla voidaan tutkia vaikutusta erilaisten yhdisteiden Na-tiehyeiden salpaukseen, havaittiin, että 1-[3-(2-dietyyliaminoetoksi)-4-metyyli-2-tienyyli]-3-fenyy-li-l-propanonihydrokloridilla on vielä Na-antagonismista 25 riippumaton toiminta.

Tiivistelmä: 1-[3-(2-dietyyliaminoetoksi)-4-metyy-li-2-tienyyli]-3-fenyyli-l-propanonihydrokloridilla on erittäin edullinen suhde antiarytmisen vaikutuksen ja negatiivisen inotrooppisen vaikutuksen välillä. Käytettäes-30 sä konsentraatiota 10 pmol/l se vähentää ärtyvyyttä ja vaikuttaa ärsykkeitä vastaanottamattoman vaiheen pidentymiseen, jolloin eteisen supistusvoima estyy hieman. Osittain depolarisoiduilla nystylihaksilla voitiin lisäksi osoittaa, että 1—[3—(2-dietyyliaminoetoksi)-4-metyyli-2-35 tienyyli]-3-fenyyli-l-propanonihydrokloridin vaikutus koostuisi myös Na-tiehyeeseen tarttumisesta riippumatto- 1 33502 masta vaikutuksesta. Tämä vaikutustapa erottaa l-[3-(2-dietyyliaminoetoksi)-4-metyyli-2-tienyyli]-3-fenyyli-l-propanonihydrokloridin ratkaisevasti vertailuaineista. Seuraavat esimerkkit valaisevat keksintöä.

5 Esimerkki 1 1-[3-(2-dietyyliaminoetoksi)-4-metyyli-2-tienyy-li]-3-fenyyli-l-propanonihydrokloridi (I) (R2 ja R3 = etyyli) 4,9 g 2-dietyyliaminoetyylikloridihydrokloridia 10 ravistellaan tolueenin (10 ml) ja kons. kaliumkarbonaat-tiliuoksen (20 ml) seoksessa, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan natriumsulfaatilla ja lisätään liuos, joka sisältää 2 g (8,12 mmol) l-(3-hydroksi-4-metyyli-2-tienyy-li )-l-propanonia ja 35 ml abs. tolueenia, tämä seos se-15 koitetaan 3,0 g:n kanssa vedetöntä kalipmkarbonaattia ja refluksoidaan samalla sekoittaen 22 tuntia. Jäähtymisen jälkeen ravistellaan veden kanssa, erotetaan orgaaninen faasi ja uutetaan useita kertoja 2-M HCl:lla. Yhdistetyt vetykloridihappofaasit neutraloidaan natriumvetykarbonaa-20 tiliä ja ravistellaan useita kertoja metyleenikloridin kanssa. Yhdistettyjä metyleenikloridifaaseja ravistellaan nyt 2-M vetykloridihapon kanssa, erotetaan orgaaninen faasi, kuivataan ja haihdutetaan. Näin saatu otsikon mukaisen yhdisteen hydrokloridi kiteytetään pienestä määrästä 25 asetonia, jäähdytetään lämpötilaan -20 °C, erotetaan imu-suodatuksen avulla ja kiteytetään kaksi kertaa uudelleen asetonista käyttämällä aktiivihiiltä.

Saanto 1,63 g (52,6 %); sulamispiste 117 - 118 °C. Esimerkki 2 30 1-[3-(2-dietyyliaminoetoksi)-4-metyyli-2-tienyy- 1i)-3-fenyy1i-1-propanonihydrokloridi a) 2-dietyyliaminoetyylikloridin vapauttaminen 2 1: n erlenmeyerpullossa sekoitetaan 800 ml dietyy-likarbonaattia, 160,0 g (929,7 mmol) 2-dietyyliaminoetyy-35 likloridihydrokloridia, 100 ml kylläistä Na2C03-liuosta ja 120 g Na2C03:a. Dietyylikarbonaattifaasi dekantoidaan ero- 8 88502 tussuppiloon, erotetaan, kuivataan Na2S04:lla ja suodatetaan tiputussuppiloon.

b) O-alkylointi 28,5 g (115,7 mmol) l-(3-hydroksi-4-metyyli-2-tie-5 nyyli)-3-fenyyli-l-propanonia liuotetaan 280 mitan dietyy-likarbonaattia (DEC), lisätään tiputtamalla pisaroittain 120 ml (120 mmol) NaOMeta ja käyttämällä pientä määrää Me0H:a tislataan, kunnes liuoksen lämpötila on 90 °C. Reaktioseoksen annetaan jäähtyä lämpötilaan n. 50 eC ja 10 lisätään pisaroittain liuos, joka sisältää 2-dietyyliami-noetyylikloridia dietyylikarbonaatissa. Sen jälkeen reak-tiolämpötila pidetään arvossa 90 "C 40 min ajan.

c) Vapaan lopputuotteen jatkokäsittely

Reaktioseosta sekoitetaan ja erotetaan faasit 500 15 ml:an etyyliasetaattia ja NaHC03-liuokseen. Vesifaasia ravistellaan 2 x 200 ml:11a etyyliasetaattia.

Orgaaninen faasi kuivataan Na2S04:lla ja siihen sekoitetaan analyysilusikallinen aktiivihiiltä. Liuosta sekoitetaan ja suoritetaan imusuodatus, jolloin jää 37,5 g 20 meripihkan väristä öljyä (100 % teoreettisesta).

d) Reaktio hydrokloridiksi öljy lisätään CMCl3:in (200 ml) ja eetteriin (200 ml), johdetaan seoksen läpi kuivaa MCI:a, kunnes liuos antaa kostealle pH-paperille happaman reaktion (25 min). 25 Liuosta sekoitetaan ja suoritetaan imusuodatus, syntyvä öljy kiteytetään 50 ml:sta asetonia, jätetään seisomaan 3 tunniksi jääkaappiin, suoritetaan imusuodatus ja disper-goidaan 2 x 25 mitan asetonia. Epäpuhdas tuote kiteytetään kahdesti uudelleen asetonista (jossa on aktiivihiil-30 tä): saanto 23,77 g (58,72 %).

Saatu yhdiste vastaa esimerkissä 1 saatua tuotetta.

β 38502

Esimerkki 3 1- [3- ( 2-dietyyliaminoetoksi)-4-metyyli-2-tienyy-li )-3-fenyyli-l-propanoni (I) (Rj «H, R2 = CH3, R2 ja R3 = etyyli) 5 2,0 g (5,24 mmol) 1-[3-(2-dietyyliaminoetoksi)-4- metyyli-2-tienyyli]-3-fenyyli-l-propanonihydrokloridia ravistellaan kylläisen natriumvetykarbönaatin (20 ml) ja metyleenikloridin (20 ml) seoksessa, orgaaninen faasi erotetaan, kuivataan ja haihdutetaan, öljymäinen jäännös tis-10 lataan paineessa 0,01 mbar ja lämpötilassa 185 °C (ilma-haudelämpötila) käyttäen kuulaputkijäähdytintä.

Saanto: 1,45 g (80 %) väritöntä öljyä.

Esimerkki 4 1- [3- (2-dimetyyliaminoetoksi ) -4-metyyli-2-tienyy-15 li]-3-fenyyli-l-propanoni 34,5 g (0,24 mmol) l-kloori-2-dimetyyliaminoetaa-nihydrokloridia sekoitetaan kylläisessä Na2C03-liuoksessa, joka sisältää 108 g Na2C03:a (1 mol) ja 250 ml vettä, ja 150 ml:ssa dietyylikarbonaattia (DEC) 30 min. Kun amiini-20 liuos on dekantoitu pois, sekoitetaan vielä 10 min 90 ml:n kanssa dietyylikarbonaattia ja yhdistetyt amiiniliuokset kuivataan vedettömällä natriumsulfaatilla ja natriumkarbonaatilla.

Kuiva amiiniliuos lisätään 8,1 g:an (0,03 mol) nat-25 riumfenolaattia (valmistettu liuottamalla fenolia ekviva lenttiin määrään metanolipitoista natriummetylaattiliuosta ja sen jälkeen haihduttamalla, kunnes vakiopaino on saavutettu), kuumennetaan vedeltä suojattuna (KOH-putki) 45 min samalla sekoittaen lämpötilaan 90 °C. Liuoksen jäähdyttyä .. 30 suoritetaan imusuodatus saostuneen suolan poistamiseksi käyttämällä lasisintteriä ja liuos haihdutetaan alipaineessa .

öljymäinen jäännös siirretään 100 ml:an metylee-nikloridia ja ravistellaan neljä kertaa 20 ml:11a 0,5-M 35 NaOH:a ja kolme kertaa 10 ml:11a vettä ja sen jälkeen kerran 10 ml:lla metyleenikloridia. Yhdistettyjä CH2-Cl2-faa- ίο 8 8 502 seja ravistellaan voimakkaasti 20 ml:n kanssa 4-M HCl:a ja kerran 5 ml:n kanssa vettä, vesifaasia ravistellaan vielä 5 ml:11a metyleenikloridia ja yhdistetyt metyleenikloridi-faasit kuivataan vedettömällä Na2S04:lla ja haihdutetaan.

5 öjjymäistä epäpuhdasta tuotetta (13,2 g) käsitel lään n. 500 ml:11a asetonia, jossa on aktiivihiiltä. Saadaan 7,85 g (73,5 % fenolin suhteen laskettuna) l-[3-(2-dimetyyliaminoetoksi )-4-metyyli-2-tienyyli] -3-fenyyli-l-propanonihydrokloridia, sulamispiste 106 - 108 °C (aseto-10 ni ), DC: Polygram SIL G/UV254

Ajoliuos; tolueeni : etanoli : kons. ammoniakki = 9:3:0,3 Lopputuote näkyvä: UV: Rf n. 0.75; amiini näkyvä: I2-höy-ryt; fenoli näkyvä: UV; 5 % FeCl3:a 1-M HCl:ssa.

Esimerkki 5 15 1- [3-( 2-piperidinyylietoksi)-4-metyyli-2-tienyy- li]-3-fenyyli-1-propanonihydrokloridi

Menetellään esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, jolloin kuitenkin käytetään 15 g (0,082 mol) l-(2-kloori-etyylipiperidiiniä (hydrokloridi, sulamispiste 230 -20 233 °C (hajoaa) (sublim. 140 - 190 eC); kirjall. 230 - 233 °C; F.H. Clarke, J. Org. Chem. 26^ 1126 - 1132 (1961)), ensin 100 ml DEC:a ja sen jälkeen 30 ml DEC:a ja 36 g (0,34 mol) Na2C03:a 100 ml:ssa vettä.

Kuivattu amiiniliuos kuumennetaan kosteudelta suo-25 jattuna yhdessä 2,7 g:n (0,010 mol) kanssa natriumfeno-laattia samalla sekoittaen lämpötilaan 90 °C.

Reaktioseosta käsitellään edelleen esimerkissä 4 esitetyllä tavalla ja saadaan 3,25 g (82 % fenolin suhteen laskettuna) 1-[3-(2-piperidinyylietoksi)-4-metyyli-2-tie-30 nyyli)-3-fenyyli-l-propanonihydrokloridia, sulamispiste 93 - 95 eC (asetoni).

DC: Polygram SIL G/UV 0,67, ajoliuos; tolueeni : etanoli : kons. ammoniakki = 9:3:0,3; Rf n. 0,67.

11 83502

Esimerkki 6 1-[3-(2-pyrrolidyylietoksi)-4-metyyli-2-tienyy-11)-3-fenyyli-l-propanonihydrokloridi

Menetellään esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, jol-5 loin kuitenkin käytetään 13,6 g (0,08 mol) l-(2-kloori-etyyli)pyrrolidiinihydrokloridia (sulamispiste 173 -174 °C, lämpötilasta 125 °C lähtien osittaista sublimoitu-mista ja uudelleenjärjestymistä; kirj. 173,5 - 174 °C; J. Am. Chem. Soc. 70 (1948), 3098 - 3100, J. B. Wright; Beil-10 stein 20/IV/66), ensin 100 ml DEC:a ja sen jälkeen 30 ml DEC;a ja 37,5 g Na2C03;a 100 ml:ssa vettä.

Kuivattu amiiniliuos kuumennetaan kosteudelta suojattuna yhdessä 2,7 g:n (0,010 mol) kanssa natriumfeno-laattia samalla sekoittaen lämpötilaan 90 °C.

15 Reaktioseosta käsitellään edelleen esimerkissä 4 esitetyllä tavalla ja saadaan 2,1 g (55 % fenolin suhteen laskettuna) 1-[3-(2-pyrrolidyylietoksi)-4-metyyli-2-tie- nyyli)-3-fenyyli-l-propanonihydrokloridia, sulamispiste 84 - 86 eC (asetoni).

20 DC: Polygram SIL G/UV 254, ajoliuos; tolueeni : etanoli : kons. ammoniakki = 9:3:0,3; Rf n. 0,63.

: Esimerkki 7 1-[3-(2-(4-morfolinyyliJetoksi)-4-metyyli-2-tie-nyyli)-3-fenyyli-l-propanonihydrokloridi 25 Menetellään esimerkissä 4 esitetyllä tavalla, jol loin kuitenkin käytetään 15 g 4-(2-kloorietyyli)morfolii-nihydrokloridia (sulamispiste 184 - 185 °C, subl. alkaen 150 eC, kirj. 178 - 180° tai 182 - 182,5 eC; F. Leonard, H. Horn: J. Am. Chem. Soc. 62, 1445 (1940)) 100 ml:ssa 30 dietyylikarbonaattia ja 35 g natriumkarbonaattia 250 ml:ssa vettä.

Kuivattu amiiniliuos kuumennetaan kosteudelta suojattuna yhdessä 2,7 g:n (0,010 mol) kanssa natriumfeno-laattia samalla sekoittaen lämpötilaan 90 °C. Liuos suo-35 datetaan lasisintterillä saostuneen suolan poistamiseksi 12 8 8 5 π 2 ja liuos haihdutetaan alennetussa paineessa, öljymäinen jäännös siirretään 150 ml:an metyleenikloridia, ravistellaan neljä kertaa kulloinkin 20 ml:11a 0,5-M NaOH:a sekä kolme kertaa 15 ml:11a vettä ja kerran 10 ml:11a metylee-5 nikloridia. Na2S04:lla kuivatusta metyleenikloridifaasista saadaan 3,3 g Öljymäistä epäpuhdasta tuotetta. Vapaa emäs puhdistetaan petrolieetteri(40/60)/eetteri/trietyy-liamiini-seoksella (10/3/1) esikäsitellyn silikageelipyl-vään avulla. Metyleenikloridilla eluoinnin, metyleeniklo-10 ridifaasin haihdutuksen, 4-M HCl:lla ravistelun, kuivauksen ja haihdutuksen jälkeen saadaan 1,5 g 1-[3-(2-(4-mor-folinyyli Jetoksi )-2-metyyli-2-tienyyli] -3-fenyyli-l-pro-panonihydrokloridia (37,6 % teoreettisesta fenolin suhteen laskettuna), sp. (asetoni-di-isopropyylieetteri) 15 113 - 115 "C, DC/Rf - 0,65.

Claims

13 88 502

1. Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavan I mukaisten l-[3-(2-aminoetoksi)-2-tienyyli]-5 3-fenyyli-l-propanonien ja niiden happoadditiosuolojen valmistamiseksi, I J CH3v^_ . o-ch2-ch2-n-r2 10 (j f (I, ^ s^J-ch2-ch2-H^3 15 jossa kaavassa R2 ja R3 tarkoittavat toisistaan riippumatta metyyliä tai etyyliä tai ne muodostavat yhdessä typpiato-min kanssa, johon ne ovat liittyneet, piperidinyyli-, pyr-rolidinyyli- tai morfoliinirenkaan, tunnettu siitä, että yhdiste, jonka kaava on 20 ^ 0‘Kat+ YT /-v 1111 25 0 jossa Kat* on alkalimetalli tai kvaternäärinen ammoniumio-ni, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on 30 Ro I3 Hal-CH2-CH2-N-R2 (III) jossa Hai on kloori, jodi tai bromi ja R2 ja R3 tarkoitta-35 vat samaa kuin edellä, reaktion suhteen inertissä liuotti- 14 38502 messa, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen emäs muutetaan happoadditiosuolaksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 1-[3-(2-dietyyliami-5 noetoksi)-4-metyyli-2-tienyyli]-3-fenyyli-l-propanonihyd-rokloridi. is 88502