CS264541B1 - Derivát 10-[2-(l-piperazinyl)ethoxy]-10,l l-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu a jehc jantaran - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je derivát 10-[2-(l-piperazinyl)etoxy]-10,11 -dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, konkrétně 3-{4-[2-(2-chlor-10,11 -dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yloxy)etyl]piperazin-1 -yljpropionamid (I), a jeho jantaran. Jmenovaná látka ve formě jantaranu je nekataleptickým neuroleptikem s vysokou afinitou k dopaminovým receptorům v mozku a s vysokou antidopaminergni účinností z hlediska vlivu na obrat a metabolismus dopaminu ve striatu krysího mozku. Současně je málo toxický, prostý kataleptické a antiapomorfinové účinnosti a má jen velmi nízkou centrálně tlumivou a adrenolytickou aktivitu. Má dobré předpoklady pro praktické uplatnění v terapii schizofrenních psychos při současném oproštění od nežádoucích extrapyramidových účinků, sedativního působení a hypotensivních efektů. Synteticky je přístupný např. reakcí 10-(2-brometoxy)-2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu s 3-(l-piperazinyl)propionamidem. Olejovitá base I poskytuje neutralizací kyselinou jantarovou krystalický bis(hydrogensukcinát).

Description

(57) Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem je derivát 10-[2-(l-piperazinyl)etoxy]-10,11 -dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, konkrétně 3-{4-[2-(2-chlor-10,11 -dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yloxy)etyl]piperazin-1 -yljpropionamid (I), a jeho jantaran. Jmenovaná látka ve formě jantaranu je nekataleptickým neuroleptikem s vysokou afinitou k dopaminovým receptorům v mozku a s vysokou antidopaminergni účinností z hlediska vlivu na obrat a metabolismus dopaminu ve striatu krysího mozku. Současně je málo toxický, prostý kataleptické a antiapomorfinové účinnosti a má jen velmi nízkou centrálně tlumivou a adrenolytickou aktivitu. Má dobré předpoklady pro praktické uplatnění v terapii schizofrenních psychos při současném oproštění od nežádoucích extrapyramidových účinků, sedativního působení a hypotensivních efektů. Synteticky je přístupný např. reakcí 10-(2-brometoxy)-2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu s 3-(l-piperazinyl)propionamidem. Olejovitá base I poskytuje neutralizací kyselinou jantarovou krystalický bis(hydrogensukcinát).

CS 264 541 Bl

Vynález se týká derivátu 10-[2-(l-piperazinyl)etoxy]-10,l l-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu vzorce í

tj· 3-{4-[2-(2-chIor-10,l l-dihydrodibenzo/b,f/ thiepin-10-yl-oxy)etyl]piperazin-1 -yljpropionamidu a jeho jantaranu.

Látka podle vynálezu vzorce I a její jantaran jsou nekataleptickými neuroleptiky s vysokou afinitou k dopaminovým receptorům v mozku a s vysokou antidopaminergní účinností z hlediska vlivu na obrat a metabolismus dopaminu ve striatu krysího mozku. Jantaran je málo toxický, ve vysokých orálních dávkách je prostý kataleptické a antiapomorfinové účinnosti a vyznačuje se velmi nízkým centrálně tlumivým, inkoordinačním a drenolytickým působením. Má dobré předpoklady pro praktické uplatnění v terapii schizofrenních psychos při současném oproštění od nežádoucích extrapyramidových účinků, sedativního působení a hypotensivních efektů.

Látka vzorce I byla farmakologicky testována ve formě bis(hydrogensukcinátu), avšak uváděné dávky jsou přepočty na basi. V testech in vivo byla látka podávána orálně. Akutní toxicita u myší, LDso = 667 mg/kg. Pro srovnání toxicita chlozapinu (Schmutz J., Eichenberger E. v knize Chronicles of Drug Discovery, Vol. 1 (J.

S. Bindra a D. Lednicer, redaktoři), str. 39. Wiley, New York 1982), LD₅₀ = 199 mg/kg. Chlozapin je nutné považovat za standard pro nekataleptická neuroleptika a jak je zřejmé, je více než třikrát jedovatější než látka vzorce I podle vynálezu. V testu inhibice spontánní lokomotorické aktivity myší za použití paprskové metody podle Dewse je střední inhibiční dávka D₅o látky vzorce I vyšší než 10 mg/kg; pro chlozapin, D₅o = 1,05 mg/kg. Látka podle vynálezu je tedy nejméně desetkrát méně tlumivě účinná než chlozapin, což je její zřejmá výhoda. V dávkách 50 mg/kg je látka vzorce I zcela neúčinná v testu katalepsie u krys a v testu inhibice apomorfinových stereotyp» u krys; pro chlozapin platí totéž. Afinita látky podle vynálezu k dopaminovým D-2 receptorům, ve striatu krysího mozku byla hodnocena na základě inhibice vazby 0,5 nM (³H)spiperonu a je vyjádřena hodnotou střední inhibiční koncentrace IC₅o = 230 nM. Pro chlozapin IC₅o =

288,5 nM; látka podle vynálezu má tedy vyšší afinitu k dopaminovým D-2 receptorům než chlozapin. Antidopaminergní aktivita látky podle vynálezu byla hodnocena na základě vlivu na obrat a metabolismus dopaminu ve striatu krysího mozku a je vyjádřena vzrůstem koncentrace kyseliny homovanilové (jako hlavního metabolitu dopaminu) po orálním podání dávky 80 mg/kg: ve srovnání s kontrolou, u které je koncentrace kyseliny homovanilové považována za 100%, je její koncentrace po látce vzorce I 308 %. Po chlozapinu v téže dávce je to 349 %, takže látka je v tomto testu prakticky srovnatelná s chlozapinem.

Látka vzorce I podle vynálezu, která je nová, je přístupná několika metodami, z nichž nejvýhodnější je reakce 10-(2-bromethoxy)-2-chlor10.11- dihydrodibenzo/b,f/thiepinu s 3-(l-piperazinyl)propionamidem. Výchozí bromderivát je látkou novou, jejíž příprava je popsána v příkladu. Výhodný způsob přípravy 3-(l-piperazinyl)propionamidu byl popsán nedávno (Protiva M. et al.: Collect. Czech. Chem. Commun. 51, 2 598,1986). Reakce obou komponent se provede s výhodou v dimetylformamidu při 90 až 100 °C za přítomnosti alkalických kondensačních činidel, zejména uhličitanu draselného nebo sodného. Jiný způsob přípravy látky vzorce I spočívá v adici l-[2-(2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yloxy)etyl]piperazinu na akrylamid.

Látka vzorce I podle vynálezu je basické povahy a neutralizací kyselinami poskytuje soli, které jsou vhodnější než olejovitá base k provádění biologických testů a k přípravě lékových forem. Z nich zvláště výhodná je kyselá sůl s kyselinou jantarovou, která je rovněž předmětem vynálezu. Látka podle vynálezu je racemátem (její molekula obsahuje jedno centrum chirality). Protože racemát obsahuje oba enantiomery, jsou i tyto předmětem vynálezu. Identita látky podle vynálezu byla zajištěna analýzou a spektry. Podrobnosti alespoň jednoho způsobu její přípravy jsou popsány v příkladu, který je samozřejmě jen ilustrací možností přípravy látky vzorce I.

Příklad

K míchanému roztoku 16,0 g 10-(2-brometoxy)-2-chlor-10,l 1 -dihydrodibenzo/b,f/thiepinu v 60 ml dimetylformamidu se přidá 6,8 g 3-(l-piperazinyl)propionamidu a 5,5 g bezvodého uhličitanu draselného a směs se míchá 1 h při teplotě místnosti a potom 6 h při teplotě 90 až 92 °C (teplota lázně 95 až 100 °C). Po stání přes noc se směs zředí 150 ml vody a extrahuje se toluenem (3 x 100 ml). Extrakt se promyje vodou. Zfiltruje se s aktivním uhlím a z filtrátu se base převede do vodné fáze protřepáním s roztokem 10 ml kyseliny metansulfonové ve 150 ml vody (na dvakrát). Vodný roztok metansulfonátu se znovu zfiltruje s aktivním uhlím, filtrát se zalkalisuje vodným amoniakem a uvolněná base se isoluje extrakcí toluenem. Zpracováním extraktu se získá 18,0 g (93%) olejovitého 3-{4-[2-(2-chlor-10,11 -dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yloxy)etyl]piperazin-l -yljpropionamidu (I). Jeho neutralisací kyselinou jantarovou v acetonu se získá krystalický bis(hydrogensukcinát), který krystralisuje z ácetonu a v čistém stavu taje při 100 až 103 °C.

Použitý výchozí 10-(2-brometoxy)-2-chlor10.11- dihydrodibenzo(b,f)thiepin zatím nebyl v literatuře popsán. Lze jej připravit např. tímto postupem:

Roztok 6,0 g 2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-olu (Pelz, K. et al.: Collect. Czech. Chem. Commun. 33,1852,1968) v 60 ml benzenu se ochladí na 12 až 14 °C, za míchání se přidá 4,5 g 2-brometanolu a potom během 1,5 h po kapkách 3,4 g bortrifluorid-éterátu. V míchání při 12 až 14 °C se pokračuje po dobu 1 h a potom se směs rozloží pomalým přidáním 30 ml vody. Po 15 min míchání se benzenová vrstva oddělí, promyje se vodou, vysuší se

CS 264 541 Bl uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek (8,2 g) je surový olejovitý 10-(2brometoxy)-2-chlor-l 0,11 -dihydrodibenzo/b,f/ thiepin obsahující 95 % žádané substance, který je použitelný k další práci; výtěžek na čisté látce je 7,8 g (92 %). Vzorek lze pro korektní charakterizaci přečistit chromatografií na silikagelu. Elucí petroléterem obsahujícím 10% benzenu se odstraní méně polární komponenty a elucí směsí 7 :3 petroléteru a benzenu se získá homogenní žádaná látka, jejíž identita byla zajištěna analýzou a změřením Ή NMR spektra.

Claims (1)

1. Derivát 10-[2-( 1 -piperazinyl)etoxy]-10,11 -di- a jeho jantaran.

   hydrodibenzo/b,f/thiepinu vzorce I