CS240041B1 - 4-(2-Chlor-10, ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-ll-yl) piperazinoalkyl-ethery a -sulfidy, jakož i jejich soli - Google Patents
4-(2-Chlor-10, ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-ll-yl) piperazinoalkyl-ethery a -sulfidy, jakož i jejich soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS240041B1 CS240041B1 CS846582A CS658284A CS240041B1 CS 240041 B1 CS240041 B1 CS 240041B1 CS 846582 A CS846582 A CS 846582A CS 658284 A CS658284 A CS 658284A CS 240041 B1 CS240041 B1 CS 240041B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydrodibenzo
- formula
- thiepine
- salts
- chloro
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 title claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- -1 thiepine monosubstituted piperazines Chemical class 0.000 abstract description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 abstract 1
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-formyl-3-methyl-n-(2-methylsulfonyloxyethyl)anilino]ethyl methanesulfonate Chemical compound CC1=CC(N(CCOS(C)(=O)=O)CCOS(C)(=O)=O)=CC=C1C=O CQVKMVQRSNNAGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 3
- 230000003354 anti-apomorphinic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 3
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 description 2
- TXQLUKMSYDOGDH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-ethoxyethyl)piperazine Chemical compound CCOCCN1CCNCC1 TXQLUKMSYDOGDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyethyl)piperazine Chemical compound COCCN1CCNCC1 BMEMBBFDTYHTLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZMAGZLJLYEAN-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfanylethyl)piperazine Chemical compound CSCCN1CCNCC1 UGZMAGZLJLYEAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTJSLCXRMMGRLY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenoxyethyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1OCCN1CCNCC1 PTJSLCXRMMGRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVSFTLLHQGAGKB-UHFFFAOYSA-N 1-(2-phenylsulfanylethyl)piperazine Chemical compound C=1C=CC=CC=1SCCN1CCNCC1 KVSFTLLHQGAGKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWWCQKPWZIASLS-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxypropyl)piperazine Chemical compound COCCCN1CCNCC1 GWWCQKPWZIASLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N hydrate;dihydrochloride Chemical compound O.Cl.Cl QMEZUZOCLYUADC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- QLYCZINKZANMRY-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid;hydrate Chemical compound O.CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O QLYCZINKZANMRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
4-(2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/
thiepin-ll-yl)-piperazinoalkyl-ethery a
-sulfidy obecného vzorce I,
s
/1/ 9
K N-fCHJř/í-R
ve kterém X značí atom kyslíku nebo atom
síry, R značí methyl, ethyl nebo fenyl a
n je 2 nebo 3, jakož i jejich soli a farmaceuticky
nezávadnými anorganickými nebo
organickými kyselinami. Látky podle vynálezu
jsou velmi málo toxická neuroleptika
s mírnou diskoordinační a kataleptickou
aktivitou, použitelná v therapii schizofrenních
psychóz. Jsou přístupné substitučními
reakcemi 2, ll-dichlor-10, 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu
s monosubstituovanými
piperaziny obecného vzorce II,
HN /11/
ve kterém X, R a n zaačí totéž jako ve
vzorci I.
Description
Vynález se týká 4-(2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-11-yl)piperazinoalkyl-etherů a -sulfidů obecného vzorce I,
ve kterém X značí atom kyslíku nebo atom síry, R značí methyl, ethyl nebo fenyl a n, je 2 nebo 3, jakož i jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
Literatura uvádí velký počet rozličným způsobem Η-substituovaných 2-chlor-11-piperazino-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinů, z nichž mnohé jsou velmi účinnými neuroleptiky,použitelnými v therapii schizofrenních psychos. Pokud je N-substituent methyl, nižší alkyl nebo nižší hydroxyalkyl (Jílek J.O. et al., Collect. Czech.Chem.Commun. 36, 2 226, 19711 Šindelář K, et al., tamtéž 41. 910, 1976; Jílek J.O. et al., tamtéž 41, 443, 1976) jsou příslušné látky sice velmi účinnými a použitelnými neuroleptiky, avšak jejich silná kataleptická účinnost má za následek poměrně značné extrapyramidové vedlejší reakce u.pacientů, které je nutno rušit současným podáváním antiparkinsonik. Naproti tomu, pokud je N-substituent hydrofobnější, objemnější nebo basicitu dusíkového atomu rušící skupina (aryl, pyridyl, aralkyl, acetyl, methansulfony.l), jsou příslušné látky málo účinné nebo neúčinné a tudíž, prakticky nepoužitelné (Jílek J.O. et al., Collect.Czech. Chem.Coramun. 32. 3 186, 1967i Jílek J.O. et al., tamtéž 40«
240 041
386, 1975; Bártl V., et al., tamtéž 45, 3 182, 1980; 46, 141» 1981).
Nyní bylo zjištěno, že vsunutí atomu kyslíku nebo atomu síry do alkylu nebo aralkylu s 3-9 uhlíkovými atomy jako N-substituentu vede k mírnému snížení lipofility tohoto zbytku, což se projeví zachováním neuroleptického charakteru látek při současném snížení jejich toxicity a kataleptické účinnosti. Tímto způsobem byly odvozeny látky vzorce I, které jsou předmětem tohoto vynálezu. Jejich farmakologické vlastnosti jsou předpokladem jejich použitelnosti v therapii schizofrenie při sníženém výskytu extrapyramidových vedlejších reakcí, obecného
Látkyyvzorce I byly farmakologicky testovány na myších a krysách při orálním podávání ve formě jmenovaných solí; uváděné dávky v mg/kg jsou však přepočteny na base. Byla u nich stanovena akutní toxicita u myší, která je vyjádřena střední smrtnou dávkou Dále byla určena jejich diskoordinační účinnost metodou rotující tyčky u myší (střední účinné dávky vyvolávají ataxii u 50 % zvířat). Byla stanovena kataleptická účinnost u krys (střední účinné dávky ΕΏ^θ vyvolávají katalepsii u 50 % zvířat) a konečně byla určena antiapomorfinová účinnost rovněž na krysách, při-čemž uváděná hodnota D^q je dávka snižující výskyt apomorfinových stereotypií na 50 %. Pro srovnání je uvedena účinnost chlorothepinu, což je 2-chlor-1X4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin, používaný v praxi jako orální antipsychotický preparát ve formě maleinátu; ve srovnání s látkami podle tohoto vynálezu je to látka ralativne toxická, s vysokým diskoordinačním, kataleptickým a antiapomorfinovým působením (Metyšová J. et al., Acta Biol.Med.Ger. 39. 723,
1980). Akutní toxicita, LD^q= 78 mg/kg; rotující tyčka, ΕΏ,=2,2 mg/kg; katalepsie, ED^Q = 4,3 mg/kg; antiapomorfinová účinnost, D50 = 1,8 mg/kg.
Nyní hodnoty akutní toxicity a účinnosti v uvedených testech pro látky podle vynálezu :
2-0hlor-11-/4-(2-methoxyethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin (I, X = 0, R = CH^, n = 2), testovaný jako mal.einát : Akutní toxicita, BD^q = 207 mg/kg; rotující tyčka, ED50 ~ ^f2 ms/kg; katalepsie, ED^q = 8,5 mg/kg; antiapomorfino3 vý účinek, D^o = 7.7 mg/kg. 240 041
2-Chlor-11-/4-(3-methoxypropyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin (I, X = O, R = CHp n = 3), testovaný jako hydrogenmaleinát } hodnoty ve stejném pořadí jako v předešlém případě a vesměs v mg/kg : 179, 4,2, 7,3, 7,5.
2-Čhlor-11-/4-(2-ethoxyethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin (I, X = 0, R = CgH^, n = 2), testovaný jako maleinát : 355, 7,8, 7,1, 7,3.
2-Chlor-11-/4-(2-fenoxyethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin /1, X = 0, R = C^H^, π = 2/, testovaný jako dihydrochlorid : ^ 500, ^ 50, 22,4, 30,6.
2-C!hlor-11-/4-(2-methylthioethyl)piperazino/-10,11-dihydro· dibenzo/b,f/thiepin (I, X = S, R = CH^, n = 2), testovaný jako dimethansulfonát : 311, 6,4, 9,2, 4,0.
2-Chlor-11-/4-(2-fenylthioethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin (I, X.= S, R = C^H^, n = 2), testovaný jako dimethansulfonát : ^>500, ^-100, 34,3, c. 80.
LátkyVvzorce I podle tohoto vynálezu jsou přístupné substí tučními reakcemi známého 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu (Jílek J.O. et al., Collect.Czech.Chem0Commun. 33, 1 831, 1968) s piperazinovými deriváty obecného vzorce II, ve kterém X, R a n značí totéž jako ve vzorci I. Látky vzorce II byly vesměs popsány (Polívka Z. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 48. 2 395, 1983)· Tyto substituční reakce se provedou nejlépe zahříváním jmenovaného dichlorderivátu s nejméně 100% přebytkem piperazinových derivátů vzorce II v malém objemu chloroformu k varu. U hydroflínějších produktů vzorce I (R = CH^ nebo 02Η^) se izolace provede extrakcí basických produktů do zředěného vodného roztoku kyseliny sírové nebo kyseliny solné, odkud se tyto potom uvolní alkalizací vodným amoniakem a neutralizací kyselinami se převedou na příslušné soli. Hlavní čisticí operací je krystalizace těchto solí. V případe lipoflínějších produktů vzorce I (R = C^H^) zůstávají hydrochloridy těchto produktů - po
240 041 protřepání chloroformového roztoku reakční směsi se aředěnou kyselinou chlorovodíkovou - v chloroformové vrstvě, zatím co do vodné vrstvy přejdou pouze hydrochloridy výchozích piperazinů vzorce II. Hydrochloridy produktů vzorce I se potom získají krystalizací z chloroformových roztoků. Jako farmaceuticky nezávadné kyseliny, vhodné k přípravě solí látek vzorce I, jsou preferovány kyselina maleinová, kyselina methansulfonová a kyselina ς-hlorovodíková. Všechny látky podle vynálezu jsou nové a jejich identita byla zajištěna jednak analýzami solí, případně též basí a dále běžnými spektry (UF, IČ, HMR, MS). Další podrobnosti provedení přípravy látek vzorce I vyplývají z dále uvedených pří kladů, které slouží pouze jako ilustrace možností vynálezu,avšak nemají v žádném případě nějakou limitující funkci.
Příklad 1
2-Chlor-11-/4-(2-methoxyethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin
Směs 5,6 g 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu,
5,8 g 1-(2-methoxyethyl)piperazinu a 6 ml chloroformu se míchá a vaří 6 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí 50 ml chloroformu, promyje se vodou a base se vyextrahují třepáním do 100 ml 1M-H2S0^. Vodný kyselý roztok se oddělí, zfiltruje se s karborafinem a z filtrátu se base uvolní vodným amoniakem. Isolují se extrakcí chloroformem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitý zbytek (5,6 g) se rozpustí ve 20 ml ethanolu a přidá se roztok 3,35 g kyseliny maleinové v 10 ml ethanolu při 50 °C. Po stání do druhého dne se vyloučí 7,9 g (72 %) maleinátu, který se vyčistí rekrystalizací z ethanolu; t.t. 175 až 176,5 °C.
Příklad 2
2-Chlor-11-/4-(3-methoxypropyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin
Podobně jako v předešlém příkladu se směs 5,6 g 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, 6,3 g 1-(3-methoxypropyl)piperazinu s 8 ml chloroformu vaří 9 h a podobně zpracuje. Získá se 6,1 g (76 %) surové olejovité base, která neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytne 7,6 g bis(hydrogenmaleinátu), který v čistém stavu taje při 144 až 145 °C (pthanol)
Příklad 3 240 041
2-Chlor-11-/4-( 2-ethoxy ethyl) piperazi.no/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin
Jako v předešlých příkladech se provede reakce 5,6 g 2,11dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu s 6,3 g 1-/2-ethoxyethyl/piperazinu v 8 ml chloroformu (var 4 h), Analogickým zpracováním se získá 6,4 g (80 %) surové olejovité base, která neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytne 7,5 g maleinátu. Po krystalizjaci z ethanolu je tato sůl čistá a taje při 148 až 150 °C.
Příklad 4
2-Chlor-11-/4-(2-fenoxyethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin
Směs 5,6 g 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, 8,25 g 1-(2-fenoxyethyl)piperazinu a 10 ml chloroformu se míchá a vaří 5,5 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí 60 ml chloroformu, promyje vodou a protřepe dvakrát s 50 ml 1M-HC1. Chloroformový roztok se oddělí a jeho odpařením za sníženého tlaku se získá 10,2 g surového monohydrátu dihydrochloridu žádané látky. Krystali2ací z vodného ethanolu se získá čistá látka tající při 168 až 168,5 °C.
Příklad 5
2-Chlor-11-/4-(2-methylthioethy1)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin
Směs 5,0 g 1-(2-methylthioethyl)piperazinu, 5 ml chloroformu a 4,4 g 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu se míchá a vaří 6,5 h pod zpětným chladičem. Zředí se 60 ml chloroformu, promyje se vodou a produkt se extrahuje do 100 ml 1MHgSO^ Vodná vrstva s trochou olejovitého sulfátu se zalkalizuje vodným amoniakem, base se extrahuje benzenem a odpařením exv traktu získá jako olej; 4,2 g (67 %)· Část (2,9 g) se rozpustí v 5 ml 2-propanolu a roztok se neutralizuje roztokem 1,45 g kyseliny methansulfonové ve 4 ml etheru. Stáním se vyloučí 3,4 g krystalického monohydrátu dimethansulfonátu, který v čistém staΛ vu taje při 155 až 158 C (2-propanol-ether). Rozkladem čistého dimethansulfonátu vodným amoniakem a extrakcí etherem se získá
240 041 krystalická base tající při 90 až 95 °C (benzen-petrolether). · Příklad 6
2-Chlor-11-/4-(2-fenylthioéthyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin
Podobně jako v příkladu 4 se provede reakce 5,6 g 2,11 -dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu s 5,6 g 1-(2-fenylthioethyl)piperazinu v 16 ml chloroformu za přítomnosti 1,5 g triethylaminu (10 h varu). Po zředění 60 ml chloroformu a promytí. vodou se protřepe s 50 ml 1M-HC1. Chloroformový roztok se oddělí, odpaří za sníženého tlaku na poloviční objem a ještě se okyselí přidáním 5 ml roztoku chlorovodíku v etheru. Po přídavku 40 ml etheru se ponechá krystalovat. Ve výtěžku 6,1 g (58 %) se : získá dihydrochlorid produktu, který po rekrystalizaci ze směsi ethanolu a etheru je čistý a taje při 191 až 191,5 °C. Rozkladem této soli vodným amoniakem a extrakcí etherem se získá homogenní olejovitá base, jejíž neutralizací kyselinou methansulfonovou lze připravit krystalický dimethansulfonát, který krystaluje ze směsi 2-propanolu (obsahujícího malé množství vody) a etheru jako hemihydrát, t.t. 177,5 °C.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU 240 0414-(2-Chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-11-yl)piperazinoalkyl-ethery a -sulfidy obecného vzorce I,/v, ve kterém X značí atom kyslíku nebo atom síry, R značí methyl, ethyl nebo fenyl a n je 2 nebo 3, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS846582A CS240041B1 (cs) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | 4-(2-Chlor-10, ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-ll-yl) piperazinoalkyl-ethery a -sulfidy, jakož i jejich soli |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS846582A CS240041B1 (cs) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | 4-(2-Chlor-10, ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-ll-yl) piperazinoalkyl-ethery a -sulfidy, jakož i jejich soli |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS658284A1 CS658284A1 (en) | 1985-06-13 |
| CS240041B1 true CS240041B1 (cs) | 1986-02-13 |
Family
ID=5413227
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS846582A CS240041B1 (cs) | 1984-08-31 | 1984-08-31 | 4-(2-Chlor-10, ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-ll-yl) piperazinoalkyl-ethery a -sulfidy, jakož i jejich soli |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS240041B1 (cs) |
-
1984
- 1984-08-31 CS CS846582A patent/CS240041B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS658284A1 (en) | 1985-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU593336B2 (en) | Thiazepine compounds | |
| NO122814B (cs) | ||
| DD140746A5 (de) | Verfahren zur herstellung von prostaglandinantagonisten | |
| CS240041B1 (cs) | 4-(2-Chlor-10, ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-ll-yl) piperazinoalkyl-ethery a -sulfidy, jakož i jejich soli | |
| US4616023A (en) | Pharmaceutical compositions of 4-(dibenzo-[a,d]cycloalkenyl)piperazine compounds and methods | |
| US3951961A (en) | Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof | |
| US3321483A (en) | Substituted 3, 4-dihydro-3-phenyl-4-hydroxy-{[(amino)alkoxy (or alkylthio) phenyl]} thiochroman | |
| US4678788A (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (B,F) thiepins and acid addition salts thereof | |
| CS240384B1 (cs) | 4- (,2-Chlor-10,ll-dihydrodibenzo[ b,f] thiepin- 10-yl) piperazinoalkyl-ethery a -sulfidy, jakož i jejich soli | |
| CS227530B1 (cs) | Estery 8-substituovaných 10-/4-( hydroxyalkyl piperazino/-10,ll-dihydrodibenzo(b,f) thiepinů a jejich soli | |
| US4022896A (en) | Xanthene and thioxanthene compositions and method of treating | |
| FI89363C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla tieno(3',4'-4,5)imidazo(2,1-b)tiazolderivat | |
| CS217949B1 (cs) | Derivát 4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu a jeho soli | |
| CS264541B1 (cs) | Derivát 10-[2-(l-piperazinyl)ethoxy]-10,l l-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu a jehc jantaran | |
| CS202338B1 (cs) | Deriváty 6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepin-ll-thiolu | |
| CS202337B1 (cs) | Způsob přípravy farmakodynamicky účinných 11-(dimetylaminoalkylthio)-6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepinů | |
| CS197190B1 (cs) | 2-Methyl-10-pÍperazino-10,ll-dihydrodibenzo (b,f) thiepiny | |
| CS247595B1 (cs) | 2-{terc.amino)-9-(3-dimethyla«T»inopropyliden) thioxantheny a jejich soli | |
| CS236549B1 (cs) | Piperazinoalkanoly dibenzo(b,e)thiepinové řady a jejich soli s kyselinou maleinovou | |
| CS197191B1 (cs) | 8-Chlor-10-(N4-alkylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f) thiepiny s kyslíkatými funkcemi v poloze 3 a v N-alkylu | |
| CS237487B1 (cs) | 2-aminoethylethery odvozené od 2-substituovaných 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olů a jejich soli | |
| CS268628B1 (cs) | Způsob přípravy N-/2-/2-chlor-10,11-di hydrodibenzo|b,f|thiepin-10-ylthio/ethyl/piperszinů « jejich soli | |
| CS264933B1 (cs) | Piperazinově deriváty, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy | |
| CS229076B1 (cs) | Způsob přípravy 3-alkyl-11-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepinů a jejich soli | |
| CS265750B1 (cs) | Způsob přípravy 11-(1-(2-(1-piperazinyl)-acetyl)-4-piperidyliden)-6r11-dihydrodibenzo/b,e/ thiepinů a jejich maleinátů |