CS240041B1

CS240041B1 - 4-(2-Chlor-10, ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-ll-yl) piperazinoalkyl-ethery a -sulfidy, jakož i jejich soli

Info

Publication number: CS240041B1
Application number: CS846582A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Vladimir Valenta; Jirina Metysova
Original assignee: Miroslav Protiva; Vladimir Valenta; Jirina Metysova
Priority date: 1984-08-31
Filing date: 1984-08-31
Publication date: 1986-02-13
Also published as: CS658284A1

Abstract

4-(2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/ thiepin-ll-yl)-piperazinoalkyl-ethery a -sulfidy obecného vzorce I, s /1/ 9 K N-fCHJř/í-R ve kterém X značí atom kyslíku nebo atom síry, R značí methyl, ethyl nebo fenyl a n je 2 nebo 3, jakož i jejich soli a farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Látky podle vynálezu jsou velmi málo toxická neuroleptika s mírnou diskoordinační a kataleptickou aktivitou, použitelná v therapii schizofrenních psychóz. Jsou přístupné substitučními reakcemi 2, ll-dichlor-10, 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu s monosubstituovanými piperaziny obecného vzorce II, HN /11/ ve kterém X, R a n zaačí totéž jako ve vzorci I.

Description

Vynález se týká 4-(2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-11-yl)piperazinoalkyl-etherů a -sulfidů obecného vzorce I,

ve kterém X značí atom kyslíku nebo atom síry, R značí methyl, ethyl nebo fenyl a n, je 2 nebo 3, jakož i jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Literatura uvádí velký počet rozličným způsobem Η-substituovaných 2-chlor-11-piperazino-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinů, z nichž mnohé jsou velmi účinnými neuroleptiky,použitelnými v therapii schizofrenních psychos. Pokud je N-substituent methyl, nižší alkyl nebo nižší hydroxyalkyl (Jílek J.O. et al., Collect. Czech.Chem.Commun. 36, 2 226, 19711 Šindelář K, et al., tamtéž 41. 910, 1976; Jílek J.O. et al., tamtéž 41, 443, 1976) jsou příslušné látky sice velmi účinnými a použitelnými neuroleptiky, avšak jejich silná kataleptická účinnost má za následek poměrně značné extrapyramidové vedlejší reakce u.pacientů, které je nutno rušit současným podáváním antiparkinsonik. Naproti tomu, pokud je N-substituent hydrofobnější, objemnější nebo basicitu dusíkového atomu rušící skupina (aryl, pyridyl, aralkyl, acetyl, methansulfony.l), jsou příslušné látky málo účinné nebo neúčinné a tudíž, prakticky nepoužitelné (Jílek J.O. et al., Collect.Czech. Chem.Coramun. 32. 3 186, 1967i Jílek J.O. et al., tamtéž 40«

240 041

386, 1975; Bártl V., et al., tamtéž 45, 3 182, 1980; 46, 141» 1981).

Nyní bylo zjištěno, že vsunutí atomu kyslíku nebo atomu síry do alkylu nebo aralkylu s 3-9 uhlíkovými atomy jako N-substituentu vede k mírnému snížení lipofility tohoto zbytku, což se projeví zachováním neuroleptického charakteru látek při současném snížení jejich toxicity a kataleptické účinnosti. Tímto způsobem byly odvozeny látky vzorce I, které jsou předmětem tohoto vynálezu. Jejich farmakologické vlastnosti jsou předpokladem jejich použitelnosti v therapii schizofrenie při sníženém výskytu extrapyramidových vedlejších reakcí, obecného

Látkyyvzorce I byly farmakologicky testovány na myších a krysách při orálním podávání ve formě jmenovaných solí; uváděné dávky v mg/kg jsou však přepočteny na base. Byla u nich stanovena akutní toxicita u myší, která je vyjádřena střední smrtnou dávkou Dále byla určena jejich diskoordinační účinnost metodou rotující tyčky u myší (střední účinné dávky vyvolávají ataxii u 50 % zvířat). Byla stanovena kataleptická účinnost u krys (střední účinné dávky ΕΏ^θ vyvolávají katalepsii u 50 % zvířat) a konečně byla určena antiapomorfinová účinnost rovněž na krysách, při-čemž uváděná hodnota D^q je dávka snižující výskyt apomorfinových stereotypií na 50 %. Pro srovnání je uvedena účinnost chlorothepinu, což je 2-chlor-1X4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin, používaný v praxi jako orální antipsychotický preparát ve formě maleinátu; ve srovnání s látkami podle tohoto vynálezu je to látka ralativne toxická, s vysokým diskoordinačním, kataleptickým a antiapomorfinovým působením (Metyšová J. et al., Acta Biol.Med.Ger. 39. 723,

1980). Akutní toxicita, LD^q= 78 mg/kg; rotující tyčka, ΕΏ,=2,2 mg/kg; katalepsie, ED^_Q = 4,3 mg/kg; antiapomorfinová účinnost, D₅₀ = 1,8 mg/kg.

Nyní hodnoty akutní toxicity a účinnosti v uvedených testech pro látky podle vynálezu :

2-0hlor-11-/4-(2-methoxyethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin (I, X = 0, R = CH^, n = 2), testovaný jako mal.einát : Akutní toxicita, BD^q = 207 mg/kg; rotující tyčka, ^ED50 ~ ^f^{2 m}s/kg; katalepsie, ED^q = 8,5 mg/kg; antiapomorfino3 vý účinek, D^_o = 7.7 mg/kg. 240 041

2-Chlor-11-/4-(3-methoxypropyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin (I, X = O, R = CHp n = 3), testovaný jako hydrogenmaleinát } hodnoty ve stejném pořadí jako v předešlém případě a vesměs v mg/kg : 179, 4,2, 7,3, 7,5.

2-Čhlor-11-/4-(2-ethoxyethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin (I, X = 0, R = CgH^, n = 2), testovaný jako maleinát : 355, 7,8, 7,1, 7,3.

2-Chlor-11-/4-(2-fenoxyethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin /1, X = 0, R = C^H^, π = 2/, testovaný jako dihydrochlorid : ^ 500, ^ 50, 22,4, 30,6.

2-C!hlor-11-/4-(2-methylthioethyl)piperazino/-10,11-dihydro· dibenzo/b,f/thiepin (I, X = S, R = CH^, n = 2), testovaný jako dimethansulfonát : 311, 6,4, 9,2, 4,0.

2-Chlor-11-/4-(2-fenylthioethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin (I, X.= S, R = C^H^, n = 2), testovaný jako dimethansulfonát : ^>500, ^-100, 34,3, c. 80.

LátkyVvzorce I podle tohoto vynálezu jsou přístupné substí tučními reakcemi známého 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu (Jílek J.O. et al., Collect.Czech.Chem₀Commun. 33, 1 831, 1968) s piperazinovými deriváty obecného vzorce II, ve kterém X, R a n značí totéž jako ve vzorci I. Látky vzorce II byly vesměs popsány (Polívka Z. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 48. 2 395, 1983)· Tyto substituční reakce se provedou nejlépe zahříváním jmenovaného dichlorderivátu s nejméně 100% přebytkem piperazinových derivátů vzorce II v malém objemu chloroformu k varu. U hydroflínějších produktů vzorce I (R = CH^ nebo 0₂Η^) se izolace provede extrakcí basických produktů do zředěného vodného roztoku kyseliny sírové nebo kyseliny solné, odkud se tyto potom uvolní alkalizací vodným amoniakem a neutralizací kyselinami se převedou na příslušné soli. Hlavní čisticí operací je krystalizace těchto solí. V případe lipoflínějších produktů vzorce I (R = C^H^) zůstávají hydrochloridy těchto produktů - po

240 041 protřepání chloroformového roztoku reakční směsi se aředěnou kyselinou chlorovodíkovou - v chloroformové vrstvě, zatím co do vodné vrstvy přejdou pouze hydrochloridy výchozích piperazinů vzorce II. Hydrochloridy produktů vzorce I se potom získají krystalizací z chloroformových roztoků. Jako farmaceuticky nezávadné kyseliny, vhodné k přípravě solí látek vzorce I, jsou preferovány kyselina maleinová, kyselina methansulfonová a kyselina ς-hlorovodíková. Všechny látky podle vynálezu jsou nové a jejich identita byla zajištěna jednak analýzami solí, případně též basí a dále běžnými spektry (UF, IČ, HMR, MS). Další podrobnosti provedení přípravy látek vzorce I vyplývají z dále uvedených pří kladů, které slouží pouze jako ilustrace možností vynálezu,avšak nemají v žádném případě nějakou limitující funkci.

Příklad 1

2-Chlor-11-/4-(2-methoxyethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin

Směs 5,6 g 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu,

5,8 g 1-(2-methoxyethyl)piperazinu a 6 ml chloroformu se míchá a vaří 6 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí 50 ml chloroformu, promyje se vodou a base se vyextrahují třepáním do 100 ml 1M-H₂S0^. Vodný kyselý roztok se oddělí, zfiltruje se s karborafinem a z filtrátu se base uvolní vodným amoniakem. Isolují se extrakcí chloroformem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitý zbytek (5,6 g) se rozpustí ve 20 ml ethanolu a přidá se roztok 3,35 g kyseliny maleinové v 10 ml ethanolu při 50 °C. Po stání do druhého dne se vyloučí 7,9 g (72 %) maleinátu, který se vyčistí rekrystalizací z ethanolu; t.t. 175 až 176,5 °C.

Příklad 2

2-Chlor-11-/4-(3-methoxypropyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin

Podobně jako v předešlém příkladu se směs 5,6 g 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, 6,3 g 1-(3-methoxypropyl)piperazinu s 8 ml chloroformu vaří 9 h a podobně zpracuje. Získá se 6,1 g (76 %) surové olejovité base, která neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytne 7,6 g bis(hydrogenmaleinátu), který v čistém stavu taje při 144 až 145 °C (pthanol)

Příklad 3 ^{240 041}

2-Chlor-11-/4-( 2-ethoxy ethyl) piperazi.no/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin

Jako v předešlých příkladech se provede reakce 5,6 g 2,11dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu s 6,3 g 1-/2-ethoxyethyl/piperazinu v 8 ml chloroformu (var 4 h), Analogickým zpracováním se získá 6,4 g (80 %) surové olejovité base, která neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytne 7,5 g maleinátu. Po krystalizjaci z ethanolu je tato sůl čistá a taje při 148 až 150 °C.

Příklad 4

2-Chlor-11-/4-(2-fenoxyethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin

Směs 5,6 g 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, 8,25 g 1-(2-fenoxyethyl)piperazinu a 10 ml chloroformu se míchá a vaří 5,5 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí 60 ml chloroformu, promyje vodou a protřepe dvakrát s 50 ml 1M-HC1. Chloroformový roztok se oddělí a jeho odpařením za sníženého tlaku se získá 10,2 g surového monohydrátu dihydrochloridu žádané látky. Krystali2ací z vodného ethanolu se získá čistá látka tající při 168 až 168,5 °C.

Příklad 5

2-Chlor-11-/4-(2-methylthioethy1)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin

Směs 5,0 g 1-(2-methylthioethyl)piperazinu, 5 ml chloroformu a 4,4 g 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu se míchá a vaří 6,5 h pod zpětným chladičem. Zředí se 60 ml chloroformu, promyje se vodou a produkt se extrahuje do 100 ml 1MHgSO^ Vodná vrstva s trochou olejovitého sulfátu se zalkalizuje vodným amoniakem, base se extrahuje benzenem a odpařením exv traktu získá jako olej; 4,2 g (67 %)· Část (2,9 g) se rozpustí v 5 ml 2-propanolu a roztok se neutralizuje roztokem 1,45 g kyseliny methansulfonové ve 4 ml etheru. Stáním se vyloučí 3,4 g krystalického monohydrátu dimethansulfonátu, který v čistém staΛ vu taje při 155 až 158 C (2-propanol-ether). Rozkladem čistého dimethansulfonátu vodným amoniakem a extrakcí etherem se získá

240 041 krystalická base tající při 90 až 95 °C (benzen-petrolether). · Příklad 6

2-Chlor-11-/4-(2-fenylthioéthyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin

Podobně jako v příkladu 4 se provede reakce 5,6 g 2,11 -dichlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu s 5,6 g 1-(2-fenylthioethyl)piperazinu v 16 ml chloroformu za přítomnosti 1,5 g triethylaminu (10 h varu). Po zředění 60 ml chloroformu a promytí. vodou se protřepe s 50 ml 1M-HC1. Chloroformový roztok se oddělí, odpaří za sníženého tlaku na poloviční objem a ještě se okyselí přidáním 5 ml roztoku chlorovodíku v etheru. Po přídavku 40 ml etheru se ponechá krystalovat. Ve výtěžku 6,1 g (58 %) se : získá dihydrochlorid produktu, který po rekrystalizaci ze směsi ethanolu a etheru je čistý a taje při 191 až 191,5 °C. Rozkladem této soli vodným amoniakem a extrakcí etherem se získá homogenní olejovitá base, jejíž neutralizací kyselinou methansulfonovou lze připravit krystalický dimethansulfonát, který krystaluje ze směsi 2-propanolu (obsahujícího malé množství vody) a etheru jako hemihydrát, t.t. 177,5 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU ^{240 041}

4-(2-Chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-11-yl)piperazinoalkyl-ethery a -sulfidy obecného vzorce I,

/v, ve kterém X značí atom kyslíku nebo atom síry, R značí methyl, ethyl nebo fenyl a n je 2 nebo 3, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami