CS202337B1 - Způsob přípravy farmakodynamicky účinných 11-(dimetylaminoalkylthio)-6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepinů - Google Patents
Způsob přípravy farmakodynamicky účinných 11-(dimetylaminoalkylthio)-6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepinů Download PDFInfo
- Publication number
- CS202337B1 CS202337B1 CS651578A CS651578A CS202337B1 CS 202337 B1 CS202337 B1 CS 202337B1 CS 651578 A CS651578 A CS 651578A CS 651578 A CS651578 A CS 651578A CS 202337 B1 CS202337 B1 CS 202337B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- thiepine
- dihydrodibenzo
- dibenzo
- mixture
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy farmakodynamicky účinných ll-(dimetylamlnoalkylthio) -6,11-dihydrodibenzo (b, e)thiepinů obecného vzorce I
s (GH2)„n(CH3)a ve kterém n značí 2 nebo 3, jakož i jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
Látky obecného vzorce I a jejich soli se vyznačují periferní neurotropní účinností a jako takové jsou použitelné jako léčiva. Byly testovány ve formě hydrochloridu při paranterálním podání. Akutní toxicita hydrochloridů obou látek podle vynálezu na myších je vyjádřena střední smrtnou dávkou LD50 — = 50 mg/kg při i. v. podání. Obě látky ve formě 1 % roztoku vykazují význačný lokálně anestetický efekt v testu rohovkové anestesie. Obě mají anticholinergický charakter účinků, což se projevuje v jejich mydriatickém účinku (účinná dávka 5—10 mg i. p.) a dále v jejich spasmolytickém účinku na izolovaném krysím duodenu vůči acetylcholinovým spasmům (účinná koncentrace 0,1 až 1,0 ^g/ml). V podobném testu vykazují též spasmolytický účinek papaverinového charakteru, tj. vůči spasmům vyvolávaným baryumchloridem (účinná koncentrace 1 až 10 /ig/ml). Látka vzorce I, kde n značí 2, vykazuje dále použitelný antihistaminový účinek v testu detoxikace histaminu na morčatech (dávka 5 mg/kg s. c. chrání 50 % morčat před letální dávkou histaminu, tj. 5 mg/kg, podaného intrajugulárně). Táž látka projevuje jistou potenciaci thiopentalového spánku u myší, což naznačuje centrálně tlumivé působení (dávka 0,5-1,0 mg/kg i. v. prodlužuje thiopentalový spánek na dvojnásobek kontrolní hodnoty).
Příprava některých látek obecného vzorce I byla v literatuře již popsána (P. Dostert, M. Jalfre, Eur. J. Med. Chem.-Chim. Therap. 9, 259, 1974). Použitý způsob přípravy sestával z reakcí ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo(b, e)thiepinů s dlmetylaminoalkanthioly. Tento způsob měl tu nevýhodu, že při přípravě serie látek bylo nutné separátně syntetizovat z příslušných aminoalkylhalogenidů nejméně dvoustupňovým postupem příslušné dlmetylamlnoalkanthioly.
Nyní bylo zjištěno, že je výhodnější používat jako univerzální meziprodukt zatím nepopsaný 6,11-dihydrodibenzo(b, ejthiepin11-thiol vzorce II
202 337
202 337 a ten potom kondenzovat se snadno přístupnými dimetylaminoalkylchloridy obecného vzorce III (CH3/2N/CH2)nCl (III), ve kterém n značí totéž co ve vzorci I, způsobem podle vynálezu.
Potřebný thiol vzorce II se získá ze známého ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo(b, e) thiepinu (V. Seidlová se sp., Monatsch. Chem. 96, 650, 1965), kterým se nejdříve alkyluje thiomočovina a získaný hydrochlorid S-(6,11dihydrodibenzo (b, e)thiepin-ll-yl/isothiomočoviny vzorce IV
se štěpí zahříváním s vodným roztokem hydroxidu alkalického kovu. Získaný vodný roztok poskytne okyselením žádaný thiol vzorce II.
Podstata způsobu podle vynálezu spočívá v tom, že se 6,11-dihydrodibenzo (b, ejthiepin-ll-thiol vzorce II ve formě soli s alkalickým kovem, s výhodou soli sodné, přivádí k reakci s dimetylaminoalkylchloridy obecného vzorce III v prostředí organických rozpouštědel, například ve směsi etanolu a eteru, při teplotě varu reakční směsi, načež se získané olejovité báze obecného vzorce I převádějí neutralizací farmaceuticky nezávadnými anorganickými kyselinami na soli.
Pro farmakologické testy i pro přípravu lékových forem jsou zvláště výhodné hydrochloridy, které dobře krystalují, jsou výborně rozpustné ve vodě a jsou dostatečně stálé.
Dále uvedené příklady provedení jsou pouze ilustrací možností způsobu přípravy podle vynálezu, aniž by však bylo jejich úkolem všechny tyto možnosti vyčerpat.
Příklady
1. ll-(2-Dimetylaminoetylthio)-6,ll-dihydrodibenzofb, e)thiepin (I, n = 2)
Ve 30 ml absolutního etanolu se rozpustí 0,83 g kovového sodíku a k roztoku se za míchání přidá roztok 8,7 g 6,11-dihydrodibenzo (b, e)thiepin-ll-thiolu (II) v 30 ml bezvodého eteru. Po 15 minutách míchání při teplotě místnosti se za míchání během 40 minut přikape roztok 8,5 g 2-dimetylaminoetylchloridu v dalších 30 ml eteru. Reakční směs se potom vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem a za sníženého tlaku se odpaří. Zbytek se rozloží 100 ml vody a extrahuje benzenem. Z benzenového extraktu se basický podíl převede do vodné fáze protřepáním se zředěnou kyselinou solnou, opět se uvolní alkalizací přebytečným 5M-hydroxidem sodným a izoluje se extrakcí dichlormetanem. Extrakt se vysuší bezvodým uhličitanem draselným a po filtraci se odpaří. Získá se 8,1 g (72 %) olejovité žádané báze, která nekrystaluje ani po delším stání. Rozpustí se v 30 ml etanolu a roztok se zneutralizuje eterickým roztokem chlorovodíku. Stáním se vyloučí 8,1 g hydrochloridu, který po krystalizací ze směsi etanolu a eteru v čistém stavu taje při 201 až 202 °C.
Potřebný výchozí 6,11-dihydrodibenzo (b, e)thiepin-ll-thiol se připraví tímto způsobem:
K roztoku 17,0 g thiomočoviny ve 260 ml etanolu se přidá 38,5 g ll-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b, e) thiepinu a směs se za míchání vaří 8,5 hodiny pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se odsaje vyloučený hydrochlorid S-(6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepin-ll-yl/isothiomočoviny, který se promyje malým množstvím eteru a vysuší ve vakuu. Získá se ve výtěžku 37,0 g (72%). Taje při 169 až 172 °C a je analyticky čistý, protože rekryetalizací ze směsi etanolu a eteru se hodnota teploty tání nezvyšuje.
Směs 16,2 g hydrochloridu S-(6,11-dihydrodibenzo (b, e)thiepin-ll-yl/isothiomočoviny a 80 ml 5M hydroxidu sodného se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem ve vodíkové atmosféře. Po ochlazení se roztok promyje eterem, převrství se benzenem a potom se okyselí 5M kyselinou chlorovodíkovou. Po protřepání se benzenová vrstva oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se 8,7 g (71 %) viskózní kapaliny, která představuje surový 6,11-dihydrodibenzo (b, e)thiepin-ll-thiol, který se k další práci používá v tomto stavu. Pro jeho charakterizaci se hodí příslušný disulfid, který vzniká velmi snadno oxidací vzdušným kyslíkem; je to krystalická látka s t. t. 198 °C za rozkladu (benzen-petroleter).
2. 11- (3-Dimetylaminopropylthio j -6,-11 -dihydrodibenzo {b, ej-thiepin
V 10 ml absolutního etanolu se rozpustí 0,49 g sodíku, k roztoku se přidá roztok
5,2 g surového 6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepin-ll-thiolu ve směsi 5 ml eteru a 5 ml etanolu a po 10 minutách míchání se přikape během 20 minut roztok 2,6 g 3-dimetylaminopropylchloridu v 10 ml eteru. Směs se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem a potom se zpracuje analogicky, jako v příkladu 1. Získá se 3,3 g olejovité báze, která se neutralizuje chlorovodíkem ve směsi etanolu a eteru. Získá se krystalický hydrochlorid, který krystaluje ze směsi etanolu a eteru a v čistém stavu taje při 208 až 208,5 °C.
202 337
PŘEDMĚT VYNÁLEZU
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUZpůsob přípravy farmakodynamicky účinných 11- (dimetylaminoalkylthio) -6,11-dihydrodibenzo(b, ejthiepinů obecného vzorce I s (οηζ)„ν(οη3)α ve kterém n značí 2 nebo 3, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami, vyznačuje se tím, že se 6,ll-dihydrodibenzo(b, ejthiepin-ll-thiol vzorce II ve formě soli s alkalickým kovem, s výhodou soli sodné, přivádí k reakci s dimetylalkylchloridy obecného vzorce III [CH3/2N/CH2 )nCl (III), ve kterém n značí totéž co ve vzorci I, v prostředí organických rozpouštědel, například ve směsi etanolu a eteru, při teplotě varu reakční směsi, načež se získané olejovité báze obecného vzorce I popřípadě převádějí neutralizací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami na soli.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS651578A CS202337B1 (cs) | 1978-10-06 | 1978-10-06 | Způsob přípravy farmakodynamicky účinných 11-(dimetylaminoalkylthio)-6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepinů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS651578A CS202337B1 (cs) | 1978-10-06 | 1978-10-06 | Způsob přípravy farmakodynamicky účinných 11-(dimetylaminoalkylthio)-6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepinů |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS202337B1 true CS202337B1 (cs) | 1980-12-31 |
Family
ID=5412357
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS651578A CS202337B1 (cs) | 1978-10-06 | 1978-10-06 | Způsob přípravy farmakodynamicky účinných 11-(dimetylaminoalkylthio)-6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepinů |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS202337B1 (cs) |
-
1978
- 1978-10-06 CS CS651578A patent/CS202337B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3987177A (en) | Vincaminic acid esters | |
| EP0411507A1 (en) | Pyrazole derivatives, their production and use | |
| IE44280B1 (en) | 2,3-dihydro-imidazo/2,1-b-thiazole derivatives and process for their preparation | |
| JPH0625091B2 (ja) | ジヒドロジベンゾシクロヘプチリデン―エチルアミン誘導体その製法ならびに医薬組成物 | |
| KR0135784B1 (ko) | 퀴누클리딘 에스테르, 그의 제조 방법 및 중간체 및 그를 함유하는 제약 조성물 | |
| CS247199B2 (en) | Method of methylendiphosphonium acid's derivatives production | |
| US4499286A (en) | Derivatives of thienylacetic acid amides and their pharmaceutically acceptable acid salts and a process for the preparation thereof | |
| CS202337B1 (cs) | Způsob přípravy farmakodynamicky účinných 11-(dimetylaminoalkylthio)-6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepinů | |
| GB1587128A (en) | Benzothiazepine derivatives | |
| EP0360784B1 (de) | Thienyloxy-alkylamin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CS221811B2 (en) | Method of making the new isochimoline derivatives with contents of sulphur | |
| EP0165628B1 (en) | Cycloalkane-indene-carboximidamide derivatives | |
| US4005095A (en) | Substituted thienyl-acetic acid esters | |
| US4044132A (en) | Substituted piperazine derivative, its preparation and anorexia compositions containing it | |
| EP0069527B1 (en) | Cystine derivatives | |
| CA1062267A (en) | Process for the preparation of 1-benxoyl-2-(2',6'-dichlorophenylamino)-2-imidazoline and salts thereof | |
| JPS6241234B2 (cs) | ||
| FI66858C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav | |
| CS202338B1 (cs) | Deriváty 6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepin-ll-thiolu | |
| EP0693494B1 (en) | Phosphorylated derivatives of compounds having anti-inflammatory or analgesic activity | |
| US3646010A (en) | Spiroazetidine-ethanoanthracenes | |
| WO1999062865A1 (en) | Haloethyl-2-[ (2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetate derivatives and their use as an intermediate to synthesize aceclofenac | |
| US4010161A (en) | Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates | |
| EP0133534A2 (en) | Pyridyl compounds | |
| DD235870A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-substituierten thiopyronen |