CS202338B1 - Deriváty 6,11-dihydrodibenzo(b, e)thiepin-ll-thiolu - Google Patents

Description

Tento vynález se týká nových derivátů 6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepin-ll-thiolu obecného vzorce I,

nejtypičtějším účinkem je protikřečový účinek, který se projevuje u myší jak v testu antagonizace pentetrazolových křečí, tak i v testu elektrošoku; v obou případech je účinná orální dávka 100—200 mg/kg. V dávkách 50—100 mg/kg má látka II dále antiarytmický účinek u krys v testu akonitinových arytmií. Táž dávka vyvolává u normotensních krys mírné snížení krevního tlaku.

Látka vzorce I, R je zbytek ve kterém R je buď zbytek

-CH₂CON

NCH,

nebo —GH^C0N\ /NGHq * jakož i jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky vzorce I a jejich soli se vyznačují farmakodynamickou aktivitou, která je činí použitelnými jako léčiva. Jejich účinnost leží hlavně v oblasti neurotropních a cirkulačních efektů.

Látka vzorce I, R je zbytek _r/NH \NH₂ (dále označována jako látka II) byla testofBPffiě hytoehloridu na zvířatech při orálním podání. Je to látka málo toxická; její LD₅₀ u myší je cca 1250 mg/kg. Jejím {dále označována jako látka III) byla testována ve formě maleinátu při parenterálním podání, její střední smrtná dávka u myší při

i. v. podání LD₅₀ je 62,5 mg/kg. Její roztoky o koncentraci vyšší než 1 % působí lokálně anesteticky v testu rohovkové anestesie. Nejtypičtější je její účinek spasmolytický, který se projevuje v testu in vitro na izolovaném krysím střevě; roztoky o koncentraci 10 .ug/ml tlumí koncentrace izolovaného střeva, vyvolávané jednak acetylcholinem, jednak baryumchloridem, na 50 %. Látka projevuje dále účinek antikoagulační u myši, který se projevuje v dávkách nad 12 mg/kg

i. v. V těchže dávkách má látka dvoufázový centrální účinek, manifestovaný nejprve excitací a potom útlumem. Tlumivý charakter účinku naznačuje též potenciace thiopentalového spánku u myší; i. v. dávka 5—10

202 338

202 338 mg/kg prodlužuje thiopentalový spánek na dvojnásobek kontrolní hodnoty. Látka je tedy spasmolytikem s mírnou trankvilizační aktivitou.

Způsob přípravy látek vzorce I je popsán v příkladech provedení. Výchozí látkou je známý ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo(b, ejthiepin (V. Seidlová a spol., Monatsh. Chem. 96, 650, 1965), kterým se alkyluje thiomočovina, čímž resultuje přímo hydrochlorid S- (6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepin-ll-yl) isothiomočoviny (II). Tato látka se štěpí zahříváním s vodným roztokem alkalického hydroxidu na alkalickou sůl 6,11-dihydrodibenzo (b, e)thiepin-ll-thiolu. Okyselením se získá tento thiol ve volném stavu a bez čištění se alkyluje chloroctanem etylnatým. Získá se meziprodukt vzorce IV,

který zahříváním s přebytečným 1-metylpiperazinem poskytuje žádanou látku III. Je to látka bazické povahy, která neutralizací kyselinami poskytuje soli, které jsou pro farmakologlcké testy i pro přípravu lékových forem výhodnější než volná báze. Příklady

1. Hydrochlorid S-( 6,11-dihydrodibenzo (b, e Jthiepin-ll-yl/isothiomočoviny (II)

K roztoku 17,0 g thiomočoviny ve 260 ml etanolu se přidá 38,5 g ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo(b, ejthiepinu a směs se za míchání vaří 8,5 hodiny pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se odsaje vyloučený produkt II, který se promyje malým množstvím eteru a vysuší ve vakuu. Získá se ve výtěžku 37,0 g (72%). Taje při 169 až 172 °C a je analyticky čistý; rekrystalizací ze směsi etanolu a eteru se hodnota teploty tání nezvyšuje

2. N-metyl-S-( 6,11-dihydrodibenzo (b, ejthiepin-ll-yl/-merkaptoaoetopiperazid (III)

Směs 16,2 g hydrochloridu S-/6,ll-dihydrodibenko (b, e J thiepin-ll-yl/isothiomočovi-

Claims (1)

1. PREDMET

   Deriváty 6,11-dihydrodibenzo (b, ejthiepin11-thiolu obecného vzorce I,

   S R (I) ny a 80 ml 5M nyaroxidu sodného se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem ve vodíkové atmosféře. Po ochlazení se roztok promyje eterem, převrství se benzenem a potom se okyselí 5M kyselinou chlorovodíkovou. Po protřepání se benzenová vrstva oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se 8,7 g (71 %) viskózní kapaliny, která představuje surový 6,11-dihydrodibenzo (b, e)thiepin-ll-thiol, který se k další práci používá v tomto stavu. Pro jeho charakterizaci se hodí příslušný disulfid, který vzniká velmi snadno oxidací vzdušným kyslíkem; je to krystalická látka s t. t. 198 °C za rozkladu (benzenpetroleter).

   V 75 ml absolutního etanolu se rozpustí

   1,5 g sodíku a přidá se roztok 15,8 g surového předešlého thiolu ve 40 ml eteru. Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a potom se během 10 minut přikape roztok 11 g bromoctanu etylnatého v 10 ml etanolu. Směs se potom vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Těkavé podíly se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozloží vodou a natriumhydrogenkarbonátem a extrahuje se benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (14,4 g, 67 %) je surový etylester kyseliny S-(6,11-dihydrodibenzo(b, ejthiepin-ll-yl/merkaptooctové, který krystaluje ze směsi cyklohexanu a hexanu a v čistém stavu taje při 61 až 62 °C.

   Směs 14,4 g předešlého etylesteru a 14,0 g 1-metylpiperazinu se zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 140 °C. Po ochlazení se zředí 100 ml chloroformu, důkladně se promyje vodou a bázlcký produkt se převede z chloroformové vrstvy do vodné fáze protřepáním s přebytečnou 5M kyselinou chlorovodíkovou. Oddělený kyselý roztok se zalkalizuje 5M hydroxidem sodným a produkt se izoluje extrakcí chloroformem. Extrakt se vysuší bezvodým uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 5,0 g surové olejovité báze III, která se rozpustí v 15 ml etanolu a roztok se zneutralizuje přídavkem roztoku 1,65 g kyseliny maleinové v 5 ml etanolu. K vzniklému roztoku maleinátu se přidá eter, čímž se vyvolá krystalizace této soli. Stáním da druhého dne a odsátím se získá 4,4 g hydrogenmaleinátu, který krystaluje ze směsi etanolu a eteru a v čistém stavu taje při 150 až 151,5 °C.

   VYNÁLEZU ve kterém R je zbytek

   -C^^NH nebo -CHjGON⁷ \ch₃ , ^nh₂ V_/ a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.