CS261295B1 - Amidiny a amidoximy difenylsulfidové řady á jejich soli - Google Patents
Amidiny a amidoximy difenylsulfidové řady á jejich soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS261295B1 CS261295B1 CS875452A CS545287A CS261295B1 CS 261295 B1 CS261295 B1 CS 261295B1 CS 875452 A CS875452 A CS 875452A CS 545287 A CS545287 A CS 545287A CS 261295 B1 CS261295 B1 CS 261295B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- phenylthio
- amidoximes
- amidines
- ethanol
- phenyl
- Prior art date
Links
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N diphenyl sulfide Chemical class C=1C=CC=CC=1SC1=CC=CC=C1 LTYMSROWYAPPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- -1 4-methyl-1-piperazinyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 abstract description 7
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 abstract description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 abstract description 3
- SGQCJSZSARRCBZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylsulfanylphenyl)ethanimidamide Chemical group NC(=N)CC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 SGQCJSZSARRCBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 abstract description 2
- ZROSBCMCAYGKEA-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylbenzenecarboximidamide Chemical class NC(=N)C1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 ZROSBCMCAYGKEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical class CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical class Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 abstract 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N acetylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC([NH3+])=O AXJDEHNQPMZKOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N Acetamidine Chemical compound CC(N)=N OQLZINXFSUDMHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Chemical compound SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XLUBZYPWTQDHNU-UHFFFAOYSA-N 2-phenylsulfanylbenzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 XLUBZYPWTQDHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N Yohimbine Natural products C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@@H](O)[C@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-CCZXDCJGSA-N 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N beta-Yohimbin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(O)C(C4CC33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 2
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N yohimbine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3C[C@@H]4CC[C@H](O)[C@@H]([C@H]4C[C@H]33)C(=O)OC)=C3NC2=C1 BLGXFZZNTVWLAY-SCYLSFHTSA-N 0.000 description 2
- 229960000317 yohimbine Drugs 0.000 description 2
- AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N yohimbine carboxylic acid Natural products C1=CC=C2C(CCN3CC4CCC(C(C4CC33)C(O)=O)O)=C3NC2=C1 AADVZSXPNRLYLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N (z)-but-2-enedioic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)\C=C/C(O)=O HAFWELDDNUXLCK-ODZAUARKSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- POEOFFRTAAOWOX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylsulfanylphenyl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC=C1 POEOFFRTAAOWOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHWQMJMIYICNBP-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C#N NHWQMJMIYICNBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000016290 incoordination Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxyethanimidamide Chemical compound CC(N)=NO AEXITZJSLGALNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003356 phenylsulfanyl group Chemical group [*]SC1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru syntetických
léčiv. Jeho předmětem jsou (2-(fenylthio)~
fenyl)acetamidiny, 2-(fenylthio)benzamidiny,
jim odpovídající amidoximy, a sulfoxidy
odvozené oxidací na atomu síry, jakož
i jejich soli. Tyto látky vykazují v testech
na zvířatech různé farmakodynamické
aktivity a jsou potenciálními antidepresivy
a trankvilizéry. Synteticky jsou přístupné
z příslušných nitrilů, které reakcí
s chlorovodíkem a etanolem poskytují
hydrochloridy příslušných acetimidátů
a benzimidátů. Jejich reakcemi s amoniakem
a aminy resultují amidiny. Přímou reakcí
nitrilů s basí hydroxylaminu ve vroucím
metanolu se získají amidoximy. Všechny
tyto látky jsou sulfidy, které lze oxidovat
peroxidem vodíku v kyselině octové při
teplotě místnosti na příslušné sulfoxidy.
Všechny amidiny a amidoximy jsou basické
povahy a neutralísací anorganickými
nebo organickými kyselinami, které jsou
farmaceuticky nezávadné, poskytují soli,
které jsou rovněž předmětem řešení.
Description
Vynález se týká amidinů a amidoximů difenylsulfidové řady obecného vzorce I
ve kterém R značí atom vodíku nebo skupinu OH, R4 značí skupinu NHj, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 4-metyl-l-piperazinyl nebo 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazinyl, m je rovné 0 nebo 1, a rovněž n značí 0 nebo 1, a jejich solí s anorganickými nebo organickými, farmaceuticky nezávadnými kyselinami.
Látky obecného vzorce I a jejich soli se vyznačují různými typy therapeuticky použitelných farmakodynamických aktivit, což z nich činí potenciální léčiva. Hlavní směry jejich účinku jsou v oblasti neurotropní a psychotropní. V prvé řadě se jeví jako antidepresiva a mírné trankvilizéry. Některé vykazují též účinky lokálně anestetické, antihistaminové a antiarytmické. Konkrétní výsledky farmakologických testů jsou uvedeny několika příklady representativních látek podle vynálezu.
(2-(fenylthio)fenyl)acetamidin byl testován ve formě naleinátu. Jeho akutní toxicita u myší při intravenosním podání, LD^g je 25 mg/kg. Látka vykazuje signifikantní účinek v modelu potenciace jedovatosti yohimbinu u myší; = 55,3 mg/kg p.o. Tento účinek je typický pro antidepresiva. Je výhodné, že látka je současně neúčinná inkoordinačně v testu rotující tyčky u myší a to až do orální dávky 250 mg/kg.
Ν,Ν-pentametylen-(2-fenylthio)fenyl)acetamidin byl hodnocen jako hydrochlorid. Jeho akutní toxická u myší při orálním podání, LD^g = 356 mg/kg. V orální dávce 10 mg/kg tlumí mírně, ale statisticky signifikantně spontánní lokomotorickou aktivitu myši, což je typické pro trankvilizéry (látky zklidňující).
N,N-(3-oxapentan-l,5-diyl)-(2-(fenylthio)fenyl)acetamidin byl hodnocen rovněž jako hydrochlorid. Jeho LDS0 při orálním podání u myší je 273 mg/kg. Podobně jako předešlá látka, i tato v orální dávce 10 mg/kg tlumí spontánní lokomotorickou aktivitu myší mírně, ale statisticky významně. Dále v orální dávce 50 mg/kg vykazuje signifikantní inhibiční efekt vůči tvorbě žaludečních vředů u krys, vyvolávaných reserpinem. Lze ji tedy označit jako mírně tlumivě působící antidepresivum.
(2-fenylthio)fenyl)acetamidoxim býl testován ve formě maleinátu. Jeho akutní toxicita u myší Ι“θ50 při orálním podání je 212 mg/kg, při intravenosním podání 100 mg/kg. V intraperitoneální dávce 5 mg/kg potlačuje ptosu oční víčka u myší, která je vyvolávána reserpinem.
V i.p. dávkách 5 až 10 mg/kg inhibuje hypothermický účinek reserpinu u myší. Má tedy vlastnosti antidepresiva. Dále působí antihistaminově u morčat: šubkutánní dávjca 1 mg/kg chrání 50 % zvířat v pokusu před letálním účinkem standardní dávky histaminu, podaného intrajugulárně. Ve formě 1% roztoku působí jako lokální anestetikum u morčat V testu infiltrační anestesie. Konečně v dávkách 10 až 20 mg/kg i.v. vykazuje antiarytmický účinek u krys vůči akonitina.
2-(fenylthio)benzamidoxim byl hodnocen jako hydrochlorid. V orální dávce 100 mg/kg potencuje toxicitu yohimbinu u myší, přičemž v téže dávce je neúčinný diskoordinačně u myší.
Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou přístupné z nitrilů obecného vzorce II (CH2)nCN
(II), ve kterém n značí totéž jako ve vzorci I. Příprava nitrilu vzorce II, kde n - 1, byla v literatuře popsána (viz Jílek J. 0. et al.: Monatsh. Chem. 96, 182, 1965). 0 látce vzorce II, kde n = 0, byla v literatuře pouze zmíríka (Chem. Abstr. 58, 10 823, 1963) a proto je její příprava v příslušném příkladu popisována. Syntéza amidinů vzorce I (R = H) vychází z nitrilů obecného vzorce II, které se v prvé řadě převádějí reakcí s etanolem a chlorovodíkem na etyl-2-(fenylthio)benzimidát a etyl- (2-fenylthio) fenylaoetimidát. Tyto potom reagují s amoniakem a aminy za vzniku příslušných amidinů, jak je popsáno v příkladech. Za účelem přípravy amidoximů se provádějí reakce nitrilů obecného vzorce II s hydroxylaminovou basí, nejčastěji ve vroucím metanolu. Za účelem získání sulfoxidů, tj. látek vzorce I, kde m = 1, je nutné příslušné sulfidy vzorce I, kde m = 0, oxidovat, K tomu je nejvhodnější oxidace peroxidem vodíku v kyselině octové při teplotě místnosti, což je rovněž v jednom z příkladů popsáno. Příklady je nutné chápat jako ilustrace možností způsobů přípravy látek obecného vzorce I; není účelem popisovat všechny možnosti přípravy. Všechny látky ve vynálezu popsané jsou nové; jejich identita byla zajištěna analytickými i spektrálními metodami.
Přikladl (2-fenylthio)fenyl)acetamidin
K 50 ml 8% roztoku amoniaku v etanolu se za míchání a chlazení (0 °C) přidá 10,0 g hydrochloridu etyl-(2-fenylthio)fenyl)acetimidátu, směs se míchá 30 minut a odpaří se za sníženého tlaku. K zbytku se přidá 25 ml 10% roztoku hydroxidu draselného v etanolu, směs se míchá 30 min, znovu se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje etherem. Zpracováním extraktu se získá 7,8 g (98 %) žádané base, která krystaluje z benzenu a taje při 76 až 77 °C. Neutralizací vypočtenými množstvími kyseliny maleinové v etanolu se získá bud monomaleinát tající při 179 až 180 °C nebo hemimaleinát s t.t. 166 až 168 °C.
Výchozí hydrochlorid etyl-(2-fenylthio)fenyl)acetimidátu, který zatím nebyl v literatuře popsán, se připraví např. tímto postupem:
Směs 45 g (2-fenylthio)fenyl)acetonitrilu a 12 ml etanolu se sytí 1,5 h za vnějšího chlazení (0 °C) bezvodým chlorovodíkem. Potom se zředí 25 ml etheru a ponechá přes noc v klidu při 0 °C. Vyloučený hydroxhlorid produktu se odsaje, promyje se 15 ml směsi etanolu a etheru J:3, a vysuší se ve vakuu. Získá se 37 g (69 %) žádané látky s t.t. 111 až 112 °C (etanolether).
Příklad 2
N,N,pentametylen-(2-fenyltho)fenyl)acetamidin
Směs 4,6 g hydrochloridu etyl-(2-(fenylthio)fenyl)acetimidátu, 30 ml etanolu a 1,3 g piperidinu se míchá a vaří 7 h pod zpětným chladičem. Etanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v malém kvantu etanolu a přidá se stejný objem etheru. Vykrystaluje 0,20 g hydrochloridu piperidinu (t.t. 243 °C), který se odstraní odsátím. Filtrát se dále zředí etherem, oož vede ke krystalizaci hydrochloridu žádané látky. Odsaje se po stáni přes noc, promyje etherem a vysuší ve vakuu; 4,28 g (83 %), t.t. 131 až 135 °C.
Příklad 3
N,N-(3-oxapentan-l,5-diyl)-(2-(fenylthio)fenyl)acetamidin
Směs 4,6 g hydrochloridu etyl-(2-fenylthio)fenyl)acetamidátu, 30 ml etanolu a 1,3 g morfolinu se vaří 7 h pod zpětným chladičem a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 15 ml etanolu a k roztoku se přidá 100 ml etheru. Vykrystalizuje 3,55 g (68 %) hydrochloridu žádané látky, t.t. 195 až 196 °C (etanol-ether).
Příklad 4
Ν,Ν-(N-metyl-3-azapentan-l,5-diyl)-(2-(fenylthio)fenyl)acetamidin
Směs 4,6 g hydrochloridu etyl-(2-fenylthio)fenyl)acetimidátu, 30 ml etanolu a 1,5 g 1-metylpiperazinu se vaří 7,5 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 20% roztok hydroxidu sodného a ether. Organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří. Olejovitý zbytek (4,7 g) se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá 3,4 g kyseliny maleinové za varu. Ochlazením vyloučená sůl se krystalizuje z etanolu; získá se 5,0 g (58 %) monohydrátu dimaleinátu žádané base, t.t. 173 až 175 °C.
Příklad 5
Ν,Ν-(N-(2-hydroxyetyl)-3-azapentan-l,5-diyl)-(2-(fenylthio)fenyl)acetamidin
Příprava se provede podobně jako v předešlém příkladu z 5,8 g hydrochloridu etyl-(2-(fenylthio)fenyl)acetamidátu a 2,5 g 1-(2-hydroxyetyllpiperazinu ve 30 ml etanolu. Zpracováním a neutralisací surové base pomocí 6,0 g kyseliny maleinové se získá 6,0 g (53 %) monohydrátu dimaleinátu žádané látky, t.t. 133 až 135 a znovu 145 až 148 °C.
Přiklad 6 (2-(fenylthio)fenyl)acetamidoxim
K roztoku methoxidu sodného v metanolu (3,3 g sodíku v 50 ml metanolu) se přidá 9,9 g hydrochloridu hydroxylaminu a dále roztok 27,0 g (2-(fenylthio)fenyl)acetonitrilu ve 100 ml metanolu. Směs se míchá a vaří 5 g pod zpětným chladičem. Vyloučený chlorid sodný se odfiltruje, promyje se metanolem a filtrát se odpaří. Zbytek (37,4 g) se rozpustí ve 150 ml chloroformu, roztok se promyje vodou, vysuší a odpaří. Olejovitý zbytek se krystalizuje ze směsi 15 ml benzenu a 15 ml hexanu, což vede k 13,5 g (44 %) žádané base, t.t. 93 až 94 °C (benzen). Neutralizací kyselinou maleinovou se získá maleinát, který krystalizuje z etanolu a taje při 140 až 141 °C.
Příklad' 7
2-(fenylthio)fenyl)acetamidoxim-S-oxid
K roztoku 3,9 g předešlé base ve 40 ml kyseliny octové se přidá 1,7 ml 30% peroxidu vodíku a směs se ponechá v klidu 60 h při teplotě místnosti. Zředí se 300 ml vody, promyje se 50 ml benzenu a ponechá se přes noc krystalizací; 2,6 g (63 %), t.t. 167 až 168 °C (etanol). Neutralizací kyselinou maleinovou ve vodném etanolu se získá krystalický monohydrát maleinát, t.t. 143 až 144 °C (vodný etanol).
Příklade
2-(fenylthio)benzamidokim
K roztoku methoxidu sodného (z 1,5 g sodíku a 30 ml metanolu) se přidá 4,2 g hydrochloridu hydroxylaminu a 12,6 g 2-(fenylthio)benzonitrilu v 60 ml etanolu a směs se vaří 10 h pod zpětným chladičem. Chlorid sodný se odsaje a filtrát se odpaří. Zbytek se zředí 250 ml vody a extrahuje se chloroformem. Zpracováním extraktu se získá 12,2 g nehomogenního produktu, který se chromatografuje na koloně 200 g silikagelu. Chloroform předně vymyje méně polární příměsi a potom eluuje 2,10 g (14 %) žádané base, která krystalizuje z benzenu a taje při 132 až 134 °C. Neutralizací chlorovodíkem poskytuje hydrochlorid, který krystalizuje ze směsi acetonu a etheru a taje při 162 °C.
Příprava výchozího 2-(fenylthio)benzonitrilu není v přístupné literatuře popsána.
Lze jej připravit takto: Směs 13,8 g 2-chlorbenzonitrilu, 11,0 g thiofenolu, 13,9 g uhličitanu draselného a 100 ml dimetylformamidu se míchá a vaří 15 h pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se zředí vodou a extrahuje se benzenem. Zpracováním extraktu a destilací zbytku se získá 20,7 g (98 %) žádaného nitrilu s t.v.
215 až 220 °C/70 Pa, který krystalizuje ze směsi cyklohexanu a petroletheru, t.t. 56,5 až 58 °C.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUAmidiny a amidoximy difenylsulfidové řady obecného vzorce I (olm /=\ .NR (CH2)nCR’ ve kterém R značí atom vodíku nebo skupinu OH, r' značí skupinu NH2, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 4-metyl-l-piperazinyl nebo 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazinyl, m je rovné 0 nebo 1, a rovněž n značí 0 nebo 1, a jejich soli.
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS875452A CS261295B1 (cs) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | Amidiny a amidoximy difenylsulfidové řady á jejich soli |
| AU34706/89A AU607609B2 (en) | 1987-07-17 | 1989-05-11 | 2-phenylthiobenzylamine derivatives and acid addition salts thereof |
| JP1126815A JPH02311454A (ja) | 1987-07-17 | 1989-05-22 | ２―フェニルチオベンジルアミン誘導体及びその酸付加塩 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS875452A CS261295B1 (cs) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | Amidiny a amidoximy difenylsulfidové řady á jejich soli |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS545287A1 CS545287A1 (en) | 1988-06-15 |
| CS261295B1 true CS261295B1 (cs) | 1989-01-12 |
Family
ID=5399467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS875452A CS261295B1 (cs) | 1987-07-17 | 1987-07-17 | Amidiny a amidoximy difenylsulfidové řady á jejich soli |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH02311454A (cs) |
| AU (1) | AU607609B2 (cs) |
| CS (1) | CS261295B1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0354303A1 (en) * | 1988-05-19 | 1990-02-14 | American Cyanamid Company | Amidines of diphenyl sulfones, their derivatives and their use |
| GB8912971D0 (en) * | 1989-06-06 | 1989-07-26 | Wellcome Found | Halogen substituted diphenylsulfides |
-
1987
- 1987-07-17 CS CS875452A patent/CS261295B1/cs unknown
-
1989
- 1989-05-11 AU AU34706/89A patent/AU607609B2/en not_active Expired - Fee Related
- 1989-05-22 JP JP1126815A patent/JPH02311454A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU607609B2 (en) | 1991-03-07 |
| AU3470689A (en) | 1990-11-15 |
| JPH02311454A (ja) | 1990-12-27 |
| CS545287A1 (en) | 1988-06-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4241060A (en) | Nitroimidazoles and compositions thereof | |
| NO155805B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. | |
| CZ282919B6 (cs) | Nové N-alkylenpiperidinové sloučeniny a jejich enantiomery, způsob jejich přípravy a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| HU184966B (en) | Process for producing phenyl-piperazine derivatives of anti-agression activity | |
| FI80019C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-(piperidinyl-alkyl)karboxamider. | |
| US5302720A (en) | Biphenyl-substituted guanidine derivatives useful as hypoglycaemic agents | |
| US3639477A (en) | Novel propoxyguanidine compounds and means of producing the same | |
| US4518712A (en) | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same | |
| HU209723B (en) | Process for producing of piperazine derivatives | |
| US4048314A (en) | Morpholino containing 4-arylpiperidine derivatives | |
| HU176533B (en) | Process for preparing o-alkylated hydroxylamines | |
| US4216231A (en) | 9,10-Dihydro-9,10-methanoanthracene N-oxide derivatives | |
| CZ325196A3 (en) | Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process | |
| CS261295B1 (cs) | Amidiny a amidoximy difenylsulfidové řady á jejich soli | |
| US4282230A (en) | Imidazolylethoxy derivatives of quinoline-2- or 4-methanols, antimicrobial compositions containing them and method for treating bacterial or fungal infections with them | |
| FR2460294A1 (fr) | Nouveaux oxime-ethers, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US3135756A (en) | Table ii | |
| EP0170460A1 (en) | Derivatives of N-[2-(tetrahydro-3,5-dioxo-1H-pyrrolizin-7a(5H)-yl)ethyl]amine | |
| EP0198235A2 (en) | Imidazole derivatives having antimycotic and antibacterial activities, a process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| PL188287B1 (pl) | Nowe, 1-fenyloalkilo-imidazolino-2-ony, sposób ich wytwarzania, preparat farmaceutyczny zawierającyte pochodne oraz ich zastosowanie do wytwarzania leków do leczenia schorzeń epileptycznych | |
| US4438121A (en) | Isoquinoline amidoxime derivatives | |
| US4593039A (en) | 1-aryloxy-3-(substituted aminoalkylamino)-2-propanols | |
| EP0066799A2 (en) | Nicotinic acid derivatives | |
| US3907793A (en) | 3-Hydroxy-3-morpholino-loweralkyl-3,4-dihydro-2H-1,5-benzodioxepin products | |
| FR2514354A1 (fr) | Nouveaux derives de 5-aminoisoxazole et procedes de leur preparation |