CS261295B1

CS261295B1 - Amidiny a amidoximy difenylsulfidové řady á jejich soli

Info

Publication number: CS261295B1
Application number: CS875452A
Authority: CS
Inventors: Karel Sindelar; Miroslav Protiva; Jirina Metysova; Martin Valchar; Stanislav Wildt
Original assignee: Karel Sindelar; Miroslav Protiva; Jirina Metysova; Martin Valchar; Stanislav Wildt
Priority date: 1987-07-17
Filing date: 1987-07-17
Publication date: 1989-01-12
Also published as: AU607609B2; AU3470689A; JPH02311454A; CS545287A1

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou (2-(fenylthio)~ fenyl)acetamidiny, 2-(fenylthio)benzamidiny, jim odpovídající amidoximy, a sulfoxidy odvozené oxidací na atomu síry, jakož i jejich soli. Tyto látky vykazují v testech na zvířatech různé farmakodynamické aktivity a jsou potenciálními antidepresivy a trankvilizéry. Synteticky jsou přístupné z příslušných nitrilů, které reakcí s chlorovodíkem a etanolem poskytují hydrochloridy příslušných acetimidátů a benzimidátů. Jejich reakcemi s amoniakem a aminy resultují amidiny. Přímou reakcí nitrilů s basí hydroxylaminu ve vroucím metanolu se získají amidoximy. Všechny tyto látky jsou sulfidy, které lze oxidovat peroxidem vodíku v kyselině octové při teplotě místnosti na příslušné sulfoxidy. Všechny amidiny a amidoximy jsou basické povahy a neutralísací anorganickými nebo organickými kyselinami, které jsou farmaceuticky nezávadné, poskytují soli, které jsou rovněž předmětem řešení.

Description

Vynález se týká amidinů a amidoximů difenylsulfidové řady obecného vzorce I

ve kterém R značí atom vodíku nebo skupinu OH, R⁴ značí skupinu NHj, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 4-metyl-l-piperazinyl nebo 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazinyl, m je rovné 0 nebo 1, a rovněž n značí 0 nebo 1, a jejich solí s anorganickými nebo organickými, farmaceuticky nezávadnými kyselinami.

Látky obecného vzorce I a jejich soli se vyznačují různými typy therapeuticky použitelných farmakodynamických aktivit, což z nich činí potenciální léčiva. Hlavní směry jejich účinku jsou v oblasti neurotropní a psychotropní. V prvé řadě se jeví jako antidepresiva a mírné trankvilizéry. Některé vykazují též účinky lokálně anestetické, antihistaminové a antiarytmické. Konkrétní výsledky farmakologických testů jsou uvedeny několika příklady representativních látek podle vynálezu.

(2-(fenylthio)fenyl)acetamidin byl testován ve formě naleinátu. Jeho akutní toxicita u myší při intravenosním podání, LD^g je 25 mg/kg. Látka vykazuje signifikantní účinek v modelu potenciace jedovatosti yohimbinu u myší; = 55,3 mg/kg p.o. Tento účinek je typický pro antidepresiva. Je výhodné, že látka je současně neúčinná inkoordinačně v testu rotující tyčky u myší a to až do orální dávky 250 mg/kg.

Ν,Ν-pentametylen-(2-fenylthio)fenyl)acetamidin byl hodnocen jako hydrochlorid. Jeho akutní toxická u myší při orálním podání, LD^g = 356 mg/kg. V orální dávce 10 mg/kg tlumí mírně, ale statisticky signifikantně spontánní lokomotorickou aktivitu myši, což je typické pro trankvilizéry (látky zklidňující).

N,N-(3-oxapentan-l,5-diyl)-(2-(fenylthio)fenyl)acetamidin byl hodnocen rovněž jako hydrochlorid. Jeho LD_S0 při orálním podání u myší je 273 mg/kg. Podobně jako předešlá látka, i tato v orální dávce 10 mg/kg tlumí spontánní lokomotorickou aktivitu myší mírně, ale statisticky významně. Dále v orální dávce 50 mg/kg vykazuje signifikantní inhibiční efekt vůči tvorbě žaludečních vředů u krys, vyvolávaných reserpinem. Lze ji tedy označit jako mírně tlumivě působící antidepresivum.

(2-fenylthio)fenyl)acetamidoxim býl testován ve formě maleinátu. Jeho akutní toxicita u myší Ι“θ50 při orálním podání je 212 mg/kg, při intravenosním podání 100 mg/kg. V intraperitoneální dávce 5 mg/kg potlačuje ptosu oční víčka u myší, která je vyvolávána reserpinem.

V i.p. dávkách 5 až 10 mg/kg inhibuje hypothermický účinek reserpinu u myší. Má tedy vlastnosti antidepresiva. Dále působí antihistaminově u morčat: šubkutánní dávjca 1 mg/kg chrání 50 % zvířat v pokusu před letálním účinkem standardní dávky histaminu, podaného intrajugulárně. Ve formě 1% roztoku působí jako lokální anestetikum u morčat V testu infiltrační anestesie. Konečně v dávkách 10 až 20 mg/kg i.v. vykazuje antiarytmický účinek u krys vůči akonitina.

2-(fenylthio)benzamidoxim byl hodnocen jako hydrochlorid. V orální dávce 100 mg/kg potencuje toxicitu yohimbinu u myší, přičemž v téže dávce je neúčinný diskoordinačně u myší.

Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou přístupné z nitrilů obecného vzorce II (CH₂)_nCN

(II), ve kterém n značí totéž jako ve vzorci I. Příprava nitrilu vzorce II, kde n - 1, byla v literatuře popsána (viz Jílek J. 0. et al.: Monatsh. Chem. 96, 182, 1965). 0 látce vzorce II, kde n = 0, byla v literatuře pouze zmíríka (Chem. Abstr. 58, 10 823, 1963) a proto je její příprava v příslušném příkladu popisována. Syntéza amidinů vzorce I (R = H) vychází z nitrilů obecného vzorce II, které se v prvé řadě převádějí reakcí s etanolem a chlorovodíkem na etyl-2-(fenylthio)benzimidát a etyl- (2-fenylthio) fenylaoetimidát. Tyto potom reagují s amoniakem a aminy za vzniku příslušných amidinů, jak je popsáno v příkladech. Za účelem přípravy amidoximů se provádějí reakce nitrilů obecného vzorce II s hydroxylaminovou basí, nejčastěji ve vroucím metanolu. Za účelem získání sulfoxidů, tj. látek vzorce I, kde m = 1, je nutné příslušné sulfidy vzorce I, kde m = 0, oxidovat, K tomu je nejvhodnější oxidace peroxidem vodíku v kyselině octové při teplotě místnosti, což je rovněž v jednom z příkladů popsáno. Příklady je nutné chápat jako ilustrace možností způsobů přípravy látek obecného vzorce I; není účelem popisovat všechny možnosti přípravy. Všechny látky ve vynálezu popsané jsou nové; jejich identita byla zajištěna analytickými i spektrálními metodami.

Přikladl (2-fenylthio)fenyl)acetamidin

K 50 ml 8% roztoku amoniaku v etanolu se za míchání a chlazení (0 °C) přidá 10,0 g hydrochloridu etyl-(2-fenylthio)fenyl)acetimidátu, směs se míchá 30 minut a odpaří se za sníženého tlaku. K zbytku se přidá 25 ml 10% roztoku hydroxidu draselného v etanolu, směs se míchá 30 min, znovu se odpaří ve vakuu a zbytek se extrahuje etherem. Zpracováním extraktu se získá 7,8 g (98 %) žádané base, která krystaluje z benzenu a taje při 76 až 77 °C. Neutralizací vypočtenými množstvími kyseliny maleinové v etanolu se získá bud monomaleinát tající při 179 až 180 °C nebo hemimaleinát s t.t. 166 až 168 °C.

Výchozí hydrochlorid etyl-(2-fenylthio)fenyl)acetimidátu, který zatím nebyl v literatuře popsán, se připraví např. tímto postupem:

Směs 45 g (2-fenylthio)fenyl)acetonitrilu a 12 ml etanolu se sytí 1,5 h za vnějšího chlazení (0 °C) bezvodým chlorovodíkem. Potom se zředí 25 ml etheru a ponechá přes noc v klidu při 0 °C. Vyloučený hydroxhlorid produktu se odsaje, promyje se 15 ml směsi etanolu a etheru J:3, a vysuší se ve vakuu. Získá se 37 g (69 %) žádané látky s t.t. 111 až 112 °C (etanolether).

Příklad 2

N,N,pentametylen-(2-fenyltho)fenyl)acetamidin

Směs 4,6 g hydrochloridu etyl-(2-(fenylthio)fenyl)acetimidátu, 30 ml etanolu a 1,3 g piperidinu se míchá a vaří 7 h pod zpětným chladičem. Etanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v malém kvantu etanolu a přidá se stejný objem etheru. Vykrystaluje 0,20 g hydrochloridu piperidinu (t.t. 243 °C), který se odstraní odsátím. Filtrát se dále zředí etherem, oož vede ke krystalizaci hydrochloridu žádané látky. Odsaje se po stáni přes noc, promyje etherem a vysuší ve vakuu; 4,28 g (83 %), t.t. 131 až 135 °C.

Příklad 3

N,N-(3-oxapentan-l,5-diyl)-(2-(fenylthio)fenyl)acetamidin

Směs 4,6 g hydrochloridu etyl-(2-fenylthio)fenyl)acetamidátu, 30 ml etanolu a 1,3 g morfolinu se vaří 7 h pod zpětným chladičem a odpaří se ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 15 ml etanolu a k roztoku se přidá 100 ml etheru. Vykrystalizuje 3,55 g (68 %) hydrochloridu žádané látky, t.t. 195 až 196 °C (etanol-ether).

Příklad 4

Ν,Ν-(N-metyl-3-azapentan-l,5-diyl)-(2-(fenylthio)fenyl)acetamidin

Směs 4,6 g hydrochloridu etyl-(2-fenylthio)fenyl)acetimidátu, 30 ml etanolu a 1,5 g 1-metylpiperazinu se vaří 7,5 h pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi 20% roztok hydroxidu sodného a ether. Organická fáze se oddělí, vysuší a odpaří. Olejovitý zbytek (4,7 g) se rozpustí v acetonu a k roztoku se přidá 3,4 g kyseliny maleinové za varu. Ochlazením vyloučená sůl se krystalizuje z etanolu; získá se 5,0 g (58 %) monohydrátu dimaleinátu žádané base, t.t. 173 až 175 °C.

Příklad 5

Ν,Ν-(N-(2-hydroxyetyl)-3-azapentan-l,5-diyl)-(2-(fenylthio)fenyl)acetamidin

Příprava se provede podobně jako v předešlém příkladu z 5,8 g hydrochloridu etyl-(2-(fenylthio)fenyl)acetamidátu a 2,5 g 1-(2-hydroxyetyllpiperazinu ve 30 ml etanolu. Zpracováním a neutralisací surové base pomocí 6,0 g kyseliny maleinové se získá 6,0 g (53 %) monohydrátu dimaleinátu žádané látky, t.t. 133 až 135 a znovu 145 až 148 °C.

Přiklad 6 (2-(fenylthio)fenyl)acetamidoxim

K roztoku methoxidu sodného v metanolu (3,3 g sodíku v 50 ml metanolu) se přidá 9,9 g hydrochloridu hydroxylaminu a dále roztok 27,0 g (2-(fenylthio)fenyl)acetonitrilu ve 100 ml metanolu. Směs se míchá a vaří 5 g pod zpětným chladičem. Vyloučený chlorid sodný se odfiltruje, promyje se metanolem a filtrát se odpaří. Zbytek (37,4 g) se rozpustí ve 150 ml chloroformu, roztok se promyje vodou, vysuší a odpaří. Olejovitý zbytek se krystalizuje ze směsi 15 ml benzenu a 15 ml hexanu, což vede k 13,5 g (44 %) žádané base, t.t. 93 až 94 °C (benzen). Neutralizací kyselinou maleinovou se získá maleinát, který krystalizuje z etanolu a taje při 140 až 141 °C.

Příklad' 7

2-(fenylthio)fenyl)acetamidoxim-S-oxid

K roztoku 3,9 g předešlé base ve 40 ml kyseliny octové se přidá 1,7 ml 30% peroxidu vodíku a směs se ponechá v klidu 60 h při teplotě místnosti. Zředí se 300 ml vody, promyje se 50 ml benzenu a ponechá se přes noc krystalizací; 2,6 g (63 %), t.t. 167 až 168 °C (etanol). Neutralizací kyselinou maleinovou ve vodném etanolu se získá krystalický monohydrát maleinát, t.t. 143 až 144 °C (vodný etanol).

Příklade

2-(fenylthio)benzamidokim

K roztoku methoxidu sodného (z 1,5 g sodíku a 30 ml metanolu) se přidá 4,2 g hydrochloridu hydroxylaminu a 12,6 g 2-(fenylthio)benzonitrilu v 60 ml etanolu a směs se vaří 10 h pod zpětným chladičem. Chlorid sodný se odsaje a filtrát se odpaří. Zbytek se zředí 250 ml vody a extrahuje se chloroformem. Zpracováním extraktu se získá 12,2 g nehomogenního produktu, který se chromatografuje na koloně 200 g silikagelu. Chloroform předně vymyje méně polární příměsi a potom eluuje 2,10 g (14 %) žádané base, která krystalizuje z benzenu a taje při 132 až 134 °C. Neutralizací chlorovodíkem poskytuje hydrochlorid, který krystalizuje ze směsi acetonu a etheru a taje při 162 °C.

Příprava výchozího 2-(fenylthio)benzonitrilu není v přístupné literatuře popsána.

Lze jej připravit takto: Směs 13,8 g 2-chlorbenzonitrilu, 11,0 g thiofenolu, 13,9 g uhličitanu draselného a 100 ml dimetylformamidu se míchá a vaří 15 h pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se zředí vodou a extrahuje se benzenem. Zpracováním extraktu a destilací zbytku se získá 20,7 g (98 %) žádaného nitrilu s t.v.

215 až 220 °C/70 Pa, který krystalizuje ze směsi cyklohexanu a petroletheru, t.t. 56,5 až 58 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Amidiny a amidoximy difenylsulfidové řady obecného vzorce I (ol_m /=\ .NR (CH₂)_nC

R’ ve kterém R značí atom vodíku nebo skupinu OH, r' značí skupinu NH₂, 1-piperidinyl, 4-morfolinyl, 4-metyl-l-piperazinyl nebo 4-(2-hydroxyetyl)-1-piperazinyl, m je rovné 0 nebo 1, a rovněž n značí 0 nebo 1, a jejich soli.