KR810002124B1 - 니트로 이미다졸류의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 니트로이미다졸류 및 그의 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.
상기 구조식에서,
R1은 수소원자, 저급 알킬, 하이드록시-(저급 알킬), 저급 사이클로알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬그룹을 나타내고,
R2는 저급 알킬, 하이드록시-(저급 알킬), 저급 사이클로알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬그룹이나 다음 구조식의 그룹이거나,
(이때 m은 0을 나타내고, n은 1을 나타내거나, 또는 m은 1을 나타내고, n은 0을 나타내며, R3은 수소원자, 메틸, 하이드록시 또는 옥실 유리기를 나타냄)
R1및 R2가 인접한 질소와 함께 5원, 6원 또는 7원의 포화헤테로 모노사이클릭환을 형성할 수 있으며, 이때 이 환은 질소원자가 직접 결합되어 있는 탄소원자 이외의 탄소원자상에 하이드록시 그룹을 수반할 수 있으며, 또는 저급알킬, 하이드록시-(저급알킬), 아릴, 저급 아르알킬그룹으로 치환될 수 있는 산소, 유황 또는 또 하나의 질소원자를 함유할 수 있다.
본 명세서에서 ＂저급알킬＂이란 용어는 바람직하게 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 알킬그룹(예 : 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 3급-부틸, 펜틸 및 헥실)이다.
하이드록시-(저급알킬) 그룹의 예로는 하이드록시메틸, 2-하이드록시에틸, 2-하이드록시프로필, 3-하이드록시프로필, 2-하이드록시부틸 등이 있다. ＂저급 사이클로알킬＂이란 용어는 바람직하게 탄소수 6까지의 사이클로알킬그룹(예 : 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실)을 의미한다. ＂아릴＂이란 용어는 페닐그룹이나, 할로겐(예 : 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 트리플루오로메틸, 저급알킬, 저급알콕시, 니트로, 아미노 중에서 선택된 치환체 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개를 수반하고 페닐그룹을 의미한다. 이와 같은 치환된 페닐그룹의 예로는 4-클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, P-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐 등이 있다. ＂저급 아르알킬＂이란 용어는 전술된 바와 같이 수소원자 중의 하나가 아릴그룹에 의하여 치환된 저급 알킬그룹을 의미한다. 저급 아르알킬 그룹의 예로는 벤질, 4-클로로벤질, 페네틸, 페닐프로필 등이 있다.
R1, R2및 인접한 질소원자에 의해 형성되었으며 질소원자가 직접 결합되어 있는 탄소원자 이외의 탄소원자상에 하이드록시 그룹을 수반할 수 있는 포화 헤테로모노 사이클릭 환의 예로는 피롤리디노, 피페리디노, 3-하이드록시-피롤리디노, 4-하이드록시-피페리디노, 3-하이드록시-헥사하이드로-1H-아제피노 등이 있다. R1, R2및 인접한 질소원자에 의해 형성되었으며 전술된 바와 같이 치환될 수 있는 산소, 유황 또는 또 하나의 질소원자를 함유하는 포화 헤테로 모노사이클릭 환의 예로는 피페라지노, N-메틸 피페라지노, N-(2-하이드록시에틸) 피페라지노, 모르폴리노, 티아모르폴리노 등이 있다. ＂저급알콕시＂란 용어는 바람직하게 탄소수 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 알콕시그룹(예 : 메톡시, 에톡시)을 의미한다.
본 발명에 의해 제공하는 흥미있는 니트로이미다졸 유도체는 R1이 수소원자 또는 저급알킬, 하이드록시-(저급알킬), 아릴 또는 저급 아르알킬 그룹이고, R2가 저급알킬, 하이드록시-(저급알킬), 아릴 또는 저급아르알킬이거나 R1및 R2가 인접한 질소원자와 함께 5원, 6원, 7원의 포화 헤테로 모노사이클릭 환을 이루며, 이 환은 저급알킬, 하이드록시-(저급알킬), 아릴 또는 저급 아르알킬그룹으로 치환될 수 있는 산소, 유황 또는 또 하나의 질소를 함유할 수 있는 구조식(I)의 화합물 및 그의 산부가염이다.
본 발명에 의해 제공되는 특히 흥미있는 화합물은 R1및 R2가 인접되어 있는 질소원자와 함께 6원의 헤테로모노사이클릭 환을 이루며, 이 환은 저급 알킬그룹으로 치환될 수 있는 산소 또는 또 하나의 질소를 함유할 수 있는 구조식(I)의 화합물과 이들의 산부가염이다.
전술된 구조식(I) 화합물의 예로는 다음과 같은 것이 있다.
2-니트로-α-(피페리디노)메틸-1-이미다졸-에탄올,
α-(모르폴리노) 메틸-2-니트로-1-이미다졸-에탄올,
α-(4-메틸-피페라지노) 메틸-2-니트로-1-이미다졸-에탄올
2-니트로-α-(피롤리디노) 메틸-1-이미다졸-에탄올,
α-(디에틸아미노) 메틸-2-니트로-1-이미다졸-에탄올,
α-[디(2-하이드록시에틸)아미노] 메틸-2-니트로-1-이미다졸, 에탄올,
α-(3급-부틸아미노)메틸-2-니트로-1-이미다졸-에탄올,
α-(벤질아미노)메틸-2-니트로-1-이미다졸-에탄올,
α-[(4-메톡시페닐)아미노] 메틸-2-니트로-1-이미다졸-에탄올,
α-(디메틸아미노) 메틸-2-니트로-1-이미다졸-에탄올,
α-(헥사히드로-1H-아제피노) 메틸-2-니트로-1-이미다졸-에탄올,
4-[(2-하이드록시-3-(2-니트로-1-이미다졸릴) 프로필아미노]-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-N-옥실,
α-[(2,2,6,6-테트라메틸-4-피페리디닐)아미노]메틸-2-니트로-1-이미다졸-에탄올,
α-(사이클로헥실아미노)메틸-2-니트로-1-이미다졸-에탄올,
α-(디사이클로헥실아미노)메틸-2-니트로-1-이미다졸-에탄올,
1-[2-및하이드록시-3-(2-니트로-1-이미다졸릴)프로필]-3-피롤리딘올.
본 발명에 따른 구조식(I) 화합물 및 그의 산부가염의 제조방법은 다음과 같다.
다음 구조식(Ⅱ)의 할로히드린을 구조식(Ⅲ)의 에폭사이드의 반응시키고 경우에 따라 생성된 구조식(Ⅰ)의 화합물을 산부가염으로 전환시킨다.
상기 구조식에서, R1, R2는 전술한 바와 같다.
본 발명에 따르는 구조식(Ⅱ)의 할로히드린과 구조식(Ⅲ)의 아민과의 반응은 할로히드린 1몰당 적어도 1몰의 아민을 사용하여 수행하는 것이 편리하다. 반응을 알칼리금속, 카보네이트(예 : 탄산나트륨, 탄산칼륨) 또는 3급 유기아민(예 : 피리딘) 등의 산결합제 존재하에 수행하는 것이 편리하며, 바람직하기로는 구조식(Ⅲ)의 아민을 과량 사용하는 것이 좋다. 따라서 구조식(Ⅱ)의 할로히드린 각몰당 적어도 2몰의 아민을 사용하는 것이 특히 바람직하다. 반응은 저급 알칸올(예 : 메탄올, 에탄올) 등의 불활성 유기용매 존재하에 수행하는 것이 편리하다.
반응온도 및 압력은 별로 중요하지 않다. 실온 및 대기압하, 또는 고온/가압하에서 수행할 수 있다. 그러나, 고온 특히 반응 혼합물의 환류온도, 대기압하에서 수행하는 것이 바람직하다. 바람직한 구조식(Ⅱ)의 할로히드린은 클로로 히드린이다.
전술된 구조식(Ⅰ)의 화합물은 할로겐화수소산(예 : 염산, 브롬산) 황산, 질산, 인산등의 무기산이나 아세트산, 구연산, 말레산, 말산, 농금산, 석신산, 메탄설폰산, 파라톨루엔 설폰산 등의 유기산으로 처리하여 산부가염으로 전환시킬 수 있다. 약학적으로 무독한 산부가염 특히 염산염이 바람직하다. 약학적으로 독성인 산부가염은, 염기로 처리하여 구조식(Ⅰ)의 화합물로 전환시킨 다음, 이 화합물을 약학적으로 무독한 산으로 처리하여 약학적으로 무독한 산부가염으로 전환시킨다.
출발물질로 사용되는 구조식(Ⅲ)의 아민 및 구조식(Ⅱ)의 할로히드린은 공지의 화합물이다.
구조식(Ⅰ)의 화합물 및 약학적으로 산부가염은 저산소압 세포를 방사(radiation)에 민감하게 하여준다.
따라서 본 화합물들은 저산소압성 종양세포의 방사선 치료와 병용하여 저산소압세포의 방사 감작제(Hxpoxlc cell radlo sensltizer)로 사용될 수 있다. 이들 화합물의 저산소압성 세포-방사감작제로서의 유효성은 저산소압성 챠이니즈 햄스터(Chinese ahmster) 79를 사용한 생체의 실험에서 입증되었다. (참조 : Adams et al., Radiation Research 1976,67, 9-20).
예를 들어, 본 발명에 따르는 신규의 2가지 니트로이미다졸유도체, 즉 2-니트로-α-(피페리디노) 메틸-1-이미다졸-에탄올 염산염 및 α-(벤질아미노) 메틸-2-니트로-1-이미다졸-에탄올 염산염은 30마이크로몰과 40마이크로몰에서 각각 1.6의 상승비(ER1.6)을 보여주었다. 공지의 니트로 이미다졸인 미소니다졸 및 메트로니다졸을 사용하여 동일한 상승비를 얻기 위하여는, 각각 300 마이크로몰과 400마이크로몰의 농도가 요구된다.
구조식(Ⅰ) 화합물 및 약학적으로 무독한 산부가염은 원충 감염층 구제에 유용하며 특히 트리코모나스 질염치료에 유용하다. 따라서 함원충제로써 사용될 수 있다.
구조식(Ⅰ) 화합물 및 이들의 약적으로 무독한 산부가염은 약학적으로 무독한 담체와 함께 약학적 제제의 형태로 약제로서 사용할 수 있다. 이 담체는 내복(예를들면 경구) 또는 비경구로 투여시에 적합한 유기 또는 무기 불활성 담체물질이다.
예를들면 물, 젤라틴, 유당, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물유, 아라비아검, 폴리알킬렌글리콜, 바셀린 등이 있다. 약학적 제제는 고체제형(예: 정제, 당의정, 파제 또는 팹슐제 또는 액체체형(예: 용액, 현탁액, 유탁액)으로 만들 수 있다. 약학적 제제는 살균시킬 수 있으며 / 또는 보존제, 안정제, 습윤제, 유화제, 삼투압 조절제 또는 완충제 등의 부형제를 함유할 수도 있다. 또한 약학적 제제는 기타의 치료학적으로 유효한 물질을 함유할 수도 있다.
1회 또는 수회의 방사선 요법과 병용하여 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그의 산부가염을 저산소압성 종양세포감작에 사용할 때에는 약 20 내지 60mg/체중 kg의 1일 용량을 경구로 투여할 수 있다. 일반적으로 수회 용량법으로 치료시에 총 용량이 약 200mg/kg를 초과되어서는 안된다. 항원충제로 사용시에는 구조식(Ⅰ) 화합물 및 이들의 산부가염은 20 내지 60mg/체중 kg의 1일 용량을 경구로 투여할 수 있다. 전술된 용량범위는 예시의 목적이며 의사의 지시에 의해 개인의 필요에 따라서 증량 또는 감량시킬 수 있다.
약제학적 제제는 공지의 방법에 의해 유효성분, 즉 구조식(Ⅰ) 화합물 및 이들의 약학적으로 무독한 산부가염을 무독성이며 불활성인 치료학적으로 배합이 가능한 고체 또는 액체담체와 혼합하고 이를 적합한 약제학적 용량제형으로 제조한다.
다음의 실시예는 본 발명에 따른 제조방법을 예시해 준다.
[실시예 1]
4.1g(20밀리몰)의 3-클로로-1-(2-니트로-1-이미다졸일)-2-프로판올, 3.4g(40밀리몰)의 피페리딘 및 75ml의 메탄올 혼합물을 환류시키면서 12 내지 18시간 동안 가열한다. 용매를 감압하에서 제거하면 7.3g의 크림색 고체가 얻어진다. 이를 75ml의 물에 분산시키고, 약간 과량의 2N-염산으로 산성화시킨 다음 이 균질한 용액을 25ml의 디클로로메탄으로 세척하고 디클로로메탄 세척액을 버린다. 수용액을 약간 과량의 2N 수산화나트륨 용액으로 처리하고 75ml의 깨끗한 디클로로 메탄으로 처리한다. 디클로로메탄 추출물을 모아 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 여과하여 진공중에서 증발 건조시키면 4.3g의 크림색 고체가 얻어진다. 이 고체를 25ml의 뜨거운 에탄올중에 용해시키고 탈색용 활성탄으로 처리한후 여과하고 결정을 석출시킨다. 33.g(65%)의 2-니트로-α-(피페리디노) 메틸-1-이미다졸-에탄올이 담황색 결정성 고체로 얻어진다. 융점 : 110°내지 112℃.
다음의 실시예는 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 이들의 산부가염(유효성분으로 후술)을 함유하는 약제학적 제제를 예시해준다.
[실시예]
상기의 약학적 제제는 암소에서 제조 및 저장되어야 한다.
Claims (1)
- 다음 구조식(Ⅱ)의 할로히드린과 다음 구조식(Ⅲ)의 아민을 반응시킴을 특징으로 하여 다음 구조식(Ⅰ)의 니트로 이미다졸 유도체 및 이들의 산부가염을 제조하는 방법.
상기 구조식에서,R1은 수소원자, 저급 알킬, 하이드록시-(저급 알킬), 저급 사이클로알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬그룹을 나타내고,R2는 저급 알킬, 하이드록시-(저급 알킬), 저급 사이클로알킬, 아릴 또는 저급 아르알킬그룹이나 다음 구조식의 그룹이거나,
(이때 m은 0을 나타내고, n은 1을 나타내거나, 또는 m은 1을 나타내고 n은 0을 나타내며 R3는 수소원자, 메틸, 하이드록시 또는 옥실 유리기를 나타냄)R1및 R2가 인접한 질소와 함께 5원, 6원 또는 7원의 포화 헤테로 모노사이클릭환을 형성할 수 있으며, 이때 이 환은 질소원자가 직접 결합되어 있는 탄소원자 이외의 탄소원자상에 하이드록시그룹을 수반할 수 있으며, 또는 저급알킬, 하이드록시-(저급알킬), 아릴, 저급아르알킬 그룹으로 치환될 수 있는 산소, 유황 또는 또 하나의 질소원자를 함유할 수 있다.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1019810003202A KR810002124B1 (ko) | 1978-08-18 | 1981-08-31 | 니트로 이미다졸류의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (2)
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|---|---|---|---|
| KR7802526A KR810002122B1 (ko) | 1978-08-18 | 1978-08-18 | 니트로 이미다졸류의 제조방법 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR810002124B1 true KR810002124B1 (ko) | 1981-12-29 |
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ID=26626277
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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| KR1019810003202A KR810002124B1 (ko) | 1978-08-18 | 1981-08-31 | 니트로 이미다졸류의 제조방법 |
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| Country | Link |
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| KR (1) | KR810002124B1 (ko) |
-
1981
- 1981-08-31 KR KR1019810003202A patent/KR810002124B1/ko active
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