CS240384B1

CS240384B1 - 4- (,2-Chlor-10,ll-dihydrodibenzo[ b,f] thiepin- 10-yl) piperazinoalkyl-ethery a -sulfidy, jakož i jejich soli

Info

Publication number: CS240384B1
Application number: CS846583A
Authority: CS
Inventors: Vladimir Valenta; Miroslav Protiva; Martin Valchar; Antonin Dlabac
Original assignee: Vladimir Valenta; Miroslav Protiva; Martin Valchar; Antonin Dlabac
Priority date: 1984-08-31
Filing date: 1984-08-31
Publication date: 1986-02-13
Also published as: CS658384A1; DE3560825D1

Description

Vynález se týká 4-(2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo [ b,f j thiepin-10-yl) piper azinoalkyl-etherů a -sulfidů obecného vzorce I,

Sy

..

Cí

r~~\ ve kterém X značí atom kyslíku nebo atom síry, R značí methyl, ethyl nebo fenyl a n je 2 nebo 3, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými nebo organickými kyselinami. Látky podle vynálezu jsou nekataleptická neuroleptika a mají předpoklady pro praktické použití v terapii schizofrenních psychóz bez nebezpečí extrapyramidových vedlejších reakcí.

V literatuře je jako nekataleptické neuroleptikum popsán strukturně blízký dochloxythepin, tj. 2-chlor-10-[4-(2-hydroxyethyl)piperazino ] -10,ll-dihydrodibenzo[ b ,f ] thiepin (sukcinát) (Jílek J. 0. et all., Collect. Czech. Commun. 49, 2 8887, 1975; Dlabač A.

et al., Česk. Fysiol. 28, 250, 1979), jehož nevýhodou je však poměrně vysoká akutní toxicita (LDoo = 84 mg/kg při orálním podání myším), což se potom nepříznivě projevuje i při chronickém podávání. Látky podle tohoto vynálezu obecného vzorce I mají ve srovnání s dochloxythepinem poněkud sníženou hydroxylitu krytím volného hydroxylu etherifikací náhradou hydroxylové skupiny alkyl- nebo arysulfidickou funkcí, jsou podstatně méně jedovaté, až do vysokých dávek 50 až 100 mg/kg orálně jsou neúčinné v testech na kataleptickou a antipomorfinovou účinnost, avšak současně signifikantně zvyšují obrat a metabolismus dopaminu v krysím mozku, což se projevuje zvýšením hladiny kyseliny homovanilové (hlavního metabolitu dopaminu) v corpus striatum krysího mozku. Tato vlastnost je zřetelným indikátorem skutečnosti, že neuropeltický charakter látek zůstal zachován, i když tak typické vlastnosti, jako je účinek kataleptický a antipomorfinový, byly potlačeny. Látky podle vynálezu mají také diskoordinační účinnost v testu rotující tyčky u myší a centrálně tlumivou účinnost v testu inhlbice spontánní lokomoíorieké aktivity, posuzované paprskovou metodou podle Dewse. Nyní vybrané vlastnosti jednotlivých látek podle vynálezu: >

2-chlor-10-[ 4-( 2-methoxyethyl Jpiperazino ]-10,11-dihydro-dibenzo [ b,f ] thiepin (I, X = O, R = CHs, n =· 2), testovaný jako dihydrogenmaleinát. Všechny uváděné hodnoty jsou dávky v mg/kg při orálním podání. Akutní toxicita, LDso = 148. Diskoordinační účinnost v testu rotující tyčky u myší, EDso = 3,9. Inhibice spontánní lokomotorlcké aktivity u myší; dávka snižující motoriku na 50 % kontrolní hodnoty Dso -= 3.4. V dávkách 100 mg/kg je látka prostá kataleptické i antiapomorfinové aktivity u krys.

2-chlor-10- [ 4- (3-methoxypropyl)piper azino] -10,11-dihydr odibenzo [ b,f ] thiepin (I, X = O, R = CH3, n = 3), testovaný jako maleinát. V dávkách 50 mg/kg je látka prostá kataleptické a antiapomorfinové aktivity u krys. Naproti tomu v dávce 80 mg/ /kg zvyšuje hladinu kyseliny homovanilové ve striatu krysího mozku na 148 % kontrolní hodnoty.

2-chlor-10- [ 4- (2-ethoxyethyl) piperazino ]-10,11-dihydrodibenzo [b,f] thiepin (I, X rovná se O, R = C2H5, n = 2) byl testován jako maleinát. V dávkách 50 mg/kg je látka prostá kataleptické a antipomorfinové aktivity u krys.

2-chlor-10- [ 4- (2-f enoxyethyl) piperazino]-10,11-dihydrodibenzo [b,f] thiepin (I, .X rovná se O, R = CsHs, n = 2) byl testován jako maleinát (všechny hodnoty Jsbu přepočteny na báze). Akutní toxicita u myší, LDso = 780. Diskoordinační účinek na rotující tyčce u myší, EDso = 33. Inhibice lokomotorické aktivity u myší, Dso = 27,3. V dávkách 100 mg/kg je látka prostá kataleptické i antiapomorfinové aktivity u krys.

2-chlor-10-[ 4-(2-methylthioethyl )piperazino ] -10,11-dihydrodibenzo [ b,f ] thiepin (I, X — S, R = CHs, n = 2) byl testován ve formě maleinátu. V dávkách 50 mg/kg je látka prostá kataleptické i antipomorfinové aktivity u krys. V dávce 80 mg/kg však intenzívně zvyšuje hladinu kyseliny homovanilové ve striatu krysího mozku: na 219 % kontrolní hodnoty.

2-chlor-10- [ 4- (2-f enylthioethyl) piperazino ]-10,11-dihydrodibenzo [b,f] thiepin (I, X rovná se S, R = CoHs, n = 2) byl testován jako dihydrochlorid. Akutní toxicita u myší, LDso = 2 429; Diskoordinační působení u myší, EDso = 53,3. Inhibice lokomotorické aktivity u myší, Dso = 161. V dávkách 100 mg/kg je látka prostá kataleptického i antipomorfinového působení u krys.

Látky vzorce I podle tohoto vynálezu jsou přístupné substitučními reakcemi známého 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo[b,f ]thiépinu (Pelz K. et al., Collect. Czech. Commun. 33, 1 852, 1968) s piperazinovými deriváty obecného vzorce II, (II ) ve kterém X, R a n značí totéž jako ve vzorci I. Látky vzorce II byly vesměs popsány (Polívka Z. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 48, 2 395, 1983). Tyto substituční reakce se provedou nejlépe zahříváním jmenovaného dichlorderivátu s nejméně 100!% přebytkem piperazinových derivátů vzorce II v malém objemu chloroformu k varu. U hydroflínějších produktů vzorce I (R = methyl nebo ethyl) se izolace provede extrakcí bazických produktů do zředěného vodného roztoku kyseliny sírové, odkud se tyto potom uvolní alkalizací vodným amoniakem a neutralizací vhodnými kyselinami se převedou na příslušné soli; přednost je dávána kyselině maleinové, protože maleináty velmi dobře krystalují. Hlavní čisticí operací je krystalizace těchto solí. V případě lipoflínějších produktů vzorce I (R = CeHs) zůstávají hydrochoridy těchto produktů — po protřepání chloroformového roztoku reakční směsi se zředěnou kyselinou chlorovodíkovou — v chloroformové vrstvě, zatímco do vodné vrstvy přejdou pouze hydrochloridy výchozích piperazinů vzorce II. Hydrochloridy produktů vzorce I se potom získají krystalizaci z chloroformových roztoků, případně je lze přes báze převést na jiné soli. Jako farmaceuticky nezávadné kyseliny, vhodné k přípravě solí látek vzorce I, jsou preferovány kyselina maleinová a kyselina chlorovodíková. Všechny látky podle vynálezu jsou nové a jejich identita byla zajištěna jednak analýzami solí, případně též bází a dále běžnými spektry (UF, IČ, NMR, MS). Další podrobnosti provedení přípravy látek vzorce I vyplývají z dále uvedených příkladů, které slouží pouze jako ilustrace možností vynálezu, avšak nemají v žádném případě nějakou omezující funkci.

Příklad 1

2-chlor-10- [ 4- (2-methoxyethyl) piperazino]-10,ll-dihydrodibenzo[b,f] thiepin

Směs 5,6 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo[b,f] thiépinu, 5,8 g l-(2-methoxyethyljpiperazinu a 6 ml Chloroformu se míchá a vaří 5,5 hodiny pod zpětným chladičem. Po zředění směsi 50 ml chloroformu se promyje vodou a potom se báze extrahují pr otřepáním se 100 ml 1 H H2SO1. Oddělený kyselý vodný roztok se zfiltruje s karborafinem, z filtrátu se uvolní báze vodným amoniakem a izoluje extrakcí chloroformem, mem. Po vysušení uhličitanem draselným se extrakt odpaří za sníženého tlaku a získá se 6,7 g surové olejovité báze. Celé toto kvantum se rozpustí v 25 ml ethanolu a roztok se neutralizuje roztokem 4,0 g kyseliny maleinové v 10 ml ethanolu. Po stání přes noc se odsaje vyloučený bis (hydrogenmaleinát), který se získá ve výtěžku 8,5 g (77 %) a který po rekrystalizaci z ethanolu taje při 147 až 149 °C.

Příklad 2

2-chlor-10- [ 4- (3-methoxypropyl jpiperazino j.-10,ll-dihydrodibenzo[ b,f ] thiepin

Směs 5,6 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepinu, 6,3 g l-( 3-methoxypropyl) piperazinu a 6 ml chloroformu se míchá a vaří 7,5 hodiny pod zpětným chladičem. Zpracuje se jako v příkladu 1 a získá se 7,0 g (88 %) surové olejovité báze, která neutralizací pomocí 4,1 g kyseliny maleinové ve 25 ml ethanolu poskytne 8,4 g maleinátu, který v čistém stavu taje při 155 až 157^CC (propanol).

Příklad 3

2-chlor-10- [ 4- (2-ethoxyethyl) piperazino ] -10,11-dihydrodibenzo[b,f] thiepin

Směs 5,6 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo[b,f]thiepinu, 6,3 g l-( 2-ethoxyethyl )piperazinu a 6 ml chloroformu se míchá a vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí 50 ml chloroformu a zpracuje jako v předešlých příkladech. Získá se 6,0 g (75 °/o) surové olejovité báze. Tato se neutralizuje pomocí 1,74 g kyseliny maleinové ve 20 ml ethanolu a získá se 5,4 gramu krystalického maleinátu, který v čistém stavu taje při 151 až 153 °C (ethanol).

P ř i k 1 a d 4

2-chlor-10- [ 4- (2-methylthioethyl) piperazino ] -10,11-dihydrodibenzo[b,f] thiepin

Směs 4,8 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f jthiepinu, 4,2 g l-( 2-methylthioethyl )piperazinu a 6 ml chloroformu se vaří za míchání 6,5 hodiny pod zpětným chladičem a potom zpracuje podobně jako v předešlých případech. Získá se 4,05 g (66 %) surové olejovité báze, která po chromatografii na sloupci kysličníku hlinitého (aktivita II) krystalizuje a taje při 67 až 70 °C (benzen—petrolether). Neutralizací báze kyselinou maleinovou v ethanolu se získá krystalický maleinát, který v čistém stavu taje při 168 až 170 °C (2-propanol).

P ř i k 1 a d 5

2-chlor-10- [ 4- (2-feno-xyethyl j piperazino ] -10,11-dihydrodibenzo [ b,f j thiepin

Směs 5,60 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo[b,f jthiepinu, 8,25 g l-(2-fenoxyethyljpiperazinu a 6 ml chloroformu se míchá a vaří 4 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se zředí 60 ml chloroformu, promyje se vodou a extrahuje se 100 ml 2,5 H HG1. Chloroformový roztok se oddělí, zčásti odpaří za sníženého tlaku a ponechá v klidu přes noc. Vyloučí se 9,1 g surového dihydrochloridu, který se odsaje, rozloží vodným amoniakem a báze se izoluje extrakcí chloroformem; 7,1 g (78 ^iO/o) oleje. Neutralizací mírným přebytkem kyseliny maleinové v 2-propanolu se získá krystalický maleinát, který v čistém stavu taje při 142 až 144 °C (ethanol).

Příklad 6

2-chlor-10- [ 4- (2-f enylthioethyl) piperazino ] 10,11-dihydrodibenzo(b,fj thiepin

Směs 5,6 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo[b,f jthiepinu, 5,6 g l-(2-fenylthioethylplperazinu a 6 ml chloroformu se vaří a míchá 5,5 hodin pod zpětným chladičem. Zpracuje se podobně jako v předešlém případě a krystalizací částečně odpařené chloroformové fáze se získá 4,1 g (38 % j čistého dihydrochloridu, který taje při 219 až 221° Celsia (ethanol—ether).

Claims

PŘEDMĚT

4- (2-Chlor-10,ll-dihydrodibenzo [ b,f ] thiepin-10-yl)piperazinoalkyl-ethery a -sulfidy obecného vzorce I, vynalezu ve kterém X značí atom kyslíku nebo atom siry, R značí methyl, ethyl nebo fenyl a n je 2 nebo 3, jakož i jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.