CS249499B1

CS249499B1 - 4-Piperidyl- a 4-perhydroazepinylethery odvozené od 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-olů, jejich maleinéty a kvartami soli

Info

Publication number: CS249499B1
Application number: CS992785A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Zdenek Polivka; Jam Metys
Original assignee: Miroslav Protiva; Zdenek Polivka; Jam Metys
Priority date: 1985-12-27
Filing date: 1985-12-27
Publication date: 1987-03-12

Abstract

Řešení spadá do oboru syntézy léčiv. Jeho předmětem jsou l-metyl-4-piperidyla l-metylperhydro-4-azepinylétery odvozené od 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olu a jeho 2-metylderivátu, jakož i jejich maleináty a kvarterní soli. Tyto látky ve farmakologických testech vykazují vlastnosti potenciálních antidepresiv a antihistaminik. Jsou tedy použitelné v terapii duševních depresí a alergických onemocnění, přičemž tato dualita jejich účinků není na závadu při jejich použití v té nebo oné indikaci. Jsou přípustné substitučními reakcemi příslušných ll-chlor-6,11-dihydrodibenzo/b, e/thiepinň nebo metansulfonátů 6,1l-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olů s l-metylpiperidin-4-olem, resp. 1 metylperhydroazepin-4-olem. Báze konečných produktů jsou olejovité racemáty nebo směsi dvou racemátů; poskytují však použitelné krystalické hydrogenmaleináty a kvarterní soli, zejména metojodidy.

Description

Vynález se týká 4-piperidyl- a 4-perhydroazepinyle'terů odvozených od 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olů obecného vzorce I

ve kterém R značí atom vodíku nebo metyl a n je číslo 2 nebo 3, jejich maleinátů a kvarterních solí.

Literatura /Protiva íl. et al. , Collect. Czech. Chem. Commun. 29.» 2161, 1964;

Metyšová J. et al., Arzeneim.-Forsch. 15, 524, 1965; čs. pat. 113 624/ popisuje několik 2-/terc-amino/-etyléterů odvozených od 6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu. Byly shledány významně antlhistaminově účinnými, zatímco jejich antireserpinová /tj. potenciální antidepresivní/ aktivita byla zanedbatelná. U kvarterních solí těchto látek /Rajšner íl. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 34, 1278, 1969/ převládal charakter periferních parasympatholytik s mírnou periferní antiserotoninovou komponentou. Dále byly popsány tropinové étery odvozené od 6,ll-dihydrodlbenzo/b,e/thíepinu Čs. pat. 140 825; Svýc. pat.

482 719/, které jsou rovněž parasympatholytiky; jejich kvartení soli /Belg. pat. 812 799/ jsou bronchospasmolytiky použitelnými v terapii astmatu.

Látky podle tohoto vynálezu obecného vzorce I a jeich soli jsou překvapivě typickými thymoleptiky, tj. potenciálními antidepresivv. Dále jsou středně účinnými antihistaminiky. Lze jich tedy použít jednak v terapii duševních depresí a dále v terapii alergických onemocnění. Současně jsou jen mířně tlumivě účinné, což je jejich výhodou. Dualita jejich účinku není na závadu při jejich použití v té nebo oné indikaci. Antihistaminový účinek není na závadu při jejich použití v terapii depresí a naopak antidepresivní účinek se nikterak neprojeví u alergických pacientů, kteří používají jejich antihistaminových a antialergických účinků.

Dále jsou konkrétně uvedeny výsledky testování jednotlivých látek podle vynálezu na pokusných zvířatech vesměs při orálním podání.

ll-/l-mety1-4-piperidyloxy/-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin /1, Rs Η, n s» 2/ byl testován jako hydrogenmalelnát. Jeho akutní toxicita u myší /LDj₀/ je 221 mg/kg; toxické příznaky po vyšších dávkách jsou třes a klonické křeče. V dávce 10 mg/kg zvyšuje spontánní lokomotorickou aktivitu myší v testu podle Dewse; v dávce 50 mg/kg však intenzívně lokomotorickou aktivitu tlumí. V testu rotující tyčky u myší má mírný diskoordinační efekt s maximem za 45 min po podání; střední účinná dávka vyvolávající ataxii u 50 S myší /ED_5Q/ je 62 mg/kg. U krys v dávkách 20 a 50 mg/kg antagonizuje signifikantně ulcerogenní účinek reserpinu. Reserpinovou ptosu u myší potlačuje až v relativně vysoké dávce 100 mg/kg.

V dávce 10 mg/kg antagonizuje též hypothermický účinek reserpinu u myší /na 73 % ve srovnání s kontrolou/. V testu perfenazinové katalepsie u krys působí látka antikatalepticky u většiny zvířat v pokuse v dávkách 40-50 rag/kg; ještě v dávce 20 mg/kg je účinek signifikantní. Letální účinek yohimbinu u myší je inhibován až v relativně vysokých dávkách /EDjjq*· 62 mg/kg/. Látka působí antihistaminově v testech na morčatech. V testu histaminového aerosolu je střední účinná dávka /Ρϋ^θ/ 0,47 rag/kg. V testu detoxikace histaminu chrání dávka 2 mg/kg více než 50 % zvířat v pokuse.

2-metyl-ll-/l-metyl-4-piperidyloxv/-6,11-dihydrodibenzo/b, e/thiepin /1, Ra'CH.j, na 2/ byl testován rovněž jako hydrogenmaleinát /uváděné výsledky jsou ve všech případech přepočty na báze/. Akutní toxicita u myší, LD^-θ 375 mg/kg. V subletálních dávkách působí látka tlumivě, ve vyšších dávkách vyvolává toxické příznaky křečového^charakteru.

*

Diskoordinační působení v testu rotující tyčky u myší, ED_5q — 54 mg/kg. V dávce 150 mg/kg prodlužuje hypnotický účinek thiopentalu na dvojnásobek kontrolní hodnoty. Při použití chemické stimulace /intraperitoneální podání kyseliny octové/ vykazuje analgetický účinek u myší; ED_{5Q =} 50 mg/kg. V testu ulcerogenního účinku reserpinu u krys má v dávce 20 mg/kg mírný antireserpinový účinek. Vykazuje antihistaminový účinek v testech u morčat.

V testu histaminového aerosolu je jeho 0,32 mg/kg a v testu detoxikace histaminu chrání dávka 2 mg/kg 4 zvířata ze skupiny 8.

ll-/l-metylperhydroazepln-4-yloxy/-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin /1, R * Η, n j» 3/ byl testován jako hydrogenmaleinát. Akutní jedovatost u myší, LD^g s=.188 mg/kg. V subletálních dávkách působí tlumivě, potom vyvolává toxické příznaky křečového charakteru.

V testu rotující tyčky u myší působí mírně diskoordinačně /Εϋ^θss 33 mg/kg, maximum za 45 min po podání/. V dávce 20 mg/kg má statisticky významný antagonistický účinek vůči Ulcerogennímu působení reserpinu u krys; v dávce 50 mg/kg je tento účinek velmi výrazný.

Má výrazný antikataleptický účinek u krys v testu perfenazinové katalepsie; dávka mg/kg je antikataleptická prakticky u všech zvířat ve skupině.

Je středně účinným antihistaminikem: v testu histaminového aerosolu u mořčat je její PD_5q 0,34 mg/kg; v testu detoxikace histaminu u morčat poskytuje dávka 2 mg/kg plnou protekci u 50 * zvířat.

2-metyl-ll-/l-metylperhydroazepin-4-yloxy/-6,ll~dihydrodibenzo/b,e/thiepin /1, R CH^, n - 3/ byl testován rovněž jako hydrogenmaleinát. Akutní toxicita u myší, LD^g «e-260 mg/kg. Toxické působení subletálnťch dávek je podobné jako u předešlých látek. Antireserpinový účinek: dávka 50 mg/kg inhibuje mírně ulcerogenní účinek reserpinu u krys. Antihistaminové účinky: v testu histaminového aerosolu u morčat, PD₅₀e 0,41 mg/kg; v testu detoxikace histaminu u morčat chrání dávka 10 mg/kg 4 zvířata ze skupiny 7.

Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou přístupné nukleofilnídil substitučními reakcemi ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu /Seidlová V. et al., Monatsh. Chem.

96, 650 /1965// nebo in sítu připravených metansulfonových esterů 6,11-diljydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu /Rajšner M., Protiva M., Česk. Parm. 11, 404, 1962/ a 2-metyl-6,ll-dihydrodobenzo/b,e/thiepin-ll-olu /Rajšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. ’

34, 1015, 1969/ s příslušnými aminoalkoholy, tj. l-roetylpiperidin-4-olem /komerční produkt/ a l-metylperhydroazepin-4-olem /Ebiióther A., Jucker E., Hely. Chim. Acta 47, 745, 1964/.

V prvním případě se reakce provede např. ve vroucím.toluenu aa přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného. V druhém případě se předně jmenované aminoalkoholy převedou reakcí s metansulfonylchloridem v pyridinu na metansulfonové estery, které se neizolují a zpracují se přímým přídavkem jmenovaných aminoalkoholů do reakční směsi a zahříváním na teploty 70 až 80 °C.

V obou případech se získají surové olejůvité báze vzorce I, které lze přečistit chromatografií. Molekuly perhydroazepinových derivátů vzorce X /n «· 3/ obsahují dvě centra asymetrie a produkty jsou tedy směsemi dvou racemátů. Všechny báze poskytují neutralizací kyselinou maleinovou krystalické maleináty, které jsou vhodné k farmakologickým testům i k výrobě lékových forem. Reakcemi s alkylhalogeniňy, zvláště s metyljodidem, poskytují báze I příslušné kvarterní soli, zejména metojodidy. Éterická vazba v látkách obecného vzorce I je značně labilní, což se projevuje nestálostí a štěpením při působení silnějších kyselin. Všechny látky podle vynálezu jsou nové; jejich identita byla zajištěna analýzami a spektry.

Dále uvedené příklady představují pouze ilustraci způsobů přípravy látek podle vynálezu, avšak není jejich účelem vyčerpat všechny možnosti těchto způsobů.

Příklad 1 ll-/l-metyl-4-piperidyloxy/-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin /1, Re H, na2/

K roztoku 2,1 g l-metylpiperidin-4-olu v 10 ml xylenu se za míchání přidá 1,8 g bezvodého uhličitanu sodného a potom roztok 4,1 g ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu v 25 ml xylenu. Směs se vaří 7 h za míchání pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se promyje 50 ml vody a z organické fáze se báze vyjmou třepáním s roztokem 3,5 g kyseliny /+/-vinné v 50 ml vody.

Vodný roztok tartarátu se oddělí, zalkalizuje se vodným amoniakem a uvolněné báze se izoluji extrakcí dichlormetanem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří aa sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v chloroformu, který obsahuje 5 % metanolu a roztok se nanese na sloupec 10 g silikagelu. Sloupec se promyje celkem 350 ml uvedené směsi rozpouštědel. Odpařením filtrátu se získá 3,95 g /73 %/ chromatograficky jednotné olejovité báze.

Rozpustí se v 5 ml etanolu a roztok se neutralizuje roztokem 1,90 g kyseliny maleinové v dalších 5 ml etanolu. Po přídavku 40 ml éteru nastává krystalizacé hydrogenmaleinátu, která se dokončí stáním směsi přes noc. Odsátím se získá 4,5 g hydrogenmaleinátu tajícího při 179 až 182 °C. Rekrystalizaci ze směsi etanolu a éteru se získá analyticky čistá sůl tající při 180 až 182 °C.

Příklad 2

2-metyl-ll-/l-metyl-4-piperidyloxy/-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin /X, R s· CHj, n« 2/

K roztoku 11,7 g 2-metyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu ve 30 ml pyridinu se během 10 min za míchání přikape 6,3 g metansulfonylchloridu, přičemž teplota samovolně vystoupí na přibližně 65 °c. Směs se míchá bez zahřívání 4 h a ponechá v klidu přes noc. Potem se přidá 11,5 g lrmetylpiperidin-4-olu, zahřeje se na 75 až 80 °C a při této teplotě se míchá 6 h. Po stáni přes noc se směs rozdělí třepáním mezi 100 ml dichlormetanu a 100 ml vody. Vodná fáze se extrahuje ještě třikrát 25 ml dichlormetanu, organické fáze se spojí, promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci 110 g silikagelu /Merck/. Elucí benzenem se oddělí 2,2 g méně polárních znečištěnin a potom chloroformem, ke kterému se později přidá 3 % metanolu, se eluuje 12,1 g /71 %/ chromatograficky homogenní olejovité báze. Tato se rozpustí za přihřátí spolu se 4,2 g kyseliny maleinové v 15 ml etanolu a přídavkem 30 ml éteru a ochlazením se přivede vzniklý hydrogenmalelnát ke krystalizaci) 14,2 g, t. t. 184 až 186 °C /etanol-éter/.

Příklad 3 ll-/l-metylperhydroazepin~4-yloxy/-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin /X, RaH, n «= 3/.

A/Směs 6,2 g ll-chlor-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu, 50 ml xylenu, 3,88 g 1-metylperhydroazepin-4-olu a 2,76 g bezvodého uhličitanu draselného se vaří za míchání 10 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se promyje 120 ml vody a z xylenového roztoku se báze vyjmou do roztoku 10 g kyseliny /+/-vinné ve 150 ml vody. Z odděleného vodného roztoku se báze uvolní přebytečným vodným amoniakem a izolují extrakcí dichlormetanem.

Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se rozpustí v benzenu a roztok se nanese na sloupec 25 g silikagelu /Merck/. Elucí benzenem se získá 0,7 g málo polárních příměsí a potom se směsí 90 % chloroformu, 5 % chloroformu nasyceného amoniakem a 5 % metanolu vymyje 1,5 g žádané, chromatograficky jednotné, olejovité báze. Neutralizací kyselinou malelnovou v etanolu a přídavkem éteru se získá krystalický hydrogenmalelnát, t. t. 129 až 132 °C.

Β/ Κ roztoku 8,0 g 6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu v 25 ml pyridinu se za míchání přidá během 10 min 4,6 g metansulfonylchloridu. Směs se samovolně zahřeje na 50 °C, míchá se bez zahřívání 4 h a potom ponechá přes noc v klidu. Za míchání se přidá 6,8 g l-metylperhydroazepin-4-olu a zahřívá se 6 h na 75 až 80 °C. Po stání přes noc se třepáním rozdělí mezi 100 ml dichlormetanu a 100 ml vody.

Vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát malým množstvím dichlormetanu a spojené dichlormetanové fáze se promyjí 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 70 g silikagelu. Podobně jako v předešlých příkladech se získá 5,5 g /35 %/ homogenní olejovité báze. Neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický hydrogenmaleinát /t. t. 128 až 131 °C/, identický s látkou připravenou podle A.

Za účelem přípravy kvarterní soli se rozpustí 1,7 g báze v 10 ml etanolu, přidá se 1,4 g metyljodidu, ponechá se 1 h při teplotě místnosti, potom se krátce povaří pod zpětným chladičem a ochladí stáním přes noc. Odsátím se získá 2,2 g metojodidu, tj. 4-/6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yloxy/-l,1-dimetylperhydroazepiniumjodidu, t. t. 210 až 214 °C /etanoláteř/.

Příklad 4

2-metyl-ll-/l-metylperhydroazepin-4-yloxy/-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepln /1, R ss CH^, n « 3/

K roztoku 8,5 g 2-metyl-6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu v 25 ml pyridinu se za míchání během 15 min přikape 4,6 g metansulfonylchloridu, míchá se 4 h bez zahřívání a ponechá v klidu přes noc. Potom se přidá 6,8 g l-metylperhydroazepin-4-olu a za míchání se zahřívá 6 h při 80 °C. Po ochlazení se zředí 100 ml dichlormetanu a promyje se 100 ml vody.

Vodná fáze se extrahuje ještě dvakrát dichlormetanem, organická fáze se spojí, vysuší a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 70 g silikagelu /Merck/. Benzenem .a potom chloroformem se ze sloupce vymyje 4,9 g málo polárních podílů. Potom se směsí 93 % chloroformu, 2 % metanolu a 5 % chloroformu nasyceného amoniakem eluuje 3,5 g /28 %/ homogenní olejovité báze. Její neutralizací pomocí 1,47 g kyseliny malelnové v 10 ml etanolu a zředěním vzniklého roztoku 12 ml éteru vykrystaluje pomalu 2,2 g hydrogenmaleinátu s t. t. 158 až 161 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

4-plperidyl- a 4-perhydroazepinylětery odvozené od 6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olů obecného vzorce I, /1/, ve kterém R značí atom vodíku nebo metyl a n je číslo 2 nebo 3, jejich maleináty a kvarterní soli.