CS240698B1 - Substituované ll-(piperidinoalkyl)-6,ll-dihydrodibenzo (b,e)thiepin-ll-karbonitrily - Google Patents
Substituované ll-(piperidinoalkyl)-6,ll-dihydrodibenzo (b,e)thiepin-ll-karbonitrily Download PDFInfo
- Publication number
- CS240698B1 CS240698B1 CS847798A CS779884A CS240698B1 CS 240698 B1 CS240698 B1 CS 240698B1 CS 847798 A CS847798 A CS 847798A CS 779884 A CS779884 A CS 779884A CS 240698 B1 CS240698 B1 CS 240698B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydrodibenzo
- substituted
- thiepine
- phenyl
- mixture
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Obor syntetických léčiv, kde jsou substituované ll-(piperidinoaliyl)-6,ll-dihyd- rodibenzo/b,e/thiepin-ll-karbonitrily obecného vzorce I,
ve kterém R1 značí atom vodíku, hydroxyl nebo athoxykarbonyl, R2 je fenyl, fenyl substituovaný v libovolůe poloze methylem nebo atomem halogenu, 2-oxo-l-benzimidazo- linyl, nebo kde celý zbytek CR1 R2 značí spirocyklicky vázaný l-fenyl-4~oxo-5,5- imidazolidinyliden, n je 2 nebo 3, a jejich hydrochloridy. Látky“vzorce I a jejich hydrochloridy jsou antidiarhoika5 t;j. léčiva s protiprujmovOu účinností. Získávají se substitučními reakcemi ll-(2-bromethyl)- a ll-(3-brompropyl)-6,ll dihydrodibenzo /b,e/thiepin-ll-karbonitrilu s piperidino
ve kterém R1, R2, resp. celý zbytek CR^R2,
značí totéž jako ve vzorci I.
Description
Vynález se týká substituovaných 11-(piperidinoalkyl)-6,í1dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-karbonitrilů obecného vzorce I,
2 kde R značí atom vodíku, hydroxyl nebo ethoxykarbony1, R je fenyl, fenyl substituovaný v libovolné poloze methylem nebo atomem halogenu, 2-oxo-1-benzimidazolinyl, nebo kde celý zbytek 1 2
CR R značí spirocyklicky vázaný 1-fenyl-4-oxo-5,5-imidazolidinyliden, £ je 2 nebo 3, jakož i jejich hydrochloridů. Látky vzorce I jsou antidiarhoika, tj. léčiva s protiprůjmovou účinností.
Alkaloid morfin vykazuje celý komplex farmakodynamických účinků, mezi kterými figuruje též účinek antidiarhoický, který je výsledkem přímého ovlivnění muskulatury střevní steny. Vzhledem k svým vlastnostem návykové opiátové drogy je však morfia v tomto směru therapeuticky nepoužitelný. Systematickým výzkumem byly vyvinuty strukturně vzdálené morfinové analogy, které mají antidiarhoický účinek aniž by měly nežádoucí morfinové efekty; mezi tyto látky patří zejména preparáty difenoxin, difenoxylát a loperamid (Bradshaw M.J,, Harvey R.P., Drugs 24. 440, 1982). Všechny tři jmenované preparáty jsou substituované piperidinoalkyldifenylacetonitrily nebo -difenylacetamidy. Nyní bylo zjištěno, že některé nové substituované piperidinoalkylderiváty
240 698
6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-karbonitrilu vykazují v experimentu na zvířatech (na myších) antidiarhoickou účinnost a mají přitom některé přednosti ve srovnání se známým difenoxylátem (Janssen P.A.J. et al·, J.láed.Pharm.Chem. J.» 299, 1959)*
Tak např. do rozsahu tohoto vynálezu spadající 11-/2-(4-ethoxykarbony1-4-fenylpiperidino)ethy 1/-6,11-dihydrodibenzo/b,e/ thiepin-11-karbonitril, který byl testován při orálním podání ve formě hydrochloridu, je v dávce 500 mg/kg u myší prakticky ne toxický a nevyvolává uhynutí zvířat. Naproti tomu difenoxylát má střední smrtnou dávku LD^q-337 mg/kg. Zatím co difenoxylát má v peritoneálním testu u myší asi 3 % analgetické účinnosti morfinu, jmenovaná látka podle tohoto vynálezu je v tomto testu prakticky neúčinná. Rovněž diskoordinační působení látky podle vynálezu v testu rotující tyčky u myší (ED^0 je vyšší než 50 mg/ kg) je nižší než účinek difenoxylátu (EDtjQ=33 mg/kg). V testu experimentálního průjmu, vyvolaného u myší nitrožilním podáním serotoninu v dávce 10 mg/kg (Děmina et al·, Farmakol.Toksikol. 44. 91, 1981). působí jmenovaná látka podle vynálezu antidiarhoicky statisticky významně v orální dávce 10 mg/kg (difenoxylát působí v orálních dávkách 5-10 mg/kg). Lze tedy uzavřít, že pro jmenovanou látku podle vynálezu lze předpokládat therapeutickou účinnost proti průjmům různého původu při nižších vedlejších efektech než jaké jsou spojeny s používáním difenoxylátu·
Látky podle vynálezu vzorce I jsou přístupné substitučními reakcemi 11-(2-bromethyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-kar bonitrilu a 11-(3-brompropyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin11-karbonitrilu (Šindelář K. et al., Collect.Czech.Chem·Commun. 48. 1 898, 1983) s piperidinovými deriváty obecného vzorce II, μ /iiz ve kterém R a R , resp. celý zbytek CR R , značí totéž jako ve vzorci I. Tyto piperidinové deriváty jsou látky většinou známé a na literaturu je odkazováno v jednotlivých příkladech. Substituční reakce se provedou zahříváním komponent s uhličitanem draselným ve vhodném rozpouštědle, s výhodou v acetonu. Produkty se získají buď ve formě hydrochloridů, které se čistí krystalisací, nebo ve formě basí, které se čistí chromatografií na silikagelu
240 698
- 3 ' a teprve potom případně převádějí na hydrochloridy. Látky podle vynálezu jsou nové a k jejich identifikaci bylo použito kromě analys všech běžných spektrálních metod. Další podrobnosti o způ sobu jejich přípravy jsou patrné z dále uvedených příkladů, které představují pouze ilustraci možností vynálezu, avšak není jejich účelem rozsah vynálezu jakýmkoliv způsobem omezovat.
Příklad 1
1-/3-(11-Kyan-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)propyl/ -4-fenylpiperidin-4-ol
Směs 3,6 g 11-(3-brompropyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-kařbonitrilu, 1,8 g 4-fenylpiperidin-4-olu (Protiva M. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 47. 636, 1982). 1,4 g bezvodého uhličitanu draselného a 30 ml chloroformu se za míchání vaří 11 h pod zpětným chladičem. Ještě za tepla se odfiltrují nerozpuštěné anorganické soli (1,85 g) a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v etheru, roztok se vysuší uhličitanem draselným a neutralisací etherickým roztokem chlorovodíku se vyloučí krystalický hydrochlorid. Surový produkt se vyčistí krystalisací z ethanolu; 2,5 g (51 %), t.t. 228 až 231 °C. Příklad 2
1-/3-(11-Kyan-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)propyl/-4-(2-tolyl)piperidin-4-ol
Směs 6,1 g 11-(3-brompropyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-karbonitrilu, 2,0 g 4-(2-tolyl)piperidin-4-olu, 1,6 g uhličitanu draselného a 150 ml acetonu se za míchání vaří 7 h pod zpětným chladičem. Nerozpustný podíl se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v etheru a roztok se protřepe s přebytečnou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený olejovitý hydrochlorid spolu s vodnou kyselou fází se zalkalisují vodným amoniakem, uvolněná base se isoluje extrakcí etherem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a neutralisací etherickým roztokem chlorovodíku se získá krystalický hydrochlorid, který krystaluje ze směsi 95% ethanolu a etheru jako monohydrát; 1,4 g (16 %), t.t. 133 až 138 °C.
Výchozí 4-(2-tolyl)piperidin-4-ol se získá nejlépe tímto způsobem :
240 698
Reakcí 5,84 g hořčíku s 41,4 g 2-bromtoluenu ve 180 ml etheru (zrnko jodu a 0,6 ml ethyljodidu se použije k nastartování reakce) se připraví roztok Grignardova Činidla. Za míchání se k němu přikape roztok 34,0 g 1-ethoxykarbonyl-4-piperidonu (Šindelář K. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 38. 3 879, 1973) ve 200 ml etheru hěhem 40 min. Směs se míchá jeětě 1 h při teplotě místnosti, vaří se 90 min pod zpětným chladičem, po ochlazení se za míchání rozloží pomalým přidáním 200 ml 20% roztoku chloridu amonného, etherická fáze se oddělí, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek se rozpustí ve 120 ml teplého hexanu a krystalisací získaného roztoku vznikne 33,0 g 1-ethoxykarbony1-4-(2-tolyl)piperidin-4-olu (výtěžek 63 %), který v čistém stavu taje při 118 až 119 °C (ethanol-hexan).
Směs 38,3 g předešlého karbamátu, 42 g hydroxidu draselného a 52 ml ethanolu se míchá a vaří pod zpětným chladičem (teplota lázně 120 až 130 °C) po dobu 5 h. Po ochlazení se zředí 300 ml vody a extrahuje se dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem horečnatým a odpaří. Zbytek krystaluje ze 40 ml vroucího acetonu; 13,5 g (49 %) žádaného 4-(2-tolyl)piperidin-4-olu, t.t. 141 až 142 °C (benzen-hexan).
Příklad 3
1-/3-(11-Kyan-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)propyl/4~(4-fluorfenyl)piperidin-4-ol
Směs 7,7 g 11-(3-brompropyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin 11-karbonitrilu, 2,8 g 4-(4-fluorfenyl)piperidin-4-olu (Protiva M. et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 47. 636, 1982). 1,8 g uhličitanu draselného a 100 ml acetonu se míchá a vaří 10 h pod zpětným chladičem. Za horka se odsají nerozpuštěné anorganické soli a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. K zbytku se přidá přebytečný vodný amoniak a extrahuje se chloroformem. Extrakt se odpaří a zbytek se chromátografuje na sloupci 200 g silikagelu. Chloroformem se nejdříve eluuje 0,38 g neutrálních podílů, které se odhodí. Potom se směsí chloroformu a ethanolu eluuje 3,25 g (32 %) žádané olejovité base, která se rozpustí v acetonu a působením mírného přebytku etherického roztoku chlorovodíku převede na hydrochlorid. Tento se vyloučí nejprve v olejovité formě, avšak krystaluje po přidání malého množství vody jako hemihydrát; 2,65 g, t.t. 133 až 138 °C.
Příklad 4 240 698
1-/2-(11-Kyan-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)ethyl/4-ethoxykarbony1-4-fenylpiperidin
Směs 4,5 g 11-(2-bromethyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin11-karbonitrilu, 2,8 g 4-ethoxykarbonyl-4-fenylpiperidinu (Eisleb 0., Ber.Deut.Chem.Ges. 74. 1 433, 1941). 1,6 g uhličitanu draselného a 100 ml acetonu se vaří 6 h pod zpětným chladičem, za horka se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v chloroformu a chromatografuje se na koloně 180 g silikagelu. Nejprve se chloroformem eluuje a regeneruje 1,47 g výchozího bromnitrilu. Potom se tímtéž rozpouštědlem eluuje 4,26g surové žádané base, která se převede pomocí etherického roztoku chlorovodíku na hydrochlorid. Po jeho krystalisaci ze směsi acetonu a etheru se tato sůl získá ve výtěžku 3,37 g (72 % na konversi) a v čistém stavu taje při 192 až 196 °C (zbytek až při 208 °C).
Příklad 5
1-/2-(11-Kyan-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)ethyl/4-( 2-oxo-1,-benzimidazolinyl)piperidin
Směs 2,7 g 11-(2-bromethyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin11-karbonitrilu, 1,65 g 4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidinu (Rossi A. et al., Helv.Chim.Acta 43. 1 298, 1960). 1,2 g uhličitanu draselného a 150 ml acetonu se míchá a vaří 10 h pod zpětným chladičem. Směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti a potom se odsaje směs produktu a anorganických solí. Tyto se na filtru vymyjí vodou a zbylý produkt se vysuší ve vakuu. Získá se 2,7 g monohydrátu žádané base (69 %), který krystaluje ze směsi 98% ethanolu a chloroformu a taje při 202 až 205 °C. Příklad 6
1-/3-(11-Kyan-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)propyl/4-(2-oxo-1-benzimidazolinyl)piperidin
Směs 3,6 g 11-(3-brompropyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-karbonitrilu, 2,2 g 4-(2-oxo-1-benziraidazolinyl)piperidinu, 1,4 g uhličitanu draselného a 50 ml acetonu se vaří 10 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí dalšími 50 ml vroucího acetonu
240 698 a za horka ae odsají vyloučené anorganické soli· Filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se krystaluje ze směsi acetonu a benzenu; 2,2 g (44 %) base tající při 192 až 199 °C. Rekrystalisace ze směsi ethanolu a chloroformu poskytuje čistou basi s t.t. 198 až 202 °C.
Příklad 7
1-Feny1-8-/3-(11-kyan-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11yl)propyl/-1,3,8-triazaspiro/4,5/dekan-4-on
Směs 3,6 g 11-(3-brompropyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-karbonitrilu, 2,32 g 1-fenyl-1,3,8-tríazaspiro/4,5/dekan4-onu (Belg»pat. 633 914), 1,4 g uhličitanu draselného a 150 ml acetonu se míchá a vaří 15 h pod zpětným chladičem. Potom se nerozpuštěný podíl odfiltruje a na filtru se z něho vodou vymyjí anorganické soli. Zbytek na filtru je první produkt. Odpařením acetonového filtrátu a krystalisací zbytku z acetonu se získá druhý produkt. Oba produkty se spojí a krystalují ze směsi chloroformu a ethanolu. Ve výtěžku 3,57 g (61 %) se získá žádaná látka ve formě směsného 2:1:1 solvátu s chloroformem a ethanolem, t.t. 210 až 213 °C.
Claims (1)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZUSubstituované 11-(piperidinoalkyl)-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-karbonitrily obecného vzorce I,240 698 /1/ ve kterém R značí atom vodíku, hydroxyl nebo ethoxykarbonyl, R je fenyl, fenyl substituovaný v libovolné poloze methylem nebo atomem halogenu, 2-oxo-1«-benzimidazolinyl, nebo kde celý zbytek CR R značí spírocyklicky vázaný 1-fenyl-4-oxo-5,5-imi dazolidinyliden, π je 2 nebo 3, a jejich hydrochloridy.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS847798A CS240698B1 (cs) | 1984-10-12 | 1984-10-12 | Substituované ll-(piperidinoalkyl)-6,ll-dihydrodibenzo (b,e)thiepin-ll-karbonitrily |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS847798A CS240698B1 (cs) | 1984-10-12 | 1984-10-12 | Substituované ll-(piperidinoalkyl)-6,ll-dihydrodibenzo (b,e)thiepin-ll-karbonitrily |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS779884A1 CS779884A1 (en) | 1985-06-13 |
| CS240698B1 true CS240698B1 (cs) | 1986-02-13 |
Family
ID=5427737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS847798A CS240698B1 (cs) | 1984-10-12 | 1984-10-12 | Substituované ll-(piperidinoalkyl)-6,ll-dihydrodibenzo (b,e)thiepin-ll-karbonitrily |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS240698B1 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8394817B2 (en) | 2002-11-13 | 2013-03-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
| US8653096B2 (en) | 2001-11-21 | 2014-02-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
-
1984
- 1984-10-12 CS CS847798A patent/CS240698B1/cs unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8653096B2 (en) | 2001-11-21 | 2014-02-18 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use thereof |
| US9663537B2 (en) | 2001-11-21 | 2017-05-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Chemokine receptor antagonists and methods of use |
| US8394817B2 (en) | 2002-11-13 | 2013-03-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | CCR1 antagonists and methods of use therefor |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS779884A1 (en) | 1985-06-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS6049192B2 (ja) | 新規置換ベンズアミド、その製造方法及びこれを有効成分とする向精神薬 | |
| US4843074A (en) | 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl 2-aryl-3-azacyclo-2-hydroxypropionates and their quaternary salts | |
| JPH01199971A (ja) | 芳香族化合物を有効成分とする抗ムスカリン剤 | |
| US4427676A (en) | Thiomorpholine derivatives | |
| US4284635A (en) | Analgesic 1,2,4,5-tetra-alkyl-4-arylpiperidines | |
| US4735944A (en) | Spiro-dioxolanes, -dithiolanes and -oxothiolanes, and their use in mental therapy | |
| EP0126366B1 (en) | Quaternary salts of dibenzo(1,4)diazepinone, pyrido-(1,4)benzodiazepinone, pyrido(1,5)benzodiazepinone derivatives and pharmacological activity thereof | |
| US4596809A (en) | Substituted 1,8-naphthyridinones, useful as anti-allergic agents | |
| CH627167A5 (cs) | ||
| KR100241662B1 (ko) | 히드로이소퀴놀린 유도체 | |
| HUT54151A (en) | Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| CS207617B2 (en) | Method of making the new derivatives of 5,11-dihydro-6h-pyrido-2,3-b 1,4 benzodiazepin-6-one | |
| DK149133B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-(4-(diphenylmethylen)- l-piperidinyl)- eddikesyrer eller farmaceutisk acceptable salte heraf | |
| CS236680B2 (en) | Manufacturing process of imidazoazepine,oxazepine,or thiazepine derivatives | |
| CS240698B1 (cs) | Substituované ll-(piperidinoalkyl)-6,ll-dihydrodibenzo (b,e)thiepin-ll-karbonitrily | |
| US4707484A (en) | Substituted piperidinomethylindolone and cyclopent(b)indolone derivatives | |
| WO1992006958A1 (en) | 4-acetoxy-piperidine derivatives, process for their preparation and use as a muscarinic m3-receptor antagonist | |
| US3325497A (en) | Cycloheptatrienylpiperazines | |
| US3743735A (en) | Pharmaceutical compositions containing tropanol esters of alpha-phenyl-alpha-cyclopentyl-acetic acid and methods of use | |
| US4044143A (en) | 10,11-Bis-(hydroxyalkyl) derivatives of cyproheptadine | |
| US3786059A (en) | 1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridylmethyl carboxylates | |
| US4228288A (en) | Certain substituted 3,4,5,6-tetrahydropyridinium salt intermediates | |
| PL144546B1 (en) | Method of obtaining novel derivatives of azabicyclo /3.3.1/nonane | |
| US3700663A (en) | Dibenzothiazepine ethers | |
| EP0012988B1 (en) | Levorotatory or dextrorotatory enantiomers of 3-halocyproheptadines, process for their preparation and pharmaceutical composition thereof |