CS197190B1

CS197190B1 - 2-Methyl-10-pÍperazino-10,ll-dihydrodibenzo (b,f) thiepiny

Info

Publication number: CS197190B1
Application number: CS650678A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Vladimir Valenta; Josef Pomykacek; Jiri Jilek; Antonin Dlabac
Original assignee: Miroslav Protiva; Vladimir Valenta; Josef Pomykacek; Jiri Jilek; Antonin Dlabac
Priority date: 1978-10-06
Filing date: 1978-10-06
Publication date: 1980-04-30

Abstract

Vynález ee týká 2-methyl-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo(b,f) thiepinů obecného vzorce Ϊ, \ ‘e ve kterém R je methyl nebo 2-hydroxyethyl, a jejich farmaceuticky nezávadných solí a anorganickými nebo organickými kyselinami.

Description

Látky obecného vzorce I a jejich soli jsou intenzivně účinné traakvilizéry a výrazným centrálně tlumivým půeebením, které jaou eeučeeně téměř proaté neureleptických efektů. Dále mají antimikrobiální efekty v teateoh im vitre. Jeou tedy technicky důležitá a použitelná jako léčiva.

Látka 1, S ³ CHp byla testována na zvířatech ve formě hemihyárátu meutonUaíhe maleinátu. Její akutní toxicita u myších samců při orálním podání je nízká; LBjq » = 240 mg/kg. Její tlumivý účinek lze stanovit na základě inkoordinačního působeni v teatu rotující tyčky u my SX; střední účinná dávka, která vyvolává ataxii, je BDj₀ ³ 4,0 mg/kg p.o. V testu katalepsie u krye byly orálně podány 10 mg/kg, avěak jen u 30 % zvířat. Ve vyěěích dávkách interferuje eedativní účinek ae atenevemím katalepsie, což znemožňuje určení střední účinná dávky. Látka nemá antiketaleptická působení vůči perfonazinu u krye, naopak mírně perfenazinovou katalepaii potencuje.

Na rozdíl od typických neureleptik látka, podaná v orální dávce BO mg/kg, nezvyěmje hladiny dopaainových metabolitů (kyselina 3,4-dihydroxyfenyloctová a kyselina hemevanilová) v corpue atriatum a tuberculua olfectorium v krysím mozku. V testech ia vitro působí antimikrobiálně vůči následujícím mikroorganismům (uvedeny minimální účinné koncentrace v^ig/ml) : Streptecoccus β -haemolyticua 3,12; Streptecoceue faecalis 50; Staphylococcus pyegenes aureus 25; Escherichia coli 25; Próteus vulgaris 100; Mycobaeterium tuberculosis 12,5; Saccharomyces pasterianus 12,5; Trichophyten mentagrophytes 25.

Látka I, B · CHgCHgOH, byla testována ve formě di(hydrogenmaleinátu) vesměs při orálním podání. Její ID_5Q u myší je 180 mg/kg. V teatu rotující tyčky je střední účinná dávka vyvolávající ataxii, ED^ ³ 5,2 mg/kg. U krye nepůeobí antiapoaorfinově do dávky 50 mg/kg. Katalepsie byla pozorována od dávky 10 mg/kg ulffí krys; ve vyšších dávkách interferuje opět silný eedativní účinek ae stanovením katalopeie. Látka mírně potencuje perfenazinovou katalepaii u krys. Podobně jako předešlá, neovlivňuje v orální dávce 80 mg/kg hladiny dopaminových metabolitů v corpus atriatum a tuberculua olfactorium krysího mozku. Antimikrobiální účinek látky in vitro je podobný jako u lát ky předešlá (u prvních čtyř druhů jaou minimální účinná koncentrace ve srovnání a předešlou látkou přibližně dvojnásobná).

Způsob přípravy látek obecného vzorce 1, který je podrobně popsán v příkladech provedení, vychází ze známého 2-methyl-10-chler-10,ll-dihydrodibenze(b,fJthiepinu vzorce II

(II),

i (M.Gereeke et al., NSR patent, zveřej, spis 2,336.130; Chem.Abstr. 80. 108 576, 1974). který ee zpracuje eubetituční reakcí a 1-aethylpiperazinem nebo l-(2-hydroxyethyl)pi« perazinem. Získaná baze obecného vzorce I jeou olejovité; neutralizací farmaceuticky nezávadnými kyselinami však poskytují krystalické soli, které jsou vhodné k farmakologie kým testům i k přípravě lékových forem. Z tohoto hlediska jsou zvláště vhodná soli a kyselinou maleinovou.

Příklady provedení

Příklad 1 2-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R = GH^)

Směs 11,4 g 2-methyl-10-chlor-Í0,ll-dihydrodibonzo(b,f)thiepinu, 20 g l-methylpiperazinu a 20 ml chloroformu se vaří 5,5 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení sé zředí 50 ml chloroformu, promyje důkladně vodou a produkt ee převede do vodné fáze protřepáním e přebytečnou éN-HgSO^. Oddálený vodný kyselý roztok sulfátu se zfiltruje a aktivním uhlím, filtrát aa alkalizuje vodným amoniakem a produkt ae extrahuje chloroformem. Extrakt aa vysuší bezvodým uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Získá se 10,4 g (74 $) olejovité žádané báze. Celé kvantum se rozpustí v 25 ml ethanolu, přidá ee roztok 3,74 g kyseliny maleinová v 25 ml ethanolu a k vzniklému roztoku maleinátu ae za míchání přikape 75 ml etheru. Stáním přee noc aa vyloučí 11,8 g hemihydrátu monomaleinátu, jehož analytický vzorek ee získá rekrystáližací ze amšsi 2-propanolu a etheru, b.t. 146 až 149,5 °C.

Výchozí 2-methyl-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin ae získá v podstatě podle údajů uvedená literatury (U.Gerecke et al., citováno). Na rozdíl od uvedené literatury, která tuto látku popisuje jako žlutý olej, bylo nyní zjištěno, že látka dobře krystaluje ze aměai cyklohexanu a petroletheru a taje při 84 až 85 ®C.

Příklad 2 2-Uethyl-10-/4-(2-hydroxyethyl)piparazino/-10,ll*^lihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R CH₂CH₂0H)

Směs 4,4 g 2-»athyl-10-chlar-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 4,4 g l(2-hydroxyethyDpipecazinu a 5 ml chloroformu aa vaří 8 hadin pod zpětným chladičem. Analogickým zpracováním jako v předešlém připadl e· zláká 4,7 g (78 %) olejovité báze. Tato poskytuje neutralizaci kyselinou maloinovou v acetonu a přídavkem etheru podle množství použitá kyseliny maleinová, jednak aonemaleinát β b.t. 136,5 °C (aceton), jednak di(hydrogenmaleinát) a b.t. 141 až 142 °C (aceten-ether).

PŘEDMĚT V Y N ÁLE ZU

Claims

PŘEDMĚT V Y N ÁLE ZU
2-Methyl-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo3.(b,f) thiepiny obecného vzorce I ve kteréa R je methyl nebo 2-hydroxyethyl, a jejioh farmaceuticky nezávadné soli e anor ganickými nebo organickými kyselinami.