CS267046B1 - 2-(2-Chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-ylthio)ethylaminy a jejich hydrochloridy - Google Patents

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou 2-(.2- chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin10-ylthio)ethylaminy a jejich hydrochloridy, které vykazují jednak v testech na zvířatech antireserpinovou účinnost a jsou tedy potenciálními antidepresivy, jednak vykazují značnou antimikrobiální aktivitu v testech in vitro, což naznačuje jejich použitelnost v chemoterapii infekčních onemocnění. Látky podle řešení jsou přístupné řetězovou syntézou, která vychází z 2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-thiolu, který se ve formě sodné soli alkyluje hydrochloridem 2-chlorethylaminu za přítomnosti uhličitanu draselného ve vroucím ethanolu. Získá se 2-(2-chlor-lO,11-dihydrodibenzo/b, f/thiepin-1O-ylthio)ethyiamin (jedna látka podle řešení), který se působením chlormravenčanu ethvlnatého převede na N-(ethoxykarbonyl)derivát. Redukcí této látky hydridem iithnohlinitým se získá N-methyl-2-(2-chlorr10, 11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10- ylthio)ethyiamin, tj. druhé látka podle řešení. Obě báze se převedou na hydrochloridy, které jsou zahrnuty do předmětu řešení.

Description

Vynález se týká nových ethylaminů obecného vzorce S

2-(2-chlor-10,11-dihydrodibenzo-/b,f/thiepin-lO-ylthio I

Cl

CHjCHjNHR (Ϊ) ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl, a jejich hydrochloridů.

Látky obecného vzorce 1 podle vynálezu vykazují ve farmakologických testech na zvířatech antireserpinovou účinnost, která předpovídá použitelnost v terapii duševních depresivních stavů. Látky obecného vzorce I dále vykazují značnou antimikrobiální aktivitu v testech in vitro, což naznačuje jejich použitelnost v chemoterapii infekčních onemocnění. Dále jsou uvedeny konkrétní výsledky biologických testů:

N-Methyl-2-(2-chlor-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-lC-ylthioJethylamin (1, R = = CHj) byl testován ve formě hydrochloridu. Jeho akutní toxicita u myší při orálním podání, LD$q = 523 mg/kg. V dávce 25 mg/kg p.o. statisticky významně antagonisuje hypothermii u myší, vyvolávanou standardní dávkou reserpinu. V dávce ICO mg/kg p.o. antagonisuje výrazně tvorbu žaludečních vředů u krys, vyvolávaných rovněž reserpinem. V orální dávce 100 mg/kg vykazuje statisticky významný antagonismus v testu reserpinové ptosy u myší. Současně je její centrálně tlumivá účinnost velmi nízká; v testu rotující tyčky u myší vyvolává ataxii až při střední účinné dávce ED$q = 66,8 mg/kg. V dávce ICO mg/kg p.o. neovlivňuje toxicitu adrenalinu u myší, což naznačuje minimální adrenolytický a kardiotoxický účinek. V koncentracích 25/Ug/ml působí v testu in vitro antimikrobiálně vůči Streptococcus /3-haemolyticus, Streptococcus faecalis, Staphylococcus pyogenes aureus, Escherichia coli a Trichophyton mentagrophytes. Vůči Proteus vulgaris působí dokonce již v koncentraci 6,2/Ug/ml.

2-(2-Chlor-lO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-lO-ylthio)-ethylamin (1, R = H) byl testován jako hemihydrát hydrochloridu. V testu reserpinové hypothermie u myší má tato látka významný antireserpinový účinek vdávce 100 mg/kg p.o. Látka potencuje jedovatost yohimbinu u myší; ΕΏ^θ ⁼ 123 mg/-kg p.o. Má jen mírný diskoordinační účinek v testu rotující tyčky u myší; ΕΏ^θ = 210 mg/kg p.o. Až ve vysoké dávce 250 mgAg p.o. antagonisuje toxicitu adrenalinu u 40 % myší, což opět naznačuje velmi nízkou adrenolytickou a kardiotoxickou aktivitu. V koncentracích 12,5/Ug/ml působí antimikrobiálně vůči Streptococcus /3-haemolyticus, Streptococcus faecalis, Escherichia coli, Proteus vulgaris, Saccharomyces pasterianus. V koncentracích 6,25/Ug/ml působí vůči Trichophyton mentagrophytes a Candida albicans. Vůči Staphylococcus pyogenes aureus působí inhibičně dokonce již v koncentraci 3,125/Ug/ml.

Látky podle vynálezu jsou přístupné řetězovou synthesou, která vychází z nového 2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-thiolu (jeho příprava je popsána v příkladu), ' který se v prvním stupni ve formě sodné soli alkyluje 2-chlorethylaminem, který lze s výhodou použít ve formě hydrochloridu (Seitz 0., Ber. Dtsch. Chem. Ges. 24, 2626, 1891) · Reakce se provede s výhodou ve vroucím ethanolu za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného. Získá se látka I (R = H) ve výtěžku 82 %. Poskytuje krystalický hydrochlorid, který krystalizuje ze směsi 95 % ethanolu a etheru jako hemihydrát. Z této soli uvolněná čistá báze se potom podrobí působení chlormravenčanu ethylnatého ve vroucím chloroformu za přítomnosti uhličitanu sodného. Ve vysokém výtěžku se získá krystalický (ethyl)-N-(2

CS 267 046 Bl

- (2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/-thiepin-10-ylthio)ethyl)karbamát, který se v posledním stupni redukuje hydridem lithnohlinitým v etheru na látku vzorce I (R = CH^). Další podrobnosti provedení přípravy látek obecného vzorce I vyplývají z příkladů, které jsou ovšem jen ilustrací možností přípravy těchto látek. Látky obecného vzorce 1 jsou basické povahy a neutralizací chlorovodíkovou kyselinou nebo chlorovodíkem poskytují příslušné hydrochloridy, které jsou rovněž předmětem vynálezu. Popisované látky i meziprodukty . jsou nové a jejich identita byla zajištěna analytickými a spektrálními metodami.

Příklad 1

2-(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-ylthio)-ethylamin (I, R = H)

2-Chlor-lO,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-lC-thiol (4,2 g) se rozpustí za míchání v roztoku ethoxidu sodného, který se připraví předem rozpuštěním 0,35 g sodíku ve 25 ml absolutního ethanolu. K takto získanému roztoku sodné soli thiolu se přidá 4,0 g bezvodého uhličitanu draselného a roztok 1,86 g hydrochloridu 2-chlorethylaminu (literatura citována) v 30 ml ethanolu. Směs se vaří za míchání 4,5 h pod zpětným chladičem, ethanol se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou a vyextrahuje se benzenem. Extrakt se pro třepe s 15 ml 3,5M-HC1, vyloučený hydrochlorid produktu se po 30 min stání zfiltruje, promyje se směsí acetonu a etheru a vysuší se ve vakuu. Získá se 4,4 g (82 žádaného hydrochloridu látky vzorce I (R = H), který taje při 154 až 157 °C. Krystalizací ze směsi 95% ethanolu a etheru se získá hemihydrát hydrochloridu tající při 158 až 162 °C. Rozkladem vzorku této soli vodným amoniakem a extrakcí etherem se získá homogenní olejovitá base vzorce I (R = H), která je vhodná k měření spekter.

Použitý výchozí 2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-thiol je látkou dosud nepopsanou, která se získá ze známého 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu (Pelz K. a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 3 j. 1852 (1968) postupem dále popsaným:

Směs 4,2 g 2,10-dichlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepinu, 1,3 g thiomočoviny a 10 ml dimethylformamidu se míchá 3,5 h při 80 °C a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se krystalizuje předně ze směai 30 ml acetonu a 30 ml ethanolu a potom z 2-propanolu. Ve výtěžku 5,0 g (94 %) se získá krystalová forma A S-(2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)isothiuroniumchloridu, která taje při 137 až 140 °C. Krystalizací surové látky ze směsi ethanolu a etheru lze získat krystalovou formu B jmenované látky, která taje při 183,5 až 184 °C. Obě formy se od sebe liší v některých podrobnostech infračervených spekter, což je u krystalových modifikací obvyklé.

Směs 4,4 g formy A předešlé látky a 6 ml 5M-Na0H se za míchání vaří 2 h pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře. Směs se zředí 15 ml vody, okyselí se 5M-HgS0^ (na pH 2) a produkt se izoluje extrakcí benzenem. Zpracováním extraktu se získá 3,3 g (99 %) surového žádaného thiolu tajícího při 90 až 110 °C. Krystalizací z cyklohexanu se získá čistý thiol s t.t. 100 až 102 °C. Alkalická hydrolýze formy B meziproduktu, který je popsán v předešlém odstavci, probíhá zcela obdobně a poskytuje týž thiol.

Příklad 2

N-Methyl-2-(2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-ylthio)ethylamin (1,R = CH^) K roztoku 12,9 g base 2-(2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/-thiepin-10-ylthio)ethylaminu (viz příklad 1) v 70 ml chloroformu se přidá 14,8 g jemně práškovitého uhličitanu sodného a potom za míchání při 40 až 45 °C roztok 6,3 g chlormravenčanu ethylnatého

CS 267 046 Bl v 30 ml chloroformu. Směs se vaří za míchání 3,5 h pod zpětným chladičem, přidají se další 3,0 g chlormravenčanu ethylnatého a ve vaření se pokračuje ještě 2 h. Směs se zředí 60 ml chloroformu, promyje se vodou, potom 60 ml 1M-HC1 a znovu vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek (17,2 g) se krystalizuje z roztoku v 10 ml toluenu pomalým přidáním 20 ml petroletheru. Získá se 13,4 g (85 %) (ethyl)-N-(2-(2-chlor-lO,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-ylthio)ethyl)karbamátu, který v čistém stavu taje při 71 až 73 °C (toluen-petrolether).

K míchanému roztoku 3,5 g hydridu lithnohlinitého ve 250 ml etheru se přidá zvolna 5,5 g předešlého karbamátu, směs se míchá a vaří 4,5 h pod zpětným chladičem a ponechá se stát přes noc při teplotě místnosti. Za míchání se potom rozloží pomalým přidáváním 3,5 ml vody, 3,5 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a ještě 7 ml vody, přidá se 3>5 g uhličitanu draselného a směs se míchá 30 min. Pevná látka se odfiltruje a promyje se etherem. Odpařením filtrátu se získá 4,1 g (87 %) surové žádané base vzorce I (R = CH^). K roztoku této base v 15 ml ethanolu se za míchání přikape nasycený roztok chlorovodíku ve 4 ml etheru. Po stání 1 h v chladu se vyloučený hydrochlorid odsaje, promyje se etherem a vysuší se ve vakuu. Získá se ve výtěžku 3,1 g a v čistém stavu taje při 206 až 207 °C (95% ethanol). Jako v příkladu 1 uvolněná homogenní olejovitá base vzorce I (R = CH^) je opět vhodná k měření spekter.

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
2. 2-(2-Chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-ylthio)-ethylaminy obecného vzorce I

   Cl

   sch₂ch₂nhr ve kterém R značí atom vodíku nebo methyl, a jejich hydrochloridy.