CS268633B1 - Způsob přípravy 6-(di»ethylaminoaIkoxy)- 10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-olů a jejich maleinátů - Google Patents

Abstract

ŘeSení spadá do oboru synthesy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy 6-(2-dimethylaminoethoxy)- a 6-(3-dimethylaminopropoxy)-iO,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-olu a jejich maleinátú. Tyto látky jsou jednak meziprodukty synthesy farmakódynamicky účinných sloučenin, jednak samy o sobě projevují centrálně tlumivou (trankvilizační) účinnost. Způsob jejioh přípravy spočívá v redukci 6-(2-dimethylaminoethoxy)- a 6-(3-dimethylaminopropoxy)dibenzo/b,f/- thiepin-10(l1H)-onu hydridem sodnobori— tým ve vodném ethanolu a v případě potřeby následující neutralisací získaných basí kyselinou maleinovou.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy 6-(ddjnethylaminoalkoxy)-10,11-dihydrodlbonzo/b,f/thiepin-10-olů obecného vzorce I

ve kterém n značí 2 nebo 3, a jejioh maleinátů.

Látky podle vynálezu obeonáho vzorce I jsou v prvé řadě meziprodukty přípravy farmakodynamicky účinných látek a kromě toho samy o sobě vykazují některé užitečné biologické vlastnosti. Působí např. centrálně tlumívě.

Konkrétní biologické výsledky dosažené s látkami podle vynálezu:

6-(2-Dimethylaminoethoxy)-10, 11 -dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-ol byl testován ve formě hydrogenmaleinátu. Jeho akutní toxicita u myáí při intravenosním podání, LD^q = s 27,5 mg/kg. V testu rotující tyčky u myěí vyvolává ataxii, což naznačuje tlumivé působení; Εϋ^θ ³ 5 «7 ί·^ν·

6-(3-Dimethylaminopropoxy)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-ol byl rovněž ve formě hydrogenmaleinátu. Jeho akutní toxicita, LD^O = 18,9 mg/kg účinnost v testu rotující tyčky, ED^₀ = 7,2 mg/kg i.v.

Způsob přípravy látek obecného vzorce I podle tohoto vynálezu spočívá tonů obecného vzorce II centrálně testován v redukci ke(II), ve kterém n značí totéž Jako ve vzorci I, hydridem sodnoboritým ve vodném ethanolu. Výchozí ketony obecného vzorce II nebyly zatím v literatuře popsány a jejioh příprava Je proto uvedena v příkladech. Připravené látky -obecného vzorce I jsou basické povahy a Jejich neutraliaaoí kyselinou male lnovou se podle vynálezu získají krystalické hydrogenmaleináty. Všechny látky ve vynálezu popsané jsou nové a jejioh identita byla zajištěna analytickými a spektrálními metodami. Příklady představují pouze ilustraci možností vynálezu a není Jejioh úkolem všechny tyto možnosti popisovat.

Přiklad 1

6-(2-Dimethylaniinoethoxy)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10—ol (i, n s 2)

K míchanému roztoku 6,5 g 6-(2-dimethylaminoothoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10(l 1H)~onu v 70 ml ethanolu se po kapkách přidá roztok 2,0 g hydridu sodnoboritého ve 20 ml vody obsahující 0,5 ml lOJí rozteku hydroxidu sodného. Směs ea vaří 'i, 5 h pod zpětným chladlSem. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu, zbytek ee rozdílí maži vodu a benzen, benzenový roztok ee vysuší a odpaří. Získá ae 5,9 g (90 >) žádaného autového produktu, který ae vyčistí»kryataliaací z ethanolu, t.t, 12J až T25 °C*‘Neutralisaoí kyaeliaotl taolelnovou v ethánolu poakytuje krystalický hyúrogenmaleinát, t.t, 157 až 159 °C (etlianol).

CS 268 633 B1

Výchozí 6-(2-dimethylaminoethoxy)dibenzo/b,f/thiepin-l0(l 1H)-on, který zatím nebyl v literatuře popsán, se připraví tímto způsobem;

K roztoku ethoxidu sodnóho, připraveného ze 3,0 6 sodíku a 350 ml ethanolu, se přidá 12,12 g 6-hydroxydibenzo/b,f/thiepin~l0(11H)-onu (Protiva M, et al,, Collect.Czech, p-hem,Pcmrmm, 40, 2667 (1975)) a 10,8 g hydroohloridů 2-dimethylaminoethylchloridu a směs se míchá a vaří 9 h pod zpětným chladičem. Po stání pres noc se vyloučený chlorid sodný odsaje, filtrát se slabě okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a odpaří se ve vakuu, Zbytek se rozpustí ve vodě, roztok se promyje benzenem, zalkalisuje se vodným amoniakem a žádaná base se isoluje extrakcí benzenem) 10,4 g (66 ¢) olejovité base, která krystalisujo z oyklohexanu a v čistém stavu taje při 69 až 71 °C. Lze ji charaktorisovat provedením na krystalický hydroohlorid, t.t. 176 až 179 °C.

Příklad 2

6-(3-Dimethylaminopropoxy)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-ol (I, n = 3)

Podobně jako v předchozím příkladu se redukuje 6,6 g 6-(3“dimethylaminbpropoxy)dibenzo/b,ř/thiepin-10( 11H)-onu pomocí 2,0 g hydridu sodnoboritého ve směsi 50 ml ethanolu, 20 ml benzenu a 20 ml vody. Získá se 4,8 g (73 %) surového žádaného produktu, který se vyčistí krystalisací z methanolu, t.t, 166 až 169 °C.

Potřebný výchozí 6-(3-dimethylaminopropoxy)dibenzo/b,f/thiepin-10(11H)-on se připraví podobným způsobem, jak je to popsáno pro nižěí homolog v příkladu 1, reakcí 6,7 6 6-hydroxydibenzo/b,f/thiepin-10(11H)-onu (citace uvedena) s 6,6 g hydroohloridů 3-dimethylaminopropylchloridu v roztoku ethoxidu sodného (1,73 B sodíku, 200 ml ethanolu) (var po dobu 10 h pod zpětným chladičem). Takto se získá 6,4 g (71 %) olejovité, avěak téměř homogenní látky, která se v tomte stavu použije dále. Pro charakterisaci ji lze převést na krystalický hydroohlorid, t.t, 181 až 183 °C (ethanol-ether),

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   Způsob přípravy 6-(dimethylaminoalkoxy)-10,11—dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-olů obecného vzorce I

   OH

   ve kterém n značí 2 nebo 3, a jejich maleinátů, vyznačující ae tím, že se ketony obecného vzorce II

   0(01,)^(01^ (II),

   CS 268 633 Bl ve kterém n značí totéž Jako ve vzorce I, redukují hydridem sodnoboritým ve vodnénr ethanolu a získaná base obecného vzorce I se případná neutralisací kyselinou maloínovou převedou na maleináty.