CS236147B1 - l-/5-Chlor-2-(2- methylpiperazin methylfe.nylthio)benz>l/- a jeho maleinát - Google Patents

Abstract

Vynález spadá do oboru synthezy léčiv. Jeho předmětem je nový l-/5-chlor- -2-(2-methylfenylthio)benzyl/-4—methylpiperazin vzorce I (51) Int. Cl.’ C 07 D 295/06, C 07 D 295/08 maleinát. Vynález popisuje přípravu nové výchozí látky. a jeho malein. Látka vzorce I a její maleinát vykazují hypotenzivní účinnost u normotensních zvířat a přicházejí v úvahu v therapii jako léčiva korigující stavy se zvýšeným krevním tlakem. Latka má kromě toho mírnou centrálně stimulační účinnost a působí inhibičně proti některým mikroorganismům. .Lze ji připravit substituční reakcí 5-chlor-2-(2-methylfenylthio)benzylehloridu s přebytečným 1-methylpiperazinem ve vroucím chloroformu. Získaná olejo«- vitá báse I se převede neutralizací kyselinou maleinovou na krystalický hydrogen

Description

Vynález se týká nového 1-/5-chlor-2-(2-methylfenylthio)benzyl/-4-íaethylpiperazinu vzorce I

(1) a jeho maleinátu·

Látka vzorce I a její maleinát vykazují hypotensivní účinek u normo tensních zvířat a přicházejí v úvahu pro praktické použití v therapii hypertensní nemoci, pro krátkodobé snížení krevního tlaku a jako léčiva blokující náhlá zvýšení krevního tlaku (hypertensní kříse). Dále mají mírný účinek centrálně stimulační a v testech in vitro inhibují růst některých mikroorganismů, takže naznačují vlastnosti chemotherapeutik· Na zvířatech, byla laUa VWcI testována ve formě bis(hydrogenmaleinátu), Na myších byla stanovena akutní toxicita při intravenosním podání, LD^q « 55 mg/kg. V dávce 10 mg/kg i_ev„ vyvolává krátkodobé a hluboké poklesy krevního tlaku u normotensních krys. V dávkách vyšších než 10 mg/kg i.v. vyvolává signifikantní zvýšení aktivity a reaktivity myší (centrální stimulace)·

V dále uvedených koncentracích v /ig/ml působí inhibíčne vůči růstu uvedených mikroorganismů : Streptococcus β -haemolyticus 25, Streptococcus faecalis 50, Staphylococcus pyogenes aureus 25-, Escherichia coli 25, Próteus vulgaris 100, Mycobacterium tuberculasis H37Rv 100, Trichophyton mentagrophytes 50,

236 147

Látku vzorce I lze připravit z 5-chlor-2-(2-methylfenylthio)benzylchloridu vzorce II

C%ci substituční reakcí yve vroucím chloroformu. 1-Methylpiperasxn se použije v přebytku nejméně 200 %, protože při reakci má nejen funkci reaktantu, ale také kondenzačního činidla, které váže při. reakci -uvolněný chlorovodík. Reakcí vzniklá olejovitá base vic*dse potom převede neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu na krystalický bis(hydrogenmaleinát), který je vhodný pro farmakologické testy i pro přípravu lékových fore«i a v čistém stavu taje při 181 až 184 °C. Výchozí lóUa vlornel je látka nová a způsob její přípravy je popsán v dále uvedeném příkladu. Identita nových látek v tomto vynálezu popsaných byla zajištěna analyticky a pomocí spektrálních metod. Dále uváděný příklad, popisující přípravu látky ν2.οτ<β.Τ,je pouze ilustrací možností vynálezu, avšak není jeho účelem tyto možnosti v plném rozsahu popisovat.

Směs 46 g 5-chlor-2-(2-methylfenylthio)beazylehloridu, g 1-methylpipeřazinu a 50 ml chloroformu se vaří 10 h pod zpětným chladičem. Chloroform se odpaří sa sníženého tlaku, zbytek se rozpustí v benzenu a důkladně se promyje vodou. Z benzenové vrstvy se basický produkt extrahuje do 5% kyseliny solné, kyselý vodný roztok (obsahující hydrochlorid produktu) se zalkalisuje vodným amoniakem a base se isoluje extrakcí benzenem. Odpařením extraktu se získá 35 g (62 %) olejovité base I. Její neutralisací pomocí 23,5 g kyseliny maleinové v 250 ml vroucího ethanolu se získá 50 g krystalického bis(hydrogenmaleinátu) tajícího při 181 až 184 °C (ethanol).

Použitý výchozí 5-chlor-2-(2-methylfenylthio)benzylchlorid je látkou novou, kterou lze připravit z látek známých dále uvedeným postupem :

236 147

K roztoku 121 g hydroxidu draselného v 1300 ml vody se sa míchání postupně přidá 79 g 2-«nethylthiofenolu (Leuckart R®, J.Prakt.Cham® /2/ £1, 188, 1890: Bourgeois E., Rec.Trav»Chim® Pays Bas t8® 426, 1899; Chem®Zentralbl. 1900. I, 252), 179 g kyseliny 5-chlor-2-jodbenzoové (Pelz K® et al®, Gollect.Czech® CheeuCoramun® 33. 1θ52, 1968) a 4 g měděného katalyzátoru a směs ee vaří 11 h pod zpětným chladičem® Za horka se zfiltruje a filtrát se okyselí kyselinou chlorovodíkovou® Po stání přes noc se surový vyloučený produkt odsaje, promyje vodou a vysuší® Získá se 160 g (90 %) kyseliny 5-»chlor-2-(2-«ethylf'enylthio)* benzoové tající při 157 až 165 °C® íistá látka se získá krystal lisaři z vodného ethanolu, t«t® 170 až 172 °C®

K míchané suspenzi 112 g předešlé kyseliny v 300 ml tetrahydrof uranu se zvolna přidá 18 g natriumborohydridu a potom při 15 °C v dusíkové atmosféře po kapkách 60 ml bortrifluorid-etherátu® Směs se míchá 3 h při teplotě místnosti, ponechá se v kli du přes noc, rozloží se pomalým přídavkem 100 ml 1:1 zředěné kyseliny chlorovodíkové a po zředění 500 ml vody se produkt extrahuje benzenem® Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku® Získá se 44 g (96 % na konversi)(63 g výchozí kyseliny se regeneruje okyselením alkalické vodné vrstvy) surového

5-chlor-2-(2-»ethylfenylthio)benzylalkoholu, který vře bez rozkladu při 166 až 168 °C/0,1 KPa® Destilát tuhne na krystálic kou látku tající při 58 až 60 °C (hexan)®

K míchané směsi 77 g předešlého alkoholu a 30 ml pyridinu se při 20 °C přikape 47 g thionylchloridu, směs se míchá 2 h při 20 °C, ponechá se v klidu přes noc při teplotě místnosti a potom se ještě zahřívá 1 h na 35 až 40 °C® Po ochlazení se rozloží pomalým přídavkem 250 ml vody a produkt se isoluje extrakcí benzenem. Extrakt se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší se chloridem vápenatým a odpaří. Získá se 71 g (87 %) surového, 5-chlor-2'-(2-methylfenylthio)benzylchloridu, který lze vyčistit destilací® Látka vře bez rozkladu při 186 až 188 °C/0,3 kPa®

Claims (1)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   236 147

   1-/5-Chlor-2-(2-methylfeny1thio)benzyl/-4«methylpiperazin vzorce I (I) a jeho maleinát.