CS197190B1 - 2-Methyl-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepines - Google Patents

2-Methyl-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepines Download PDF

Info

Publication number
CS197190B1
CS197190B1 CS650678A CS650678A CS197190B1 CS 197190 B1 CS197190 B1 CS 197190B1 CS 650678 A CS650678 A CS 650678A CS 650678 A CS650678 A CS 650678A CS 197190 B1 CS197190 B1 CS 197190B1
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
methyl
dihydrodibenzo
piperazino
thiepines
substance
Prior art date
Application number
CS650678A
Other languages
Czech (cs)
Inventor
Miroslav Protiva
Vladimir Valenta
Josef Pomykacek
Jiri Jilek
Antonin Dlabac
Original Assignee
Miroslav Protiva
Vladimir Valenta
Josef Pomykacek
Jiri Jilek
Antonin Dlabac
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Miroslav Protiva, Vladimir Valenta, Josef Pomykacek, Jiri Jilek, Antonin Dlabac filed Critical Miroslav Protiva
Priority to CS650678A priority Critical patent/CS197190B1/en
Publication of CS197190B1 publication Critical patent/CS197190B1/en

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Vynález ee týká 2-methyl-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo(b,f) thiepinů obecného vzorce Ϊ, \ ‘e ve kterém R je methyl nebo 2-hydroxyethyl, a jejich farmaceuticky nezávadných solí a anorganickými nebo organickými kyselinami.The invention relates to 2-methyl-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f) thiepines of the general formula Ϊ, \ ‘e in which R is methyl or 2-hydroxyethyl, and their pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids.

Description

Látky obecného vzorce I a jejich soli jsou intenzivně účinné traakvilizéry a výrazným centrálně tlumivým půeebením, které jaou eeučeeně téměř proaté neureleptických efektů. Dále mají antimikrobiální efekty v teateoh im vitre. Jeou tedy technicky důležitá a použitelná jako léčiva.The compounds of the general formula I and their salts are intensely effective tranquilizers and have a pronounced central depressant action, which are almost devoid of neuroleptic effects. Furthermore, they have antimicrobial effects in vitro. They are therefore technically important and useful as pharmaceuticals.

Látka 1, S 3 CHp byla testována na zvířatech ve formě hemihyárátu meutonUaíhe maleinátu. Její akutní toxicita u myších samců při orálním podání je nízká; LBjq » = 240 mg/kg. Její tlumivý účinek lze stanovit na základě inkoordinačního působeni v teatu rotující tyčky u my SX; střední účinná dávka, která vyvolává ataxii, je BDj0 3 4,0 mg/kg p.o. V testu katalepsie u krye byly orálně podány 10 mg/kg, avěak jen u 30 % zvířat. Ve vyěěích dávkách interferuje eedativní účinek ae atenevemím katalepsie, což znemožňuje určení střední účinná dávky. Látka nemá antiketaleptická působení vůči perfonazinu u krye, naopak mírně perfenazinovou katalepaii potencuje.The substance 1, S 3 CHp was tested on animals in the form of methionyl maleate hemihydrate. Its acute toxicity in male mice when administered orally is low; LBjq » = 240 mg/kg. Its inhibitory effect can be determined on the basis of the incoordination effect in the rotating rod test in mice SX; the median effective dose that causes ataxia is BDj 0 3 4.0 mg/kg po In the catalepsy test in mice, 10 mg/kg were administered orally, but only in 30% of the animals. At higher doses, the additive effect interferes with the attenuation of catalepsy, which makes it impossible to determine the median effective dose. The substance has no anticataleptic effect on perphenazine in mice, on the contrary, it slightly potentiates perphenazine catalepsy.

Na rozdíl od typických neureleptik látka, podaná v orální dávce BO mg/kg, nezvyěmje hladiny dopaainových metabolitů (kyselina 3,4-dihydroxyfenyloctová a kyselina hemevanilová) v corpue atriatum a tuberculua olfectorium v krysím mozku. V testech ia vitro působí antimikrobiálně vůči následujícím mikroorganismům (uvedeny minimální účinné koncentrace v^ig/ml) : Streptecoccus β -haemolyticua 3,12; Streptecoceue faecalis 50; Staphylococcus pyegenes aureus 25; Escherichia coli 25; Próteus vulgaris 100; Mycobaeterium tuberculosis 12,5; Saccharomyces pasterianus 12,5; Trichophyten mentagrophytes 25.Unlike typical neuroleptics, the substance, administered at an oral dose of 00 mg/kg, does not increase the levels of dopamine metabolites (3,4-dihydroxyphenylacetic acid and hemevanillic acid) in the corpus atriatum and tubercula olfectorium in the rat brain. In vitro tests it has antimicrobial activity against the following microorganisms (minimum effective concentrations in µg/ml are given): Streptococcus β-haemolyticus 3.12; Streptococcus faecalis 50; Staphylococcus pyogenes aureus 25; Escherichia coli 25; Proteus vulgaris 100; Mycobaeterium tuberculosis 12.5; Saccharomyces pasterianus 12.5; Trichophyton mentagrophytes 25.

Látka I, B · CHgCHgOH, byla testována ve formě di(hydrogenmaleinátu) vesměs při orálním podání. Její ID5Q u myší je 180 mg/kg. V teatu rotující tyčky je střední účinná dávka vyvolávající ataxii, ED^ 3 5,2 mg/kg. U krye nepůeobí antiapoaorfinově do dávky 50 mg/kg. Katalepsie byla pozorována od dávky 10 mg/kg ulffí krys; ve vyšších dávkách interferuje opět silný eedativní účinek ae stanovením katalopeie. Látka mírně potencuje perfenazinovou katalepaii u krys. Podobně jako předešlá, neovlivňuje v orální dávce 80 mg/kg hladiny dopaminových metabolitů v corpus atriatum a tuberculua olfactorium krysího mozku. Antimikrobiální účinek látky in vitro je podobný jako u lát ky předešlá (u prvních čtyř druhů jaou minimální účinná koncentrace ve srovnání a předešlou látkou přibližně dvojnásobná).Substance I, B · CHgCHgOH, was tested in the form of di(hydrogenmaleate) mostly by oral administration. Its ID 50 in mice is 180 mg/kg. In the rotating rod test, the median effective dose inducing ataxia is 5.2 mg/kg. In rats, it does not have an antiapomorphine effect up to a dose of 50 mg/kg. Catalepsy was observed from a dose of 10 mg/kg in adult rats; at higher doses, a strong additive effect again interferes with the determination of catalepsy. The substance slightly potentiates perphenazine catalepsy in rats. Similarly to the previous one, it does not affect the levels of dopamine metabolites in the corpus atriatum and tubercula olfactorium of the rat brain at an oral dose of 80 mg/kg. The antimicrobial effect of the substance in vitro is similar to that of the previous substance (in the first four species, the minimum effective concentration is approximately twice that of the previous substance).

Způsob přípravy látek obecného vzorce 1, který je podrobně popsán v příkladech provedení, vychází ze známého 2-methyl-10-chler-10,ll-dihydrodibenze(b,fJthiepinu vzorce IIThe method for preparing compounds of general formula 1, which is described in detail in the examples, is based on the known 2-methyl-10-chloro-10,11-dihydrodibenz(b,f)thiepine of formula II

(II), (II),

i (M.Gereeke et al., NSR patent, zveřej, spis 2,336.130; Chem.Abstr. 80. 108 576, 1974). který ee zpracuje eubetituční reakcí a 1-aethylpiperazinem nebo l-(2-hydroxyethyl)pi« perazinem. Získaná baze obecného vzorce I jeou olejovité; neutralizací farmaceuticky nezávadnými kyselinami však poskytují krystalické soli, které jsou vhodné k farmakologie kým testům i k přípravě lékových forem. Z tohoto hlediska jsou zvláště vhodná soli a kyselinou maleinovou.i (M.Gereeke et al., NSR patent, publication, file 2,336.130; Chem.Abstr. 80. 108 576, 1974). which is treated by a eubetituation reaction with 1-ethylpiperazine or 1-(2-hydroxyethyl)piperazine. The obtained base of the general formula I is oily; however, neutralization with pharmaceutically acceptable acids provides crystalline salts that are suitable for pharmacological tests and for the preparation of pharmaceutical forms. From this point of view, salts with maleic acid are particularly suitable.

Příklady provedeníDesign examples

Příklad 1 2-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R = GH^)Example 1 2-Methyl-10-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepine (I, R = GH^)

Směs 11,4 g 2-methyl-10-chlor-Í0,ll-dihydrodibonzo(b,f)thiepinu, 20 g l-methylpiperazinu a 20 ml chloroformu se vaří 5,5 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení sé zředí 50 ml chloroformu, promyje důkladně vodou a produkt ee převede do vodné fáze protřepáním e přebytečnou éN-HgSO^. Oddálený vodný kyselý roztok sulfátu se zfiltruje a aktivním uhlím, filtrát aa alkalizuje vodným amoniakem a produkt ae extrahuje chloroformem. Extrakt aa vysuší bezvodým uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Získá se 10,4 g (74 $) olejovité žádané báze. Celé kvantum se rozpustí v 25 ml ethanolu, přidá ee roztok 3,74 g kyseliny maleinová v 25 ml ethanolu a k vzniklému roztoku maleinátu ae za míchání přikape 75 ml etheru. Stáním přee noc aa vyloučí 11,8 g hemihydrátu monomaleinátu, jehož analytický vzorek ee získá rekrystáližací ze amšsi 2-propanolu a etheru, b.t. 146 až 149,5 °C.A mixture of 11.4 g of 2-methyl-10-chloro-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepine, 20 g of 1-methylpiperazine and 20 ml of chloroform is refluxed for 5.5 hours. After cooling, it is diluted with 50 ml of chloroform, washed thoroughly with water and the product is transferred to the aqueous phase by shaking with excess 6N-HgSO^. The separated aqueous acidic sulfate solution is filtered through activated carbon, the filtrate is made alkaline with aqueous ammonia and the product is extracted with chloroform. The extract is dried over anhydrous potassium carbonate and evaporated in vacuo. 10.4 g (74 $) of the desired oily base are obtained. The entire quantity is dissolved in 25 ml of ethanol, a solution of 3.74 g of maleic acid in 25 ml of ethanol is added, and 75 ml of ether is added dropwise to the resulting solution of maleate while stirring. Standing overnight separates 11.8 g of monomaleate hemihydrate, the analytical sample of which is obtained by recrystallization from a mixture of 2-propanol and ether, b.p. 146 to 149.5 °C.

Výchozí 2-methyl-10-chlor-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepin ae získá v podstatě podle údajů uvedená literatury (U.Gerecke et al., citováno). Na rozdíl od uvedené literatury, která tuto látku popisuje jako žlutý olej, bylo nyní zjištěno, že látka dobře krystaluje ze aměai cyklohexanu a petroletheru a taje při 84 až 85 ®C.The starting material 2-methyl-10-chloro-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepine is obtained essentially according to the data in the cited literature (U. Gerecke et al., cited). In contrast to the cited literature, which describes this substance as a yellow oil, it has now been found that the substance crystallizes well from a mixture of cyclohexane and petroleum ether and melts at 84 to 85 °C.

Příklad 2 2-Uethyl-10-/4-(2-hydroxyethyl)piparazino/-10,ll*^lihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R CH2CH20H)Example 2 2-Uethyl-10-[4-(2-hydroxyethyl)piperazino]-10,11*^lihydrodibenzo(b,f)thiepine (I, R CH 2 CH 2 0H)

Směs 4,4 g 2-»athyl-10-chlar-10,ll-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 4,4 g l(2-hydroxyethyDpipecazinu a 5 ml chloroformu aa vaří 8 hadin pod zpětným chladičem. Analogickým zpracováním jako v předešlém připadl e· zláká 4,7 g (78 %) olejovité báze. Tato poskytuje neutralizaci kyselinou maloinovou v acetonu a přídavkem etheru podle množství použitá kyseliny maleinová, jednak aonemaleinát β b.t. 136,5 °C (aceton), jednak di(hydrogenmaleinát) a b.t. 141 až 142 °C (aceten-ether).A mixture of 4.4 g of 2-ethyl-10-chloro-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepine, 4.4 g of 1(2-hydroxyethyl)piperazine and 5 ml of chloroform is refluxed for 8 hours. By analogous treatment as in the previous case, 4.7 g (78%) of an oily base are obtained. This gives, on neutralization with maloic acid in acetone and the addition of ether according to the amount used, maleic acid, both amenmaleinate β b.p. 136.5 °C (acetone), and di(hydrogenmaleinate) and b.p. 141 to 142 °C (acetone-ether).

PŘEDMĚT V Y N ÁLE ZUSUBJECT OF THE INVENTION

Claims (2)

PŘEDMĚT V Y N ÁLE ZUSUBJECT MATTER 2-Methyl-10-piperazino-10,ll-dihydrodibenzo3.(b,f) thiepiny obecného vzorce I ve kteréa R je methyl nebo 2-hydroxyethyl, a jejioh farmaceuticky nezávadné soli e anor ganickými nebo organickými kyselinami.2-Methyl-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo-3 (b, f) thiepines of the general formula I in which R is methyl or 2-hydroxyethyl, and pharmaceutically acceptable salts thereof with inorganic or organic acids.
CS650678A 1978-10-06 1978-10-06 2-Methyl-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepines CS197190B1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS650678A CS197190B1 (en) 1978-10-06 1978-10-06 2-Methyl-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepines

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CS650678A CS197190B1 (en) 1978-10-06 1978-10-06 2-Methyl-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepines

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS197190B1 true CS197190B1 (en) 1980-04-30

Family

ID=5412259

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS650678A CS197190B1 (en) 1978-10-06 1978-10-06 2-Methyl-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepines

Country Status (1)

Country Link
CS (1) CS197190B1 (en)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU593336B2 (en) Thiazepine compounds
US3637660A (en) Dibenzazepine derivatives
US3399201A (en) Aminoalkyl-ethano-anthracenes
US3962248A (en) Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines
CS196893B1 (en) 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines
CS197190B1 (en) 2-Methyl-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepines
US3951961A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
US3830814A (en) N-oxides of dibenzo(b,f)thiepines
CS240041B1 (en) 4- (2-Chloro-10,11-dihydrodibenzo [b, f] thipin-11-yl) piperazinoalkyl ethers and sulfides, as well as their salts
US4022896A (en) Xanthene and thioxanthene compositions and method of treating
US4035503A (en) Xanthene and thioxanthene derivatives, compositions thereof and a method of preparation thereof
CS227530B1 (en) Esters of 8-substituted 10-(4-(hydroxyalkyl)-piperazino)10,11-dihydrodibenzo (b,f)thiepines and salts thereof
CS267046B1 (en) 2- (2-Chloro-10,11-dihydrodibenzo / b, f / thiepin-10-ylthio) ethylamines and their hydrochlorides
CS197191B1 (en) 8-chlor-10-/n up 4-alkylpiperazino/-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepines having oxygen containing fuction groups in position 3 and in n-alkyl
KR840002235B1 (en) Method for preparing 2-amino-benzoic acid derivative
CS247595B1 (en) 2- (tert-amino) -9- (3-dimethylactilopropylidene) thioxanthenes and their salts
CS229076B1 (en) Process for preparing 3-alkyl-11-piperazino-10,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepines and their salts
CS208442B1 (en) 3-Trifluoromethyl-11- (4-ethylpiperazino) -10,11-dihydrodibenzo (b, f) -thiepine and its salts
CS268633B1 (en) Process for the preparation of 6- (diethylaminoalkoxy) - 10,11-dihydrodibenzo / b, f / thiepin-10-ol and their maleates
CS236147B1 (en) 1- [5-Chloro-2- (2-methylpiperazine methylphenylthio) benzo] - and its maleate
CS237487B1 (en) 2-aminoethyl ethers derived from 2-substituted 6,11-dihydrodibenzo / b, e / thiepin-11-ols and their salts
CS268626B1 (en) Process for the preparation of basic 2-chloro-10,11-dihydrodibenzo / b, f / thiepin-10-yl sulfides and their salts
CS224924B1 (en) The n-substitutive derivates e-11 /3-methylaminepropylidene/-6,11-dihy drodibenzo/b,e/thiopene and its salts
CS217949B1 (en) 4,5-dihydrothieno (2,3-b) -1-benzothiepine derivative and its salts
CS202338B1 (en) Derivatives of 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepine-11-thiol