CS224924B1

CS224924B1 - The n-substitutive derivates e-11 /3-methylaminepropylidene/-6,11-dihy drodibenzo/b,e/thiopene and its salts

Info

Publication number: CS224924B1
Application number: CS377482A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Dr Ing Drsc Protiva; Miroslav Ing Csc Rajsner; Jan Mudr Csc Metys
Original assignee: Protiva Miroslav; Rajsner Miroslav; Metys Jan
Priority date: 1982-05-21
Filing date: 1982-05-21
Publication date: 1984-02-13

Description

Vynález se týká E-substituČních derivátů E-11-(3~methylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo IM thiepinu. obecného vzorce IThe invention relates to E-substitution derivatives of E-11- (3-methylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo-1-thiepine. of formula I

ve kterém R značí allyl, propargyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-dekanoyloxyethyl, 2-dekanoyloxypropyl, 3-acetoxypropyl nebo 3-dekanoyloxypropyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo Organickými kyselinami.wherein R is allyl, propargyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-decanoyloxyethyl, 2-decanoyloxypropyl, 3-acetoxypropyl or 3-decanoyloxypropyl, and their salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.

Látky vzorce I podle vynálezu a jejich soli mají celou řadu důležitých farmakodynamických efektů, které byly prokázány v testech -na zvířatech a které jsou podkladem jejich použitelnosti jako léčiv. Jejich toxicita je vesměs mírná. Látky vykazují většinou mírný diskoordinační účinek v testu rotující tyčky u myší; jsou uváděny střední účinné dávky ED^q v době maximálního účinku. Efekt v tomto testu může být výsledkem mírné excitační aktivity*látek, která byla u některých z nich skutečně prokázána, avšak též výsledkem mírné centrálně tlumivé (trankvilizační) účinnosti, které odpovídají vyšší nalezené hodnoty v testu potenciace thiopentalového spánku. V tomto nespe2The compounds of the formula I according to the invention and their salts have a number of important pharmacodynamic effects, which have been shown in animal tests and which show their usefulness as medicaments. Their toxicity is generally mild. The substances usually show a mild discoordination effect in the rotating rod test in mice; the mean effective doses of ED50 at the time of maximum effect are reported. The effect in this test may be the result of the mild excitatory activity * of substances actually demonstrated in some of them, but also the result of mild central suppressive (tranquilizing) efficacy corresponding to the higher values found in the thiopental sleep potentiation test. In this nespe2

224 9 cifickém testu vykazuje účinek většina látek podle vynálezu. Při něm byl podáván thiopental v i*v. dávce 40 mg/kg vždy za 10 min po podání zkoušené látky, která byla aplikována rovněž i,v. v dávce odpovídající 20 % hodnoty LD^q (při i.v. podání). U jednotlivých látek jsou uvedeny násobky hodnoty kontrolní skupiny (thiopental - 1), tj. na kolikanásobek se prodloužilo trvání thiopentalového spánku působením zkoušené látky, a jejich statistická významnost (+, p = 0,05) ve srovnání se skupinou kontrolní. Jako kriterium potenciální antidepresivní aktivity byla ve dvou testech stanovována antidepresivní účinnost a dále byla studována antikataleptická účinnost. Vliv na reserpinovou ptosu byl studován u myší, při čemž zkoušené látky byly podány v dávce 40 mg/kg i.p. za 3 h 45 min po podání reserpinu (4 mg/kg i.p.). U jednotlivých látek jsou uvedeny průměrné maximální diference skoré ptosy před a po podání zkou šené látky a jejich statistická významnost ve srovnání s kontrolní skupinou. Zkoušky vlivu na ulcerogenní účinek reserpinu byly provedeny na krysách. Látky byly podány v dávce 50 mg/kg s.c. současně s reserpinem (5 mg/kg i.p.), U látek jsou uvedeny diference průměrného skoré výskytu ulcerací mezi pokusnou a kontrolní skupinou a jejich statistická významnost. Antikataleptická účinnost byla hodnocena na krysách, při čemž katalepsie byla vyvolávána prochlorperazinem v dávce 20 mg/kg i.p. a byla hodnocena v 1 h intervalech po dobu 5 h. Zkoušené látky byly podávány v orálních dávkách 100 mg/kg 1 h před prochlorpe razinem. U jednotlivých látek je uvedeno procento zvířat (10-členné skupiny), u kterého tato premedikace blokovala kata leptickou reakci (u kontrolní prochlorperazinové skupiny se ka taleptický účinek projevil u 100 % zvířat). Při použití perfenazinu jako neuroleptika vyvolávajícího katalepsii u krys, byly dosažené výsledky testu antikataleptického působení látek podle vynálezu přesně shodné jako při použití prochlorperazinu U některých látek byla dále nalezena lokálně anestetická účinnost, antiarytmický účinek, spasmolytický účinek vůči chloridu barnatému, mírný hypertensní účinek, antihistaminový a diuretický účinek. Metodika stanovování těchto efektů je všeobecně známa a zmínka o ní je u jednotlivých látek.Most substances according to the invention have an effect in the cif test. It was administered thiopental v i * v. dose of 40 mg / kg every 10 min after administration of the test substance, which was also administered i. at a dose corresponding to 20% of the LD 50 value (i.v. administration). Multiples of the control group (thiopental - 1), i.e. how many times the duration of thiopental sleep by the test substance was prolonged and their statistical significance (+, p = 0.05) compared to the control group, are reported for each substance. As a criterion of potential antidepressant activity, antidepressant activity was determined in two tests and anticataleptic activity was studied. The effect on reserpine ptosis was studied in mice, with the test substances administered at a dose of 40 mg / kg i.p. 3 h 45 min after reserpine (4 mg / kg i.p.). For each substance, the mean maximum differences in early ptosis before and after administration of the test substance and their statistical significance compared to the control group are reported. The ulcerogenic effects of reserpine were tested in rats. The compounds were administered at a dose of 50 mg / kg s.c. concomitantly with reserpine (5 mg / kg i.p.). The substances show the differences in mean early occurrence of ulcerations between the experimental and control groups and their statistical significance. Anticataleptic efficacy was evaluated in rats, with catalepsy induced by prochlorperazine at a dose of 20 mg / kg i.p. and was evaluated at 1 h intervals for 5 h. Test substances were administered at oral doses of 100 mg / kg 1 h before prochlorprazine. For each substance, the percentage of animals (10-member group) for which this premedication blocked the catalyzing reaction (for the control prochlorperazine group, 100% of the animals showed a cataleptic effect). Using perfenazine as a neuroleptic inducing catalepsy in rats, the results of the anticataleptic activity test of the compounds of the invention were exactly the same as those of prochlorperazine. diuretic effect. The methodology for determining these effects is well known and is mentioned for individual substances.

Pro srovnání jsou předem uvedeny hodnoty toxicity a účinků v některých testech pro E-11-(3-dimethylaminopropyliden)3For comparison, toxicity and effect values are reported in some tests for E-11- (3-dimethylaminopropylidene) 3

224 924224 924

6.11- dihydrodibenzo Μ thiepin-hydrochlorid (tj. prothiaden, dothiepin, dosulepin) (Metyšová J., Metyš J., Votava Z.: Arzneim. Forsch. 22» 1θ39, 1963) jako látky strukturně příbuzné a jako standard s význačnou antidepresivní aktivitou: Toxicita, LD^_Q =6.11- dihydrodibenzo Μ thiepine hydrochloride (ie prothiaden, dothiepine, dosulepin) (Metyšová J., Metyš J., Votava Z .: Arzneim. Forsch. 22 »1θ39, 1963) as structurally related substances and as a standard with significant antidepressant activity : Toxicity, LD ^ _Q =

27,7 mg/kg i.v.; diskoordinační působení, ED^q « 5,0 mg/kg i.v.; potenciace thiopentalu, 1,6⁺; antireserpinový efekt v testu ptosy, diference skóre = 1,6⁺j v testu ulcerogenního působení, diference skoré = 1,1⁺; antikataleptický účinek = 40 %,27.7 mg / kg iv; discoordination action, ED 50 q 5.0 mg / kg iv; thiopental potentiation, 1.6 ⁺ ; antireserpine effect in ptosis test, score difference = 1.6 ⁺ j in ulcerogenic test, early difference = 1.1 ⁺ ; anticataleptic effect = 40%,

Nyní hodnoty zjištěné pro jednotlivé látky podle vynálezu:Now the values determined for the individual substances according to the invention:

E-11-^3-(N-Allyl-N-methylamino)-propyliden)-6,11-dihydrodibenzo [t.ej thiepin byl testován jako hydrochlorid, avšak hodnoty uváděné u této i dalších látek jsou přepočty na basi. Akutní toxicita, ED^q = 29,0 mg/kg i.v. Diskoordinační efekt, ED^q = 7,6 mg/kg i.v. Potenciace thiopentalu = 8,2⁺. Látka má vlastnosti trankvilizéru: má relativně značnou diskoordinační aktivitu a velmi silně potencuje thiopental. Naproti tomu její antireserpinové působení v obou testech je nesignifikantní a antikatalepticky je neúčinná.E-11- [3- (N-Allyl-N-methylamino) -propylidene] -6,11-dihydrodibenzo [i.e., thiepine was tested as the hydrochloride, but the values reported for this and other substances are calculated based on. Acute toxicity, ED ^ q = 29.0 mg / kg iv Discoordination effect, ED ^ q = 7.6 mg / kg iv Thiopental potency = 8.2 ⁺ . The substance has the properties of a tranquilizer: it has a relatively high discoordinating activity and potentiates very strongly the thiopental. In contrast, its antireserpine activity in both assays is non-significant and ineffective anticataleptically.

E-11-j3-(N-Methyl-N-propargylamino)propylidenj-6,11-dihydrodibenzojb,ejthiepin byl testován jako hydrochlorid. Akutní toxicita, ED^q = 86,0 mg/kg i.v. Diskoordinační působení, ED^q =E-11-β- (N-Methyl-N-propargylamino) propylidene-6,11-dihydrodibenzoyb, ejthiepine was tested as the hydrochloride. Acute toxicity, ED? Q = 86.0 mg / kg i.v. Discoordination action, ED ^ q =

20,5 mg/kg i.v. Potenciace thiopentalu = 1,1. Antireserpinová aktivita v testu ptosy, diference skoré = 0,6⁺. Antikataleptické působení = 10 %. Látka je potenciálním antidepresivem pro své mírné antireserpinová a antikataleptické působení. Současně je velmi málo účinná centrálně tlumivě.20.5 mg / kg iv Thiopental potency = 1.1. Antireserpine activity in ptosis test, difference early = 0.6 ⁺ . Anticataleptic effect = 10%. The substance is a potential antidepressant for its mild antireserpine and anticataleptic action. At the same time, it is very little effective centrally damping.

E-11-(3-£N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylaminoJ propyliden)6.11- dihydrodibenzo(b,eJ thiepin byl testován jako hydrogenoxalát. Akutní toxicita, LD^₀ =34,5 mg/kg i,v.; při orálním podání je dávka 100 mg/kg netoxická, dávka 500 mg/kg je letální pro 70 % zvířat. Diskoordinační působení, Εϋ^θ = 15,8 mg/kgE-11- (3- [N- (2-Hydroxyethyl) -N-methylamino] propylidene) 6,11-dihydrodibenzo (b, e) thiepine was tested as hydrogen oxalate. Acute toxicity, LD ^ ₀ = 34.5 mg / kg i, v when administered orally, the dose of 100 mg / kg is non-toxic, the dose of 500 mg / kg is lethal for 70% of the animals Discoordination, Εϋ ^ θ = 15.8 mg / kg

i.v. Potenciace thiopentalu = 2,4. Antireserpinový efekt v testu ptosy, diference skoré = 1,0⁺j v testu ulcerogenního efektu, diference skoré = 0,2. Antikataleptický účinek = 30 %.iv Thiopental potency = 2.4. Antireserpine effect in ptosis test, difference early = 1.0 ⁺ j in ulcerogenic effect test, difference early = 0.2. Anticataleptic effect = 30%.

V koncentraci 0,5 až 1,0% má látka lokálně anestetický účinek v testu rohovkové anestesie na králičím oku. V dávce 2,5 mg/kgAt a concentration of 0.5 to 1.0%, the compound has a local anesthetic effect in a corneal anesthesia test in the rabbit eye. At a dose of 2.5 mg / kg

i.v. zvyšuje krátkodobě krevní tlak normotensních krys. V kon4i.v. increases short-term blood pressure of normotensive rats. V kon4

224 S24 centracích 1 až 10 jig/ml má spasmolytický účinek vůči baryumchloridovým kontrakcím isolovaného krysího duodena. V dávkách vyšších než 5 mg/kg i.v. a v s.c. dávkách 2,5 až 5 mg/kg působí u myší excitačně, což může být v souvislosti s'nalezenou diskoordinační, antireserpinóvou a antikataleptickou aktivitou. látka je potenciálním antidepresivem s lokálně anestetickou a spasmolytickou účinností.224 S24 concentrations of 1 to 10 µg / ml have a spasmolytic effect on barium chloride contractions of isolated rat duodenum. At doses higher than 5 mg / kg i.v. and in s.c. doses of 2.5 to 5 mg / kg exert an excitatory effect in mice, which may be related to the discoordination, antireserpinosis and anticataleptic activity found. it is a potential antidepressant with locally anesthetic and spasmolytic activity.

E-11-(3-jN-(2-Hydroxypropyl)-Ii-methylaminoJ propyliden)6.11- dihydrodibenzo thiepin byl testován jako hydrochlorid. Akutní toxicita, LD^q = 20,5 mg/kg i.v.; při orálním podání je dávka 100 mg/kg netoxická, dávka 500 mg/kg je letální pro 60 % zvířat. Diskoordinační účinek, ED^q =7,0 mg/kg i,v. Potenciace thiopentalu = 1,7. Antireserpinový účinek v testu ptosy, diference skoré = 0,8⁺; v testu ulcerogenního efektu, diference skoré = 0,2. Antikataleptický účinek = 10 %. V koncentraci 0,1 až 0,5% vykazuje lokálně anestetický efekt v testu rohovkové anestesie. V dávce 2 mg/kg i.v. vyvolává krátkodobý vzestup krevního tlaku u krys. V koncentraci 1 až 10 >ug/ml má spasmolytický účinek vůči baryumchloridu in vitro. V dávce mg/kg i.v. má excitační působení u myší. Látka má charakter mírného antidepresiva s lokálně anestetickou a spasmolytickou účinností.E-11- (3-N - (2-Hydroxypropyl) -1 H -methylamino) propylidene) 6,11-dihydrodibenzo thiepine was tested as the hydrochloride. Acute toxicity, LD ^ q = 20.5 mg / kg iv; when administered orally, the 100 mg / kg dose is non-toxic, the 500 mg / kg dose is lethal to 60% of the animals. Discoordinating effect, ED? Q = 7.0 mg / kg i, v. Thiopental potency = 1.7. Antireserpine effect in ptosis test, difference early = 0.8 ⁺ ; in ulcerogenic effect test, difference early = 0.2. Anticataleptic effect = 10%. At a concentration of 0.1 to 0.5%, it exhibits a local anesthetic effect in the corneal anesthesia test. At a dose of 2 mg / kg iv, it causes a short-term increase in blood pressure in rats. At a concentration of 1-10 µg / ml, it has a spasmolytic effect on barium chloride in vitro. At a dose of mg / kg iv it has an excitatory effect in mice. The substance has the character of a mild antidepressant with local anesthetic and spasmolytic activity.

E-11-(3-jN-(3-Hydroxypropyl)-Ií-methylamino]propyliden)6.11- dihydrodib'enzo£b,e]thiepin byl testován jako hydrochlorid. Akutní toxicita, LD^_Q = 35,0 mg/kg i.v.j při orálním podání je dávka 100 mg/kg netoxická, dávka 500 mg/kg je letální pro 40 % zvířat. Diskoordinační účinek, ED^₀ = 15,5 mg/kg i.v. Potenciace thiopentalu = 1,2. Antireserpinový efekt v testu ptosy, diference skoré « 0,7⁺; v testu ulcerogenního účinku, diference skoré = 0,8. Antikataleptický účinek = 20 %. Látka má v koncentraci 0,5 až 1% lokálně anestetický efekt v testu rohovkové anestesie. V dávce 1 mg/kg i.v. vyvolává krátkodobý vzestup krevního tlaku u krys. V koncentraci 10 /ig/ml má spasmolytický účinek vůči baryumchloridu in vitro. V dávce 0,5 mg/kg vykazuje antihistaminový účinek v testu detoxikace histaminu u morčat. Látka má charakter potenciálního antidepresiva s lokálně anestetickým, spasmolytickým a antihistaminovým působením.E-11- (3-N - (3-Hydroxypropyl) -1 H -methylamino] propylidene) 6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepine was tested as the hydrochloride. Acute toxicity, LD ^ _Q = 35.0 mg / kg ivj when administered orally, the dose is 100 mg / kg non-toxic, the dose of 500 mg / kg is lethal to 40% of the animals. Diskoordinační effect ED ^ ₀ = 15.5 mg / kg IV Potentiation of thiopental = 1.2. Antireserpine effect in ptosis test, difference early «0.7 ⁺ ; in the ulcerogenic effect test, the difference early = 0.8. Anticataleptic effect = 20%. The substance has a local anesthetic effect in the corneal anesthesia test at a concentration of 0.5 to 1%. At a dose of 1 mg / kg iv, it causes a short-term increase in blood pressure in rats. At a concentration of 10 µg / ml, it has a spasmolytic effect on barium chloride in vitro. At a dose of 0.5 mg / kg, it exhibits an antihistamine effect in a guinea pig histamine detoxification test. The substance has the character of a potential antidepressant with locally anesthetic, spasmolytic and antihistamine action.

_Ί 224 924 _Ί 224 924

Ε-11-(3-jlí-(3-Acetoxypropyl)-N-methylaminoJ propyliden)6.11- dihydrodibenzo£b,eJthiepin byl testován ve formě hydrochloridu. Akutní toxicita, LD^q - 41,0 mg/kg i. v.; při orálním podání, LD^q = 500 mg/kg. Diskoordinační účinek, ED^q »Η-11- (3-β- (3-Acetoxypropyl) -N-methylamino) propylidene) 6,11-dihydrodibenzo [b], thiepin was tested in the form of the hydrochloride. Acute toxicity, LD ^ q - 41.0 mg / kg i.v .; for oral administration, LD 50 q = 500 mg / kg. Discoordinating effect, ED ^ q »

18,5 mg/kg i.v. Potenciace thiopentalu - 3,3⁺. Antireserpinový efekt v testu ptosy, diference skoré = 0,9⁺; v testu ulcerogenního působení, diference skoré = 0,8. U látky je patrná kvalita účinků tricyklických antidepresiv.18,5 mg / kg iv Thiopental potentiation - 3,3 ⁺ . Antireserpine effect in ptosis test, difference early = 0.9 ⁺ ; in the ulcerogenic effect test, the difference early = 0.8. The substance shows the quality of the effects of tricyclic antidepressants.

E-11-(3-[l’í-(2-Dekanoyloxyethyl)-N-methy lamino) propyliden)6.11- dihydrodibenzo [b,e] thiepin byl testován jako hydrogenoxalát. Akutní toxicita, LD^q je vyšší než 2500 mg/kg p.o. V dávceE-11- (3- [1 '- (2-Decanoyloxyethyl) -N-methylamino) propylidene) 6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepine was tested as hydrogen oxalate. Acute toxicity, LD ^ q is greater than 2500 mg / kg p.o. In batch

100 mg/kg p.o. vykazuje antihistaminový efekt u morčat. V dávce 300 mg/kg p.o. má antiarytmický účinek vůči akonitinu u krys. V téže dávce má zřetelný protikřeČový účinek vůči pentetrazolu u myší.100 mg / kg p.o. shows antihistamine effect in guinea pigs. At a dose of 300 mg / kg p.o. has an antiarrhythmic effect against aconitine in rats. At the same dose, it has a distinct anticonvulsant effect against pentetrazole in mice.

E-11-(3-£n-(2-Dekanoyloxypropyl)-N-methylaminoJ propyliden) 6,Ί1-dihydrodibenzo£b,ejthiepin byl testován jako hydrogenoxalát. Akutní toxicita, LD^₀ je vyšší než 2500 mg/kg p.o. V dávce 100 mg/kg p.o. má diuretický efekt u myší. V dávkách 100 až 300 mg/kg p.o. má antihistaminový účinek u morčat. V dávce 300 mg/kg p.o. má antiarytmický účinek vůči akonitinu u krys.E-11- (3- [1- (2-Decanoyloxypropyl) -N-methylamino] propylidene) 6,11-dihydrodibenzo [b] ejthiepine was tested as hydrogen oxalate. Acute toxicity, LD ^ ₀ is greater than 2500 mg / kg in a dose of 100 mg / kg has a diuretic effect in mice. At doses of 100-300 mg / kg po it has antihistamine effect in guinea pigs. At a dose of 300 mg / kg po, it has an antiarrhythmic effect against aconitine in rats.

U látek podle vynálezu tedy převládá charakter účinků tricyklických antidepresiv použitelných v therapii duševních depresivních stavů. Jedna látka je trankvilizérem použitelným při stavech neklidu a chorobné úzkosti. Látky s lokálně anestetickým efektem jsou použitelné k místnímu znecitlivění při chirur1 gických zákrocích. Látky se spasmo^ytickým působením jsou užitelné k zvládání spastických stavů gastrointestinálního a urogenitálního traktu. Látky s antihistaminovým působeními nacházejí použití v therapii alergických stavů. Antiarytmické látky jsou používány v therapii poruch srdečního rytmu. Látky s protikřečovou účinností jsou potenciálními antiepileptiky a látky s diuretickou účinností jsou vhodné k regulaci vyměšování vody z organismu.Thus, in the compounds of the invention, the nature of the effects of tricyclic antidepressants useful in the therapy of mental depressive states prevails. One agent is a tranquilizer useful in states of restlessness and disease anxiety. Substances with local anesthetic effect are useful for local anesthetic in surgical procedures. Spasmodic agents are useful for the management of gastrointestinal and urogenital spastic conditions. Substances with antihistaminic effects find use in the treatment of allergic conditions. Antiarrhythmic agents are used in the therapy of heart rhythm disorders. Antispasmodic agents are potential antiepileptics and diuretic agents are useful for regulating the secretion of water from the body.

Látky vzorce I podle vynálezu jsou přístupné synthetickými postupy, které jsou popsány v příkladech provedení. Společnou výchozí látkou je E-11-(3-methylaminopropyliden)-6,11-di6The compounds of formula I according to the invention are accessible by synthetic procedures as described in the examples. The common starting material is E-11- (3-methylaminopropylidene) -6,11-di6

224 924 hydrodibenzoJb,eJthiepin, jehož příprava byla popsána (Rajšner M*, Svátek E., Metyšová J., Protiva M.: Collect.Czeeh.Chem.Commun. 34« 1963, 1969; Protiva M., Rajšner M., Adlerová E., Seidlová V,, Vejdělek Z.J.: tamtéž 29. 2161, 1964). Pro tuto výchozí látku byla zajištěna trans(E)-konfigurace a tato je předpokládána i pro všechny produkty, protože použité reakce nemají předpoklady pro uskutečnění změny konfigurace na dvojné vazbě.224 924 hydrodibenzoJb, eJthiepine, whose preparation has been described (Rajšner M *, Svátek E., Metyšová J., Protiva M .: Collect.Czeeh.Chem.Commun. 34 «1963, 1969; Protiva M., Rajšner M., Adler E., Seidlová V, Vejdělek ZJ: ibid. 29. 2161, 1964). The trans (E) -configuration was provided for this starting material, and this is assumed for all products as the reactions used do not have the prerequisites for effecting a double bond configuration change.

Látky vzorce I, u nichž R = allyl, propargyl nebo některý z uvedených hydroxyalkylů, se připraví alkylací E-11-(3-methylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b.ej thiepinu allylbromidem, propargylbromidem, 2-chlorethanolem, 1-chlorpropan-2-olem, resp. 3-chlorpropanolem. Tyto alkylace lze provést v dimethylformamidu za přítomnosti alkalického uhličitanu a to - podle reaktivity alkylačního činidla - bud při teplotě místnosti nebo při teplotě 130 až 135 °C. V případě vysoce reaktivních alky lačních prostředků (propargylbroraid) lze reakci provést též v benzenu bez kondensačního činidla. V případech, kdy produkty jsou aminoalkoholy, lze k alkylacím výchozí látky použít též příslušných oxidů, tj. ethylenoxidu, 1,2-epoxypropanu a trimethylenoxiduj reakce se potom provede v methanolu - zprvu při teplotě místnosti, potom za varu.Compounds of formula I in which R = allyl, propargyl or one of said hydroxyalkyls are prepared by alkylation of E-11- (3-methylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b] thiepine with allyl bromide, propargyl bromide, 2-chloroethanol, 1- chlorpropan-2-ol, respectively. 3-chloropropanol. These alkylations can be carried out in dimethylformamide in the presence of an alkali carbonate, depending on the reactivity of the alkylating agent, either at room temperature or at 130 to 135 ° C. In the case of highly reactive alkylating agents (propargylbroraid), the reaction can also be carried out in benzene without a condensing agent. In cases where the products are aminoalcohols, the corresponding oxides, i.e. ethylene oxide, 1,2-epoxypropane, and trimethylene oxide can also be used to alkylate the starting material and the reaction is then carried out in methanol - initially at room temperature, then boiling.

Látky vzorce I, u nichž R je některý z uvedených acyloxyalkylů, se připraví acylací příslušných aminoalkoholů (uvedených v předešlém odstavci) acetylchloridem nebo dekanoylchloridem (Eierz-Davod H.E., Kuster W.: Helv.Chim.Acta 22, 82,Compounds of formula I in which R is any of the above acyloxyalkyls are prepared by acylating the corresponding aminoalcohols (referred to in the preceding paragraph) with acetyl chloride or decanoyl chloride (Eierz-Davod H.E., Kuster W .: Helv.Chim.Acta 22, 82,

1939) v chloroformu při teplotě místnosti. Lze pracovat též za přítomnosti triethylaminu nebo pyridinu jako činidel odnímajících vznikající chlorovodík.1939) in chloroform at room temperature. It is also possible to work in the presence of triethylamine or pyridine as a hydrogen scavenger.

Všechny látky vzorce I podle vynálezu jsou basické povahy a neůtralisací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami poskytují krystalické soli, které jsou součástí vynálezu a které jsou vhodné k provádění farmakologických testů i k přípravě lékových forem. Estery vzorce I, u nichž se vyskytuje zbytek kyseliny děkanové, jsou jako base vysoce lipofilní oleje, které se hodí též k intramuskulárnímu injekčnímu podávání jako depotní formy antidepresiv.All of the compounds of the formula I according to the invention are basic in nature and, by non-purification with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids, provide the crystalline salts which are part of the invention and which are suitable for carrying out pharmacological tests and for preparing dosage forms. Esters of formula I in which the decanoic acid residue is present are as bases highly lipophilic oils which are also suitable for intramuscular injection as depot forms of antidepressants.

Všechny látky podle vynálezu byly z hlediska identity zajištěny analysami a běžnými spektry.All of the compounds of the invention were assured in terms of identity by analyzes and conventional spectra.

Příklad 1 224 924Example 1 224 924

E-11~,^3-(N-Allyl-N-methylamino)propylidenJ-6,11-dihydrodibenzo [b.ej thiepin. K míchané směsi 14,1 g E-11-(3-methylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzofb, ejthiepinu (literatura citována), 5,3 g bezvodého uhličitanu sodného a 10 ml dimethylformamidu se přikape 6,6 g allylbromidu a směs se míchá 2 h při teplotě místnosti. Potom se zředí vodou a protřepe s benzenem, Z tří vytvořených vrstev se oddělí svrchní benzenová, ze které se produkt extrahuje do přebytečné 5% kyseliny chlorovodíkové důkladným protřepáním. Získaný vodný roztok hydrochloridu se oddělí, zalkalisuje vodným amoniakem a uvolněná base se isoluje extrakcí benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 5,6 g surové olejovité base. Tato se chromatografuje na sloupci 120 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II) při eluci benzenem, čímž se získá homogenní produkt. Neutrálisací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se připraví hydrochlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 171 až 173 °C<E-11-, 3- (N-Allyl-N-methylamino) propylidene-6,11-dihydrodibenzo [thipin. To a stirred mixture of 14.1 g of E-11- (3-methylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzophb, ejthiepine (literature cited), 5.3 g of anhydrous sodium carbonate and 10 ml of dimethylformamide was added dropwise 6.6 g of allyl bromide and the mixture was added dropwise. Stir for 2 h at room temperature. It is then diluted with water and shaken with benzene. The top three benzenes are separated from the three layers, from which the product is extracted into excess 5% hydrochloric acid by vigorous shaking. The resulting aqueous hydrochloride solution was separated, basified with aqueous ammonia, and the liberated base was isolated by extraction with benzene. The extract was dried over potassium carbonate and evaporated. 5.6 g of a crude oily base are obtained. This was chromatographed on a 120 g neutral alumina column (activity II) eluting with benzene to give a homogeneous product. Neutralization with hydrogen chloride in an ethanol / ether mixture gives the hydrochloride, which crystallizes from a mixture of ethanol and ether and melts in the pure state at 171-173 ° C.

Příklad 2Example 2

E-11 — J*3—(N—Methyl—N-propargy lamino )propylidenj—6,11-dihydrodibenzo ř>^e3 thiepin. Připraví se roztok 14,1 g E-11-(3-methylaminopropyliden)-!-6,11-dihydrodibenzoQb,eJthiepinu (literatura citována) ve 40 ml benzenu, za míchání se ochladí na 4 °C a během 75 min se k němu přikape roztok 6,6 g propargylbromidu v 5 ml benzenu. Směs se ponechá přes noc při teplotě místnosti v klidu, potom se přidá 100 ml vody a 1-5 ml koncentrovaného vodného amoniaku a míchá se 15 min. Extrahuje se potom benzenem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (11,6 g) se chromatografuje na sloupci 300 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II) a glucí benzenem se jako první frakce získá 8,0 g (50 %) homogenního olejovitého produktu. Neutralisací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se připraví 5,7 g hydrochloridu, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 150 až 152 °C.E-11 - J * 3- (N-Methyl-N-propargyl-amino) propylidenj-6,11-dihydro-R> ^e 3 thiepin. A solution of 14.1 g of E-11- (3-methylaminopropylidene) -1,6,11-dihydrodibenzo [b], thiepine (literature cited) in 40 ml of benzene is prepared, cooled to 4 ° C with stirring and added to it over 75 minutes. a solution of 6.6 g of propargyl bromide in 5 ml of benzene is added dropwise. The mixture is left overnight at room temperature, then 100 ml of water and 1-5 ml of concentrated aqueous ammonia are added and stirred for 15 min. It is then extracted with benzene, the extract is dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. The residue (11.6 g) was chromatographed on a column of 300 g of neutral alumina (activity II) and glued with benzene as the first fraction to give 8.0 g (50%) of a homogeneous oily product. By neutralizing with hydrogen chloride in an ethanol / ether mixture, 5.7 g of the hydrochloride are obtained, which crystallizes from a mixture of ethanol and ether and melts in the pure state at 150-152 ° C.

Příklad 3Example 3

E-11-(3-Ql-(2-Hydroxyethyl)-N-methylaminoJpropyliden)6,11-dihydrodibenzo[b,eJthiepin. Směs 28,1 g E-11-(3-methyl8E-11- (3-Q1- (2-Hydroxyethyl) -N-methylamino) propylidene) 6,11-dihydrodibenzo [b, th thiepine. A mixture of 28.1 g of E-11- (3-methyl8)

224 924 aminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo|b,e]thiepinu (literatura citována), 20 ml dimethylformamidu, 10,4 g 2-chlorethanolu a224 924 aminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepine (literature cited), 20 ml dimethylformamide, 10.4 g 2-chloroethanol and

13,7 g uhličitanu sodného se míchá a zahřívá 4 h na 130 °C. Po stání přes noc se zředí vodou a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje vodou a hase se převede třepáním a přebytečnou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou 1:2 do vodné fáze. Získaný roztok hydrochloridu se zalkalisuje vodným amoniakem, hase se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 23,4 g (72 %) surového olejovitého produktu. Neutralisací dihydrátem kyseliny oxalové v acetonu se připraví hydrogenoxalát, který .krystaluje z vodného ethanolu a v čistém stavu za rozkladu taje při 172 až 173 °C.13.7 g of sodium carbonate were stirred and heated at 130 ° C for 4 h. After standing overnight, it was diluted with water and extracted with chloroform. The extract is washed with water and the quench is transferred by shaking and excess dilute hydrochloric acid 1: 2 to the aqueous phase. The hydrochloride solution obtained was made alkaline with aqueous ammonia, extracted with chloroform, dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. 23.4 g (72%) of crude oil are obtained. By neutralization with oxalic acid dihydrate in acetone, a hydrogen oxalate is prepared which crystallizes from aqueous ethanol and melts at 172 DEG-173 DEG C. with decomposition in the pure state.

Příklad 4Example 4

E-11-(3-{n-(2-Hydroxypropyl)-N-me thylaminoj propy1iden)6.11- dihydrodibenzoJb,eJthiepin. Směs 14,0 g E-11-(3-methylaminoprop.yliden)-6,11-dihydrodibenzo [^b>^eJ thiepinu (literatura citována), 10 ml dimethylformamidu, 7,2 g 1-chlorpropan-2-olu a 10,8 g uhličitanu sodného se zpracuje podobně jako v předešlém příkladu. Získá se 13,0 g (77 %) surové olejovité base, která se neutralisuje chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru. Získá se hydrochlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu, acetonu a etheru a v čistém stavu taje při 148 až 150 °C,E-11- (3- {n- (2-Hydroxypropyl) -N-methylamino) propylidene) 6,11-dihydrodibenzo [b], thiepin. A mixture of 14.0 g of E-11- (3-methylaminoprop.yliden) -6,11-dihydro-dibenzo ^[b> ^e J thiepin (literature cited), 10 ml of dimethylformamide, 7.2 g of 1-chloro-propan-2-ol 10 8 g of sodium carbonate were treated in a similar manner to the previous example. 13.0 g (77%) of a crude oil base are obtained, which is neutralized with hydrogen chloride in a mixture of ethanol and ether. The hydrochloride is obtained, which crystallizes from a mixture of ethanol, acetone and ether and melts in the pure state at 148-150 ° C.

Příklad 5Example 5

E-11-(3-Jn-(2-Hydroxypropyl)-N-methylaminoj propyliden)6.11- dihydrodibenzojb,ejthiepin. K roztoku 28,1 g E-11-(3-methylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b.e] thiepinu ve 40 ml ethanolu se za míchání přikape během 10 min roztok 9,5 gE-11- (3-N - (2-Hydroxypropyl) -N-methylamino) propylidene) 6,11-dihydrodibenzoyb, ejthiepine. To a solution of 28.1 g of E-11- (3-methylaminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b.e] thiepine in 40 ml of ethanol, a solution of 9.5 g was added dropwise with stirring over 10 minutes.

1,2-epoxypropanu ve 20 ml methanolu. Směs se vaří 30 min pod zpětným chladičem, ponechá se přes noc při teplotě místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (33,8 g) se rozpustí v 90 ml ethanolu a k roztoku se přidá slabý přebytek roztoku chlorovodíku v etheru a nakonec ještě 220 ml etheru. Po 5 dnech stání se odsaje 15,0 g hydrochloridu tajícího při 146 až 149 °C Produkt je identický s produktem předešlého příkladu.1,2-epoxypropane in 20 ml methanol. The mixture was refluxed for 30 min, left at room temperature overnight and evaporated under reduced pressure. The residue (33.8 g) was dissolved in 90 ml of ethanol and a slight excess of a solution of hydrogen chloride in ether was added and finally 220 ml of ether. After standing for 5 days, 15.0 g of the hydrochloride melting at 146 DEG-149 DEG C. are sucked off. The product is identical to the product of the previous example.

Příklad 6Example 6

E-11 - (3- (n- (3-Hy droxypropy l) -N-methylaminoj propyl iden) 6.11- dihydrodibenzo[b,e] thiepin. Směs 14,0 g E-11-(3-methyl224 924 aminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzojb,ej thiepinu (literatura citována), 10 ml dimethylformamidu, 7,2 g 3-chlorpropanolu aE-11 - (3- (n- (3-Hydroxypropyl) -N-methylamino) propylidene) 6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepine 14.0 g E-11- (3-methyl224 924 aminopropylidene) -6,11-dihydrodibenzoyb, thiepine (literature cited), 10 ml dimethylformamide, 7.2 g 3-chloropropanol and

10,8 g uhličitanu sodného se míchá a zahřívá 2 h na 135 °C. Zpracuje se potom podobně jako v příkladech 4 a 5. Získá se 10,1 g (60 %) olejovité base,' která se rozpustí v acetonu a roztok se neutrálisuje chlorovodíkem. Získá se hydrochlorid, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 185 až 187 °C.Stir 10.8 g of sodium carbonate and heat to 135 ° C for 2 h. Work-up was then carried out in a similar manner to Examples 4 and 5. 10.1 g (60%) of an oily base were dissolved in acetone and the solution was neutralized with hydrogen chloride. The hydrochloride is obtained, which crystallizes from ethanol and melts in the pure state at 185-187 ° C.

Příklad 7Example 7

E-11-(3-pí-(3-Acetoxypropyl)-N-methylaiflinoJpropyliden)6.11- dihydrodibenzojb,ej thiepin. K míchanému roztoku 8,5 g E-11-(3- jN-(3-Hydroxypropyl)-N-methylamino] propyliden)-6,11dihydrodibenzo Jb,eJ thiepinu (viz příklad 6) a 5,1 g triethylaminu ve 20 ml chloroformu se zvolna přikape roztok 3,9 g acetylchloridu v 10 ml chloroformu. Po stání přes noc se směs promyje zředěným vodným amoniakem a vodou, roztok se vysuší uhličitanem draselným, zfiltruje s aktivním uhlím a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 9,3 g (93 %) olejovité esterové base. Rozpustí se v 30 ml acetonu, k roztoku se přidá Slabý přebytek chlorovodíku v etheru a směs se zředí etherem. Stáním přes noc vykrystaluje 6,2 g hydrochloridu, který je po další krystalisaci ze směsi ethanolu a elýteru čistý a taje při 154 až 156 °C, Příklad 8E-11- (3-β- (3-Acetoxypropyl) -N-methylamino-propylidene) 6,11-dihydrodibenzoyl, thiepine. To a stirred solution of 8.5 g of E-11- (3-N- (3-Hydroxypropyl) -N-methylamino] propylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b], thiepine (see Example 6) and 5.1 g of triethylamine in 20 ml of chloroform is slowly added dropwise a solution of 3.9 g of acetyl chloride in 10 ml of chloroform. After standing overnight, the mixture was washed with dilute aqueous ammonia and water, dried over potassium carbonate, filtered with charcoal and evaporated under reduced pressure. 9.3 g (93%) of an oily ester base are obtained. Dissolve in 30 ml of acetone, add a slight excess of hydrogen chloride in ether and dilute with ether. On standing overnight, 6.2 g of the hydrochloride crystallized, which, after further crystallization from a mixture of ethanol and ether, was pure and melted at 154-156 ° C. Example 8

E-11-(3-^N-(2-Dekanoyloxyethyl)-N-methylaminoJpropyliáen)6.11- dihydrodibenzojb,e^thiepin. K míchanému roztoku 6,5 g E-11(3- jfí-( 2-hydroxy ethyl )-R-methylaminoJ propyliden)-6,11-dihydrodibenzo Jb,eJ thiepinu (viz příklad 3) v 10 ml chloroformu se přikape roztok 6,6 g dekanoylchloridu (literatura citována) v 5 ml chloroformu a směs se ponechá přes noc v klidu. Potom se_míchá h s 50 ml 4% hydroxidu amonného, chloroformový roztok se oddělí, promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek (11,3 g) se neutralisuje pomocí 3,0 g dihydrátu kyseliny oxalové v acetonu. Získá se 8,6 g hydrogenoxalátu, který krystaluje z acetonu a taje při 122 až 124 °C. Příklad 9E-11- (3- [N- (2-Decanoyloxyethyl) -N-methylamino] propylene) 6,11-dihydrodibenzoyl, ethanepine. To a stirred solution of 6.5 g of E-11 (3- [3- (2-hydroxyethyl) -R-methylamino] propylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b], thiepine (see Example 3) in 10 ml of chloroform was added dropwise a solution of 6. 1.6 g of decanoyl chloride (literature cited) in 5 ml of chloroform and the mixture was left overnight. It is then stirred with 50 ml of 4% ammonium hydroxide, the chloroform solution is separated, washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. The oily residue (11.3 g) was neutralized with 3.0 g oxalic acid dihydrate in acetone. 8.6 g of hydrogen oxalate are obtained, which crystallizes from acetone and melts at 122-124 ° C. Example 9

E-11-(3-jlí-(2-Dekanoyíoxypropyl)-N-methylaminóJ propyliden)6.11- dihydrodibenzo|b,ejthiepin. K roztoku 8,8 g E-11-(3-£n-(2hydroxypropyl)-N-methylaminoJpropyliden)-6,11-dihydrodibenzo10E-11- (3-yl- (2-Decanoyloxypropyl) -N-methylamino) propylidene) 6,11-dihydrodibenzo [b] ejthiepine. To a solution of 8.8 g of E-11- (3- [n- (2-hydroxypropyl) -N-methylamino] propylidene) -6,11-dihydrodibenzo [10]

224 924224 924

Jb, ejthiepinu (viz příklady 4 a 5) v 16 ml chloroformu se přidáJb, ejthiepine (see Examples 4 and 5) in 16 mL of chloroform was added

8,6 g dekanoylchloridu (literatura citována) a směs se zpracuje podobně jako v předešlém příkladu. Získá se 12,0 g (79 %) hydrogenoxalátu, který krystaluje z acetonu a taje při 146 až 148 °C.8.6 g of decanoyl chloride (literature cited) and the mixture was worked up as in the previous example. 12.0 g (79%) of hydrogen oxalate are obtained, which crystallizes from acetone and melts at 146-148 ° C.

Příklad 10Example 10

E-11-(3-Jh«(3-Dekanoyloxypropyl)-N-methy laminojpropyliden)6,11-dihydrodibenzo£b,f]thiepin. X roztoku 8,8 g E-11-(3-|íí-(3hydroxypropyl)-N-methylaminoJ propyliden)-6,11-dihydrodibenzothiepinu (viz příklad 6) v 16 ml chloroformu se přidá 8,6 g dekanoylchloridu (literatura citována) a směs se zpracuje podobně jako v předešlých dvou příkladech. Získá se 11,2 g (74 %) hydrogenoxalátu, který krystaluje z acetonu a taje při 142 až 144 °C. Rozkladem čistého oxalátu zředěným vodným amoniakem a extrakcí etherem se získá homogenní olejovitá base, která je vhodná pro přípravu injekčních roztoků pro intrámuskulární aplikaci.E-11- (3-1H - (3-Decanoyloxypropyl) -N-methylamino] propylidene) 6,11-dihydrodibenzo [b, f] thiepine. To a solution of 8.8 g of E-11- (3- [1- (3-hydroxypropyl) -N-methylamino] propylidene) -6,11-dihydrodibenzothiepine (see Example 6) in 16 ml of chloroform was added 8.6 g of decanoyl chloride (literature cited). ) and the mixture was worked up similarly to the previous two examples. 11.2 g (74%) of hydrogen oxalate are obtained, which crystallizes from acetone and melts at 142-144 ° C. By decomposing the pure oxalate with dilute aqueous ammonia and extracting with ether, a homogeneous oily base is obtained which is suitable for the preparation of injectable solutions for intra-muscular application.

Příklad 11Example 11

E-11-(3-[n-(3-Dekanoyloxypropy1)-N-methylaminoJ propyliden)6,11-dihydrodibenzo£b,ejthiepin. K roztoku 4,6 g E-11-(3-£h-(3hydroxypropyl)-N-methylaminoJpropyliden)-6,11-dihydrodibenzo£b,ejthiepinu (viz příklad 6) ve 21 ml pyridinu se zvolna přidá 5,1 g dekanoylchloridu (literatura citována) a směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí vodou a extrahuje se etherem. Extrakt se promyje vodou, roztokem natriumhydrogenkarbonátu, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na koloně 160 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Benzenem se v prvních frakcích eluuje 5,0 g (75 %) homogenní base. Poskytuje krystalický hydrogenoxalát tající při 142 až 144 °C (aceton), identický s produktem předešlého příkladu.E-11- (3- [n- (3-Decanoyloxypropyl) -N-methylamino] propylidene) 6,11-dihydrodibenzo [b] ejthiepine. To a solution of 4.6 g of E-11- (3- [h- (3-hydroxypropyl) -N-methylamino] propylidene) -6,11-dihydrodibenzo [b] ejthiepine (see Example 6) in 21 ml pyridine was slowly added 5.1 g decanoyl chloride (literature cited) and allowed to stand overnight at room temperature. It is then diluted with water and extracted with ether. The extract was washed with water, sodium bicarbonate solution, dried over potassium carbonate and evaporated. The residue is chromatographed on a column of 160 g of neutral alumina (activity II). 5.0 g (75%) of the homogeneous base were eluted with benzene in the first fractions. It yields crystalline hydrogen oxalate melting at 142-144 ° C (acetone), identical to the product of the previous example.

Claims

E-11- (3-methylaminopropylidene) 6,11-dihydrodibenzo [b, e] thiepine N-substituted derivatives

C «i«

CW, NR * wherein R is allyl, propargyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-decanoyloxyethyl, 2-decanoyloxypropyl, 3-acetoxypropyl or 3-decanoyloxypropyl, and their salts with pharmaceutically acceptable inorganic or organic acids.

Price: 2,40 Kčs

Printed by Moravian Printing Works, plant 12, Leninova 21, Olomouc