CS224924B1

CS224924B1 - N-Substit.iični deriváty E-ll-(3-methylaminopropyliden)-6,ll-dihydrodibenzo^b,e]thiepinu a jejich soli

Info

Publication number: CS224924B1
Application number: CS377482A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Dr Ing Drsc Protiva; Miroslav Ing Csc Rajsner; Jan Mudr Csc Metys
Original assignee: Protiva Miroslav; Rajsner Miroslav; Metys Jan
Priority date: 1982-05-21
Filing date: 1982-05-21
Publication date: 1984-02-13

Description

Vynález se týká E-substituČních derivátů E-11-(3~methylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo IM thiepinu. obecného vzorce I

ve kterém R značí allyl, propargyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxypropyl, 3-hydroxypropyl, 2-dekanoyloxyethyl, 2-dekanoyloxypropyl, 3-acetoxypropyl nebo 3-dekanoyloxypropyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo Organickými kyselinami.

Látky vzorce I podle vynálezu a jejich soli mají celou řadu důležitých farmakodynamických efektů, které byly prokázány v testech -na zvířatech a které jsou podkladem jejich použitelnosti jako léčiv. Jejich toxicita je vesměs mírná. Látky vykazují většinou mírný diskoordinační účinek v testu rotující tyčky u myší; jsou uváděny střední účinné dávky ED^q v době maximálního účinku. Efekt v tomto testu může být výsledkem mírné excitační aktivity*látek, která byla u některých z nich skutečně prokázána, avšak též výsledkem mírné centrálně tlumivé (trankvilizační) účinnosti, které odpovídají vyšší nalezené hodnoty v testu potenciace thiopentalového spánku. V tomto nespe2

224 9 cifickém testu vykazuje účinek většina látek podle vynálezu. Při něm byl podáván thiopental v i*v. dávce 40 mg/kg vždy za 10 min po podání zkoušené látky, která byla aplikována rovněž i,v. v dávce odpovídající 20 % hodnoty LD^q (při i.v. podání). U jednotlivých látek jsou uvedeny násobky hodnoty kontrolní skupiny (thiopental - 1), tj. na kolikanásobek se prodloužilo trvání thiopentalového spánku působením zkoušené látky, a jejich statistická významnost (+, p = 0,05) ve srovnání se skupinou kontrolní. Jako kriterium potenciální antidepresivní aktivity byla ve dvou testech stanovována antidepresivní účinnost a dále byla studována antikataleptická účinnost. Vliv na reserpinovou ptosu byl studován u myší, při čemž zkoušené látky byly podány v dávce 40 mg/kg i.p. za 3 h 45 min po podání reserpinu (4 mg/kg i.p.). U jednotlivých látek jsou uvedeny průměrné maximální diference skoré ptosy před a po podání zkou šené látky a jejich statistická významnost ve srovnání s kontrolní skupinou. Zkoušky vlivu na ulcerogenní účinek reserpinu byly provedeny na krysách. Látky byly podány v dávce 50 mg/kg s.c. současně s reserpinem (5 mg/kg i.p.), U látek jsou uvedeny diference průměrného skoré výskytu ulcerací mezi pokusnou a kontrolní skupinou a jejich statistická významnost. Antikataleptická účinnost byla hodnocena na krysách, při čemž katalepsie byla vyvolávána prochlorperazinem v dávce 20 mg/kg i.p. a byla hodnocena v 1 h intervalech po dobu 5 h. Zkoušené látky byly podávány v orálních dávkách 100 mg/kg 1 h před prochlorpe razinem. U jednotlivých látek je uvedeno procento zvířat (10-členné skupiny), u kterého tato premedikace blokovala kata leptickou reakci (u kontrolní prochlorperazinové skupiny se ka taleptický účinek projevil u 100 % zvířat). Při použití perfenazinu jako neuroleptika vyvolávajícího katalepsii u krys, byly dosažené výsledky testu antikataleptického působení látek podle vynálezu přesně shodné jako při použití prochlorperazinu U některých látek byla dále nalezena lokálně anestetická účinnost, antiarytmický účinek, spasmolytický účinek vůči chloridu barnatému, mírný hypertensní účinek, antihistaminový a diuretický účinek. Metodika stanovování těchto efektů je všeobecně známa a zmínka o ní je u jednotlivých látek.

Pro srovnání jsou předem uvedeny hodnoty toxicity a účinků v některých testech pro E-11-(3-dimethylaminopropyliden)3

224 924

6.11- dihydrodibenzo Μ thiepin-hydrochlorid (tj. prothiaden, dothiepin, dosulepin) (Metyšová J., Metyš J., Votava Z.: Arzneim. Forsch. 22» 1θ39, 1963) jako látky strukturně příbuzné a jako standard s význačnou antidepresivní aktivitou: Toxicita, LD^_Q =

27,7 mg/kg i.v.; diskoordinační působení, ED^q « 5,0 mg/kg i.v.; potenciace thiopentalu, 1,6⁺; antireserpinový efekt v testu ptosy, diference skóre = 1,6⁺j v testu ulcerogenního působení, diference skoré = 1,1⁺; antikataleptický účinek = 40 %,

Nyní hodnoty zjištěné pro jednotlivé látky podle vynálezu:

E-11-^3-(N-Allyl-N-methylamino)-propyliden)-6,11-dihydrodibenzo [t.ej thiepin byl testován jako hydrochlorid, avšak hodnoty uváděné u této i dalších látek jsou přepočty na basi. Akutní toxicita, ED^q = 29,0 mg/kg i.v. Diskoordinační efekt, ED^q = 7,6 mg/kg i.v. Potenciace thiopentalu = 8,2⁺. Látka má vlastnosti trankvilizéru: má relativně značnou diskoordinační aktivitu a velmi silně potencuje thiopental. Naproti tomu její antireserpinové působení v obou testech je nesignifikantní a antikatalepticky je neúčinná.

E-11-j3-(N-Methyl-N-propargylamino)propylidenj-6,11-dihydrodibenzojb,ejthiepin byl testován jako hydrochlorid. Akutní toxicita, ED^q = 86,0 mg/kg i.v. Diskoordinační působení, ED^q =

20,5 mg/kg i.v. Potenciace thiopentalu = 1,1. Antireserpinová aktivita v testu ptosy, diference skoré = 0,6⁺. Antikataleptické působení = 10 %. Látka je potenciálním antidepresivem pro své mírné antireserpinová a antikataleptické působení. Současně je velmi málo účinná centrálně tlumivě.

E-11-(3-£N-(2-Hydroxyethyl)-N-methylaminoJ propyliden)6.11- dihydrodibenzo(b,eJ thiepin byl testován jako hydrogenoxalát. Akutní toxicita, LD^₀ =34,5 mg/kg i,v.; při orálním podání je dávka 100 mg/kg netoxická, dávka 500 mg/kg je letální pro 70 % zvířat. Diskoordinační působení, Εϋ^θ = 15,8 mg/kg

i.v. Potenciace thiopentalu = 2,4. Antireserpinový efekt v testu ptosy, diference skoré = 1,0⁺j v testu ulcerogenního efektu, diference skoré = 0,2. Antikataleptický účinek = 30 %.

V koncentraci 0,5 až 1,0% má látka lokálně anestetický účinek v testu rohovkové anestesie na králičím oku. V dávce 2,5 mg/kg

i.v. zvyšuje krátkodobě krevní tlak normotensních krys. V kon4

224 S24 centracích 1 až 10 jig/ml má spasmolytický účinek vůči baryumchloridovým kontrakcím isolovaného krysího duodena. V dávkách vyšších než 5 mg/kg i.v. a v s.c. dávkách 2,5 až 5 mg/kg působí u myší excitačně, což může být v souvislosti s'nalezenou diskoordinační, antireserpinóvou a antikataleptickou aktivitou. látka je potenciálním antidepresivem s lokálně anestetickou a spasmolytickou účinností.

E-11-(3-jN-(2-Hydroxypropyl)-Ii-methylaminoJ propyliden)6.11- dihydrodibenzo thiepin byl testován jako hydrochlorid. Akutní toxicita, LD^q = 20,5 mg/kg i.v.; při orálním podání je dávka 100 mg/kg netoxická, dávka 500 mg/kg je letální pro 60 % zvířat. Diskoordinační účinek, ED^q =7,0 mg/kg i,v. Potenciace thiopentalu = 1,7. Antireserpinový účinek v testu ptosy, diference skoré = 0,8⁺; v testu ulcerogenního efektu, diference skoré = 0,2. Antikataleptický účinek = 10 %. V koncentraci 0,1 až 0,5% vykazuje lokálně anestetický efekt v testu rohovkové anestesie. V dávce 2 mg/kg i.v. vyvolává krátkodobý vzestup krevního tlaku u krys. V koncentraci 1 až 10 >ug/ml má spasmolytický účinek vůči baryumchloridu in vitro. V dávce mg/kg i.v. má excitační působení u myší. Látka má charakter mírného antidepresiva s lokálně anestetickou a spasmolytickou účinností.

E-11-(3-jN-(3-Hydroxypropyl)-Ií-methylamino]propyliden)6.11- dihydrodib'enzo£b,e]thiepin byl testován jako hydrochlorid. Akutní toxicita, LD^_Q = 35,0 mg/kg i.v.j při orálním podání je dávka 100 mg/kg netoxická, dávka 500 mg/kg je letální pro 40 % zvířat. Diskoordinační účinek, ED^₀ = 15,5 mg/kg i.v. Potenciace thiopentalu = 1,2. Antireserpinový efekt v testu ptosy, diference skoré « 0,7⁺; v testu ulcerogenního účinku, diference skoré = 0,8. Antikataleptický účinek = 20 %. Látka má v koncentraci 0,5 až 1% lokálně anestetický efekt v testu rohovkové anestesie. V dávce 1 mg/kg i.v. vyvolává krátkodobý vzestup krevního tlaku u krys. V koncentraci 10 /ig/ml má spasmolytický účinek vůči baryumchloridu in vitro. V dávce 0,5 mg/kg vykazuje antihistaminový účinek v testu detoxikace histaminu u morčat. Látka má charakter potenciálního antidepresiva s lokálně anestetickým, spasmolytickým a antihistaminovým působením.

_Ί 224 924

Ε-11-(3-jlí-(3-Acetoxypropyl)-N-methylaminoJ propyliden)6.11- dihydrodibenzo£b,eJthiepin byl testován ve formě hydrochloridu. Akutní toxicita, LD^q - 41,0 mg/kg i. v.; při orálním podání, LD^q = 500 mg/kg. Diskoordinační účinek, ED^q »

18,5 mg/kg i.v. Potenciace thiopentalu - 3,3⁺. Antireserpinový efekt v testu ptosy, diference skoré = 0,9⁺; v testu ulcerogenního působení, diference skoré = 0,8. U látky je patrná kvalita účinků tricyklických antidepresiv.

E-11-(3-[l’í-(2-Dekanoyloxyethyl)-N-methy lamino) propyliden)6.11- dihydrodibenzo [b,e] thiepin byl testován jako hydrogenoxalát. Akutní toxicita, LD^q je vyšší než 2500 mg/kg p.o. V dávce

100 mg/kg p.o. vykazuje antihistaminový efekt u morčat. V dávce 300 mg/kg p.o. má antiarytmický účinek vůči akonitinu u krys. V téže dávce má zřetelný protikřeČový účinek vůči pentetrazolu u myší.

E-11-(3-£n-(2-Dekanoyloxypropyl)-N-methylaminoJ propyliden) 6,Ί1-dihydrodibenzo£b,ejthiepin byl testován jako hydrogenoxalát. Akutní toxicita, LD^₀ je vyšší než 2500 mg/kg p.o. V dávce 100 mg/kg p.o. má diuretický efekt u myší. V dávkách 100 až 300 mg/kg p.o. má antihistaminový účinek u morčat. V dávce 300 mg/kg p.o. má antiarytmický účinek vůči akonitinu u krys.

U látek podle vynálezu tedy převládá charakter účinků tricyklických antidepresiv použitelných v therapii duševních depresivních stavů. Jedna látka je trankvilizérem použitelným při stavech neklidu a chorobné úzkosti. Látky s lokálně anestetickým efektem jsou použitelné k místnímu znecitlivění při chirur1 gických zákrocích. Látky se spasmo^ytickým působením jsou užitelné k zvládání spastických stavů gastrointestinálního a urogenitálního traktu. Látky s antihistaminovým působeními nacházejí použití v therapii alergických stavů. Antiarytmické látky jsou používány v therapii poruch srdečního rytmu. Látky s protikřečovou účinností jsou potenciálními antiepileptiky a látky s diuretickou účinností jsou vhodné k regulaci vyměšování vody z organismu.

Látky vzorce I podle vynálezu jsou přístupné synthetickými postupy, které jsou popsány v příkladech provedení. Společnou výchozí látkou je E-11-(3-methylaminopropyliden)-6,11-di6

224 924 hydrodibenzoJb,eJthiepin, jehož příprava byla popsána (Rajšner M*, Svátek E., Metyšová J., Protiva M.: Collect.Czeeh.Chem.Commun. 34« 1963, 1969; Protiva M., Rajšner M., Adlerová E., Seidlová V,, Vejdělek Z.J.: tamtéž 29. 2161, 1964). Pro tuto výchozí látku byla zajištěna trans(E)-konfigurace a tato je předpokládána i pro všechny produkty, protože použité reakce nemají předpoklady pro uskutečnění změny konfigurace na dvojné vazbě.

Látky vzorce I, u nichž R = allyl, propargyl nebo některý z uvedených hydroxyalkylů, se připraví alkylací E-11-(3-methylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b.ej thiepinu allylbromidem, propargylbromidem, 2-chlorethanolem, 1-chlorpropan-2-olem, resp. 3-chlorpropanolem. Tyto alkylace lze provést v dimethylformamidu za přítomnosti alkalického uhličitanu a to - podle reaktivity alkylačního činidla - bud při teplotě místnosti nebo při teplotě 130 až 135 °C. V případě vysoce reaktivních alky lačních prostředků (propargylbroraid) lze reakci provést též v benzenu bez kondensačního činidla. V případech, kdy produkty jsou aminoalkoholy, lze k alkylacím výchozí látky použít též příslušných oxidů, tj. ethylenoxidu, 1,2-epoxypropanu a trimethylenoxiduj reakce se potom provede v methanolu - zprvu při teplotě místnosti, potom za varu.

Látky vzorce I, u nichž R je některý z uvedených acyloxyalkylů, se připraví acylací příslušných aminoalkoholů (uvedených v předešlém odstavci) acetylchloridem nebo dekanoylchloridem (Eierz-Davod H.E., Kuster W.: Helv.Chim.Acta 22, 82,

1939) v chloroformu při teplotě místnosti. Lze pracovat též za přítomnosti triethylaminu nebo pyridinu jako činidel odnímajících vznikající chlorovodík.

Všechny látky vzorce I podle vynálezu jsou basické povahy a neůtralisací farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami poskytují krystalické soli, které jsou součástí vynálezu a které jsou vhodné k provádění farmakologických testů i k přípravě lékových forem. Estery vzorce I, u nichž se vyskytuje zbytek kyseliny děkanové, jsou jako base vysoce lipofilní oleje, které se hodí též k intramuskulárnímu injekčnímu podávání jako depotní formy antidepresiv.

Všechny látky podle vynálezu byly z hlediska identity zajištěny analysami a běžnými spektry.

Příklad 1 224 924

E-11~,^3-(N-Allyl-N-methylamino)propylidenJ-6,11-dihydrodibenzo [b.ej thiepin. K míchané směsi 14,1 g E-11-(3-methylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzofb, ejthiepinu (literatura citována), 5,3 g bezvodého uhličitanu sodného a 10 ml dimethylformamidu se přikape 6,6 g allylbromidu a směs se míchá 2 h při teplotě místnosti. Potom se zředí vodou a protřepe s benzenem, Z tří vytvořených vrstev se oddělí svrchní benzenová, ze které se produkt extrahuje do přebytečné 5% kyseliny chlorovodíkové důkladným protřepáním. Získaný vodný roztok hydrochloridu se oddělí, zalkalisuje vodným amoniakem a uvolněná base se isoluje extrakcí benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 5,6 g surové olejovité base. Tato se chromatografuje na sloupci 120 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II) při eluci benzenem, čímž se získá homogenní produkt. Neutrálisací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se připraví hydrochlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 171 až 173 °C<

Příklad 2

E-11 — J*3—(N—Methyl—N-propargy lamino )propylidenj—6,11-dihydrodibenzo ř>^e3 thiepin. Připraví se roztok 14,1 g E-11-(3-methylaminopropyliden)-!-6,11-dihydrodibenzoQb,eJthiepinu (literatura citována) ve 40 ml benzenu, za míchání se ochladí na 4 °C a během 75 min se k němu přikape roztok 6,6 g propargylbromidu v 5 ml benzenu. Směs se ponechá přes noc při teplotě místnosti v klidu, potom se přidá 100 ml vody a 1-5 ml koncentrovaného vodného amoniaku a míchá se 15 min. Extrahuje se potom benzenem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (11,6 g) se chromatografuje na sloupci 300 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II) a glucí benzenem se jako první frakce získá 8,0 g (50 %) homogenního olejovitého produktu. Neutralisací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru se připraví 5,7 g hydrochloridu, který krystaluje ze směsi ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 150 až 152 °C.

Příklad 3

E-11-(3-Ql-(2-Hydroxyethyl)-N-methylaminoJpropyliden)6,11-dihydrodibenzo[b,eJthiepin. Směs 28,1 g E-11-(3-methyl8

224 924 aminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo|b,e]thiepinu (literatura citována), 20 ml dimethylformamidu, 10,4 g 2-chlorethanolu a

13,7 g uhličitanu sodného se míchá a zahřívá 4 h na 130 °C. Po stání přes noc se zředí vodou a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje vodou a hase se převede třepáním a přebytečnou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou 1:2 do vodné fáze. Získaný roztok hydrochloridu se zalkalisuje vodným amoniakem, hase se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Získá se 23,4 g (72 %) surového olejovitého produktu. Neutralisací dihydrátem kyseliny oxalové v acetonu se připraví hydrogenoxalát, který .krystaluje z vodného ethanolu a v čistém stavu za rozkladu taje při 172 až 173 °C.

Příklad 4

E-11-(3-{n-(2-Hydroxypropyl)-N-me thylaminoj propy1iden)6.11- dihydrodibenzoJb,eJthiepin. Směs 14,0 g E-11-(3-methylaminoprop.yliden)-6,11-dihydrodibenzo [^b>^eJ thiepinu (literatura citována), 10 ml dimethylformamidu, 7,2 g 1-chlorpropan-2-olu a 10,8 g uhličitanu sodného se zpracuje podobně jako v předešlém příkladu. Získá se 13,0 g (77 %) surové olejovité base, která se neutralisuje chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru. Získá se hydrochlorid, který krystaluje ze směsi ethanolu, acetonu a etheru a v čistém stavu taje při 148 až 150 °C,

Příklad 5

E-11-(3-Jn-(2-Hydroxypropyl)-N-methylaminoj propyliden)6.11- dihydrodibenzojb,ejthiepin. K roztoku 28,1 g E-11-(3-methylaminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzo [b.e] thiepinu ve 40 ml ethanolu se za míchání přikape během 10 min roztok 9,5 g

1,2-epoxypropanu ve 20 ml methanolu. Směs se vaří 30 min pod zpětným chladičem, ponechá se přes noc při teplotě místnosti a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (33,8 g) se rozpustí v 90 ml ethanolu a k roztoku se přidá slabý přebytek roztoku chlorovodíku v etheru a nakonec ještě 220 ml etheru. Po 5 dnech stání se odsaje 15,0 g hydrochloridu tajícího při 146 až 149 °C Produkt je identický s produktem předešlého příkladu.

Příklad 6

E-11 - (3- (n- (3-Hy droxypropy l) -N-methylaminoj propyl iden) 6.11- dihydrodibenzo[b,e] thiepin. Směs 14,0 g E-11-(3-methyl224 924 aminopropyliden)-6,11-dihydrodibenzojb,ej thiepinu (literatura citována), 10 ml dimethylformamidu, 7,2 g 3-chlorpropanolu a

10,8 g uhličitanu sodného se míchá a zahřívá 2 h na 135 °C. Zpracuje se potom podobně jako v příkladech 4 a 5. Získá se 10,1 g (60 %) olejovité base,' která se rozpustí v acetonu a roztok se neutrálisuje chlorovodíkem. Získá se hydrochlorid, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 185 až 187 °C.

Příklad 7

E-11-(3-pí-(3-Acetoxypropyl)-N-methylaiflinoJpropyliden)6.11- dihydrodibenzojb,ej thiepin. K míchanému roztoku 8,5 g E-11-(3- jN-(3-Hydroxypropyl)-N-methylamino] propyliden)-6,11dihydrodibenzo Jb,eJ thiepinu (viz příklad 6) a 5,1 g triethylaminu ve 20 ml chloroformu se zvolna přikape roztok 3,9 g acetylchloridu v 10 ml chloroformu. Po stání přes noc se směs promyje zředěným vodným amoniakem a vodou, roztok se vysuší uhličitanem draselným, zfiltruje s aktivním uhlím a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 9,3 g (93 %) olejovité esterové base. Rozpustí se v 30 ml acetonu, k roztoku se přidá Slabý přebytek chlorovodíku v etheru a směs se zředí etherem. Stáním přes noc vykrystaluje 6,2 g hydrochloridu, který je po další krystalisaci ze směsi ethanolu a elýteru čistý a taje při 154 až 156 °C, Příklad 8

E-11-(3-^N-(2-Dekanoyloxyethyl)-N-methylaminoJpropyliáen)6.11- dihydrodibenzojb,e^thiepin. K míchanému roztoku 6,5 g E-11(3- jfí-( 2-hydroxy ethyl )-R-methylaminoJ propyliden)-6,11-dihydrodibenzo Jb,eJ thiepinu (viz příklad 3) v 10 ml chloroformu se přikape roztok 6,6 g dekanoylchloridu (literatura citována) v 5 ml chloroformu a směs se ponechá přes noc v klidu. Potom se_míchá h s 50 ml 4% hydroxidu amonného, chloroformový roztok se oddělí, promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Olejovitý zbytek (11,3 g) se neutralisuje pomocí 3,0 g dihydrátu kyseliny oxalové v acetonu. Získá se 8,6 g hydrogenoxalátu, který krystaluje z acetonu a taje při 122 až 124 °C. Příklad 9

E-11-(3-jlí-(2-Dekanoyíoxypropyl)-N-methylaminóJ propyliden)6.11- dihydrodibenzo|b,ejthiepin. K roztoku 8,8 g E-11-(3-£n-(2hydroxypropyl)-N-methylaminoJpropyliden)-6,11-dihydrodibenzo10

224 924

Jb, ejthiepinu (viz příklady 4 a 5) v 16 ml chloroformu se přidá

8,6 g dekanoylchloridu (literatura citována) a směs se zpracuje podobně jako v předešlém příkladu. Získá se 12,0 g (79 %) hydrogenoxalátu, který krystaluje z acetonu a taje při 146 až 148 °C.

Příklad 10

E-11-(3-Jh«(3-Dekanoyloxypropyl)-N-methy laminojpropyliden)6,11-dihydrodibenzo£b,f]thiepin. X roztoku 8,8 g E-11-(3-|íí-(3hydroxypropyl)-N-methylaminoJ propyliden)-6,11-dihydrodibenzothiepinu (viz příklad 6) v 16 ml chloroformu se přidá 8,6 g dekanoylchloridu (literatura citována) a směs se zpracuje podobně jako v předešlých dvou příkladech. Získá se 11,2 g (74 %) hydrogenoxalátu, který krystaluje z acetonu a taje při 142 až 144 °C. Rozkladem čistého oxalátu zředěným vodným amoniakem a extrakcí etherem se získá homogenní olejovitá base, která je vhodná pro přípravu injekčních roztoků pro intrámuskulární aplikaci.

Příklad 11

E-11-(3-[n-(3-Dekanoyloxypropy1)-N-methylaminoJ propyliden)6,11-dihydrodibenzo£b,ejthiepin. K roztoku 4,6 g E-11-(3-£h-(3hydroxypropyl)-N-methylaminoJpropyliden)-6,11-dihydrodibenzo£b,ejthiepinu (viz příklad 6) ve 21 ml pyridinu se zvolna přidá 5,1 g dekanoylchloridu (literatura citována) a směs se ponechá stát přes noc při teplotě místnosti. Potom se zředí vodou a extrahuje se etherem. Extrakt se promyje vodou, roztokem natriumhydrogenkarbonátu, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek se chromatografuje na koloně 160 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Benzenem se v prvních frakcích eluuje 5,0 g (75 %) homogenní base. Poskytuje krystalický hydrogenoxalát tající při 142 až 144 °C (aceton), identický s produktem předešlého příkladu.

Claims

N-Substituční deriváty E-11-(3-methylaminopropyliden)6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepinu obecného vzorce I.

C«i «

CW,N-R *' i ve kterém R značí allyl, propargyl, 2-hydroxyethyl, 2-hydroxy propyl, 3-hydroxypropyl, 2-dekanoyloxyethyl, 2-dekanoyloxypro pyl, 3-acetoxypropyl nebo 3-dekanoyloxypropyl, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.

Cena: 2,40 Kčs

Vytiskly Moravské tiskařské závody, provoz 12, Leninova 21, Olomouc