CS252339B1 - 2-(terc.amino)-11 -(4-methylpiperazino)-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)- thiepiny a jejich jantarany - Google Patents

Abstract

Seěení spadá do oboru synthesy léčiv. Jeho předmětem jsou 2-(terč.amino)- .11 — (4—methylpiperazino)—10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepiny obecného vzorce I \/-\ R N N-CHj ve kterém R značí zbytek dimethylamino nebo morfolino, a jejioh jantarany. Látky podle vynálezu jsou vysoce účinnými neuroleptiky, použitelnými v léčbě schizofrenních psychos. Zčásti se vyznačují ještě dalšími účinky (antihistemlnový, spasmolytický, edrenoljrtický, hypotensivní, antiapytmický), takže je lze označit za polyvalentní centrální i periferní neurofarmaka s některými účinky na kardiovaskulární systém. Lze je připravit redukcí příslušných 2-(terc.amino)-11-(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)- thiepinů diboranem, generovaným reakcí borohydridu sodného s kyselinou octovou v tetrahydrofuranu. Jmenované výchozí enaminy ee získají třístupňovou synthesou z kyseliny (Ž-jodfenyl)octové a příslušných thiolů, tj. 4-(dimethylamino)- thiofenolu a 4-morfolinothiofenolu.

Description

thiepinů obecného vzorce I, ^R

N N-CH, \_/ ³ (I) ve kterém R značí zbytek dimethylamino nebo morfolino, a jejich jantaranů.

Látky podle tohoto vynálezu jsou centrálně tlumivě, katalepticky i antiapomorfinově vysoce účinnými neuroleptiky a jsou použitelné v therapii schizofrenních psychos. Vzhledem k tomu, že to jsou neuroleptika silně účinná, určená pro orální podávání,.:jejich denní dávky se pohybují mezi 10 a 50 mg. Zčásti u nich byly nalezeny ještě další typy účinků (hypotensivní, adrenolytický, spesmolytický, antihistaminový, antiarytmický), takže je lze označit za multipotentní centrální a periferní neurofarmaka s některými účinky na systém krevního oběhu.

Dále jsou uvedeny výsledky farmakologiokých testů na zvířatech a isolovaných orgánech pro obě typické látky podle vynálezu, které dosvědčují jak jejich neuroleptickou kvalitu, tak i polyvalentnost efektů.

2-(dimethylamino)-l1-(4-raethylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I,H = dimethylamino) byl testován ve formě jantaru při různém způsobu podání. Akutní toxicita u myěí, LDjq, je 48 mg/kg při orálním podání a 40 mg/kg při intravenosním podání. V testu rotující tyčky na myších vykazuje velmi silné diekoordinačni působení, které koreluje s jeho centrálně tlumivou aktivitou; střední účinná dávka v době maximální účinnosti při orálním podáni, ED^q - 1,2 mg/kg; za 24 h po podání dávky 2,5 a 5,0 mg/kg vyvolávají etaxii stále ještě u 40, resp. 50 % myší (účinek je tedy zřetelně prolongovaný). Diskoordinační působení v testu rotující tyčky u krys, ^{= 1}»° mg/kg p.o. Vysoký stupeň centrálně tlumivého působení vykazuje látka v testu inhibice lokomotorické aktivity myší, hodnocené paprskovou metodou (Dews); látka byla podána orálně 60 min před hodnocením ^D50 = ⁰ ,24 mg/kg (za 24 h po podání působí vyšší dávka 1 mg/kg stále ještě signifikantně tlumivě).

Látka intensivně potencuje trvání thipentalového spánku u myší; intravenosní dávky 0,1 až 1,0 mg/kg prodlužuji trvání spánku na 200 % kontrolní hodnoty. Látka má typický hypothermický účinek u krys: intraperitoneální dávka 0,1 mg/kg snižuje rektálně měřenou tělesnou teplotu o I °C. Byl zjištěn mohutný antiamfetaminový účinek hodnocený stanovením dávky, která chrání 100 % myší před letálním působením standardní dávky amfetaminu,

ED = 0,05 mg/kg intravenosně. V testu katalepsie je látka enormně účinná; střední účinná dávka v testu na krysách Εΰ^θ je 1,4 mg/kg orálně (efekt doznívá do 24 h). Vysoká je rovněž účinnost v testu antagonisace apomorfinových stereotypil u krys při orálním podání; pro ovlivnění apomorfinem navozeného žvýkání je střední účinná dávka 3,6 mg/kg, pro ovlivněni apomorfinem vyvolané agitace je =3,5 mg/kg (účinky doznívají do 24 h). Spasmolytické účinky hodnocené na isolovaném krysím duodenu: v koncentracích 0,1 až l,0^ug/ml látka snižuje acetylcholinem vyvolané kontrakce o 50 %; podobně koncentrace 1 až 10^ug/ml snižují bariumchloridové kontrakce o 50 %. Antihistaminový účinek byl hodnocen na morčatech testem, při kterém se stanovuje dávka chránící 50 % zvířat před letálním efektem dávky 5 mg/kg histaminu, podaného intrajugulárně; ED = 0,1 až 1,0 mg/kg subkutánně. Látka má vysoký stupeň <>6-adrenolytického účinku.

V testu na myěích velmi účinně antagonisuje letální působení adrenalinu při orálním podání i ^PD50 ^{= 0,2 v} testu na krysách byla určována dávka, která inhibuje presorickou reakci adrenalinu o 50 % : ED = 0, 001 mg/kg intravenosně. S těmito účinky zřejmě souvisí hypotensivní efekt u normotensivních krys: intravenosní dávky 0,04 až 0,4 mg/kg vyvolávají dlouhodobý pokles krevního tlaku o 50 b. Konečně látka má též mohutný antiarytmický efekt u krys: dávka 1,0 až 2,5 mg/kg i.v. prodlužují signifikantně latenci ventrikulárních extrasy stol, vyvolávaných standardní dávkou akonitinu (efekt je pětkrát vyěěí než u chinidinu).

— (4—methylpiperazino)—2—morfolino—10,11 —dihydrodibenzo(b,f)thiepin (í, R = morfolino) byl rovněž testován ve formě jantaranu. Akutní toxicita u myši, LD^_Q = 35 mg/kg i.v. Diskoordinačni působení u myěí v testu rotující tyčky : ^ED5o(max) ⁼ '0,3 mg/kg p.o. ·, dávka 25 mg/kg vyvolává za 24 h po podání ataxii ještě u 40 % zvířat. Fotenciace thiopentelového spánku u myěí: intravenosní dávka 0,5 mg/kg prodlužuje trváni spánku va 200 % kontrolní hodnoty. Antiamfetaminový účinek u myěí: ED = 0,1 až 0,5 mg/kg intra» venosně. V testu katalepsie u krys je látka středně účinná: ED^0 = 12,3 mg/kg orálně (efekt doznívá do 24 h po podání). Rovněž antiapomorfinový účinek u krys lze označit jako středně intensivní: ^D50 = 27,4 mg/kg (žvýkání) a 25,9 mg/kg (agitace) (obojí orální podání). Antihistaminový účinek na morčatech hodnocený detoxikační metodou: ED = 0,5 mg/kg i.v. Látka účinně antagonisuje letální působení adrenalinu u myěí, PD^q = 0,14 mg/kg p.o. Bypotensní účinek u normotensních krys: orální dávka 35 mg/kg snížila krevní tlak o 16 % za 1 h po podání, o 10 % za 3 h a o 12 % za 24 h; orální dávka 10 mg/kg snížila tlak v těchže intervalech o 11 %, 10 % a 7

Látky podle vynálezu vzorce I se připravuji redukcí příslušných enaminů obecného vzorce ÍI

(11) ve kterém R značí totéž jako ve vzorci 1. K redukci je vhodný např. diboran, který se generuje reakcí natriumborohydridu s kyselinou octovou v tetrahydrofuranu, jak je to popsáno v příkladech. Enaminy vzorce II jsou látky nové a způsob jejich přípravy je rovněž popsán v příkladech. Vychází se při něm z reakce kyseliny (2-jodfenyl)octové (šindelář K.' et al., Collect. Czech» Chem. Commun. JJ, 1 734 (1972)) s 4-(dimethylamino)thiofenolem (Banfield J. E., J. Chem. Soc. 1960. 456), resp. s 4-morfolinothiofenolem (Kmoníček V. et al., CollfifiJU-Czech. Chem. Commun. 51, 937 (1986)). Reakce se provedou ve vroucím vodném roztoku hydroxidu draselného za přítomnosti mědi jako katalysátoru a získají se kyseliny (2-(4-terc.aminofenylthio)fenyl)octové. Jejich cyklisací pomocí kyseliny polyfosforečné při 130. °C resultují 8-(terc.amino)dibenzo(b,f)thiepin-10( 1 IH)-ony, které poskytuji potřebné enaminy vzorce II, tj. 2-(terc.amino)-11-(4-methylpipera-zino)dibenzo(b,f)thiepiny, reakcí s 1-methylpiperazinem ve vroucím benzenu za přítomnosti chloridu titaničitého. Meutralisací basí vzorce I kyselinou jantarovou se získají krystalické jantarany.

Kromě látek, které jsou doloženy literárními citacemi, jsou všechny v příkladech popisovaná sloučeniny nové. Jejich identita byla zajištěna jednak analysami, jednak obvyklými spektrálními metodami. Dále uvedené příklady mají za účel demonstrovat některé možnosti přípravy látek podlé vynálezu; není jejich účelem vyčerpávajícím způsobem všechny tyto možnosti popisovat.

Příklad!

2-(dimethylamino)-!1-(4-methylpiperazino)-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin (I, R = = dimethylamino)

K míchanému roztoku 1,9 g 2-(dimethylamino)-11-(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepinu (II, R = dimethylamino) ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,2 g borohydridu sodného a potom po kapkách během 1,5 h roztok 6,3 ml kyseliny octové v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 30 min při teplotě místnosti, vaří se 2 h pod zpětným chladičem, zředí se 20 ml chloroformu, promyje se 20 ml 5% roztoku hydroxidu sodného o vodou. Pa vysušeni uhličitanem draselným se rozpouštědla odpaří za sníženého tlaku. Zbytek (2,4 g amino—· boranového komplexu) se rozpustí ve 40 ml ethanolu a roztok se vaří 6 h s 20 ml 20* hydroxidu sodného pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs extrahuje benzenem, extrakt se promyje vodou, vysuší .uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek (1,7 g surové olejovité base se neutralisuje pomocí 0,53 g kyseliny jantarové v ethanolu a vyloučené sůl se krystaluje ze směsi ethanolu a etheru; 1,0 g (42 *) jantaranu, který taje při 130 až

132 °C.

Výchozí 2-(dimethylamino)-l1-(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepin, který zatím nebyl v literatuře popsán, lze připravit např. dále uvedeným způsobem:

Roztok 4,0 g hydroxidu draselného ve 40 ml vody se zbaví kyslíku přídavkem 0,2 g dithioničitanu sodného, přidá ae 5,1 g 4-(dimethylamino)thiofenolu (lit.citována), směs se zahřeje na 60 °G do vzniku roztoku a za mícháni se přidá 8,4 g kyseliny (2-jodfenyl)octové (lit.citována) a 0,2 g měděného katalysátoru. Směs se vaří 20 h pod zpětným chladičem, za horka se zfiltruje s uhlím, filtrát se neutralisuje kyselinou octovou na pH 5 až 6 a po stání přes noc se vyloučený produkt odsaje, promyje vodou a vysuší ve vakuu; 6,1 g (67 #) téměř čisté kyseliny (2-(4-dimethylaminofenylthio)fenyl)octové, t.t. 112 až 116 °C. Krystalisací z ethanolu se získá čistá látka, t.t. 114 až 117 °C.

Směs 24,0 g předešlé kyseliny a 240 g kyseliny polyfosforečné se zahřívá na 135 °C a míchá 3 h při této teplotě. Po částečném ochlazeni se směs nalije na led, zneutralisuje se 20* roztokem hydroxidu sodného na přibližně pH 7 a ponechá se přes noc při teplotě místnosti. Produkt se filtruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu; 22,1 g (93 *), t.t.

112 až 115 °C. Analytický vzorek se získá krystalisací z ethanolu, t.t. 125 až 127 °C. Produktem je 8-(dimethylamino)dibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-on.

K míchanému roztoku 4,1 g předešlého ketonu a 7,5 g 1-methylpiperazinu v 90 ml benzenu se zvolna přikape roztok 2,18 g chloridu titeničitého v 15 ml benzenu a směs se vaří 24 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se protřepe s vodou, vyloučený hydrátovaný kysličník titaničitý se odstraní filtrací, filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuěí se uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitý zbytek krystaluje po trituraci s petroletherem. Získá se 3,6 g (61 *) surového 2-(dimethylamino)-11 -(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepinu, který rekrystali sací z ethanolu poskytne čistou látku tající při 155 až 157 °C.

i ⁵ \

Příklad 2

11-(4-methy.lpiperazino )-2-morfolino-10,11-dihydrodibenzo(b, f) thiepin (I, R = morfolino)

Podobnou redukcí (jako v příkladu 1) 12,4 g 11-(4-methylpiperazino)-2-morfolinodibenzo(b,f)thiepinu pomocí 8,0 g borohydridu sodného a 30 ml kyseliny octové ve 170 ml tetrahydrofuranu se získá 11,1 g surového produktu, který se přečistí chromatografií na sloupci 200 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Kluče benzenem poskytne 8,1 g (65 homogenní olejovité base, která se neutralisuje pomocí 2,4 g kyseliny jantarové v ethanolu. Krystalisací surového jentarsnu ze směsi ethanolu 8 etheru se získá 7,5 g čistého jantaranu, t.t. 169 až 172 °C.

Výchozí 11-(4-methylpiperazino)-2-morfolinodibenzo(b,f)thiepin, který zatím nebyl v literatuře popsán, lze připravit např. déle uvedeným způsobem:

Podobně jako v příkladu 1 se reakcí 6,0 g 4-morfolinothiofenolu (lit.citována),

6,0 g kyseliny (2-jodfenyl)octové (lit.citována) a 0,2 g mědi ve vroucím roztoku 6,0 g hydroxidu draselného v 60 ml vody získá 4,0 g (40 %} kyseliny (2-(4-morfolinofenylthio)fenyl)octové, t.t. 164 až 166 °C (ethanol).

Cyklisací 12,4 g předeSlé kyseliny pomocí 125 g kyseliny polyfosforečné při 125 až 130 °C (3-h) se získá 7,0 g (60 %) surového 8-morfolinodibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-onu, který krystaluje z methanolu a taje při 135 až 139 °C. Eekrystali sací z vodného methanolu se získá hemihydrét tající při 150 až 152 °C, kterého se použije jako analytického produktu

Reakcí 6,6 g předešlého ketonu (nesolvatovaného) s 6,4 g 1-methylpiperazinu a ',85 g chloridu titaničitého ve 150 ml vroucího benzenu se získá 4,8 g (58 %) surového 11-(4-methylpiperazino)-2-morfolinodibenzo(b,f)thiepinu, který še čistí krystalisací z vodného ethanolu, t.t. 180,5 až 182,5 °C. Pro charakterisaci lze neutralisací kyselinou maleinovou v 95% ethanolu a přídavkem etheru připravit hemihydrét monomaleinátu, t.t. 17' až

173 °C (95% ethanol-ether)

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
2. 2-(terc.amino)-l 1-(4-methylpiperazino)-10,1 l.-dihydrodibenzo (b,f)thiepiny obecného vzorce I, •S.

   (I) ve kterém R značí zbytek dimethylamino nebo morfolino, a jejich jantarany