CS252336B1 - 2-(terc.amino)-11 -(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepiny a jejich maleináty - Google Patents
2-(terc.amino)-11 -(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepiny a jejich maleináty Download PDFInfo
- Publication number
- CS252336B1 CS252336B1 CS863309A CS330986A CS252336B1 CS 252336 B1 CS252336 B1 CS 252336B1 CS 863309 A CS863309 A CS 863309A CS 330986 A CS330986 A CS 330986A CS 252336 B1 CS252336 B1 CS 252336B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- tert
- dibenzo
- amino
- methylpiperazino
- acid
- Prior art date
Links
- UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N dibenzofuran-1-carboxylic acid Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2C(=O)O UZVGSSNIUNSOFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 150000003551 thiepines Chemical class 0.000 title claims description 3
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 title abstract 2
- -1 4- -methylpiperazino Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims abstract description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 abstract description 6
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 abstract description 6
- IUHXGZHKSYYDIL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-iodophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1I IUHXGZHKSYYDIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 5
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 abstract description 5
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 abstract description 5
- IEIUIKHMVGQHBH-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[b][1]benzothiepin-5-one Chemical compound O=C1CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 IEIUIKHMVGQHBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 230000002903 catalepsic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 abstract 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 abstract 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 229940071264 lithium citrate Drugs 0.000 description 5
- WJSIUCDMWSDDCE-UHFFFAOYSA-K lithium citrate (anhydrous) Chemical compound [Li+].[Li+].[Li+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O WJSIUCDMWSDDCE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N adrenaline Chemical compound CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N apomorphine Chemical compound C([C@H]1N(C)CC2)C3=CC=C(O)C(O)=C3C3=C1C2=CC=C3 VMWNQDUVQKEIOC-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 4
- 229960004046 apomorphine Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- PQSBRHXGVPVYFJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)benzenethiol Chemical compound CN(C)C1=CC=C(S)C=C1 PQSBRHXGVPVYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIYSQIBVUOZMOU-UHFFFAOYSA-N 4-morpholin-4-ylbenzenethiol Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1N1CCOCC1 CIYSQIBVUOZMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAJPURQMMOKCTK-UHFFFAOYSA-N 4-piperidin-1-ylbenzenethiol Chemical compound C1=CC(S)=CC=C1N1CCCCC1 XAJPURQMMOKCTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000001055 chewing effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethoxyethane Chemical compound CCO.CCOCC PSLIMVZEAPALCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- BDUCXJKBKKJSCQ-UHFFFAOYSA-N C1=CC(N(C)C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1CC(O)=O Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1SC1=CC=CC=C1CC(O)=O BDUCXJKBKKJSCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009132 Catalepsy Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GFRXTHOBOKPVNF-UHFFFAOYSA-N OC(=O)CC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1 Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1SC1=CC=C(N2CCOCC2)C=C1 GFRXTHOBOKPVNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 206010047853 Waxy flexibility Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002908 adrenolytic effect Effects 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- KMAWVRYYKYVCNR-UHFFFAOYSA-N benzo[b][1]benzothiepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 KMAWVRYYKYVCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002081 enamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řeěení spadá do oboru synthesy léčiv.
Jeho předmětem jsou 2-(terc.amino)-11-(4-
-methylpiperazino)dibenzo(b,fJthiepiny
obecného vzorce I
ve kterém R je zbytek dimethylamino, piperidino
nebo morfolino, a jejich maleináty.
Tyto látky mají vlastnosti středně účinných
kataleptických neuroleptik a jaou proto
použitelné v therapii schizofrenních psychos.
Jejich příprava spočívá v reakcích
8-(terc.amino)dibenzo(b,f)thiepin-10(11h)-
-onů s 1-methylplperazinem za přítomnosti
chloridu titaničitého ve vroucím benzenu.
Výchozí ketony se připravují reakcemi kyseliny
(2-jodfenyl)octové s 4-(terc.amino)
thiofenoly ve vroucím vodném roztoku hydroxidu
draselného za přítomnosti mědi a za
vzniku (2-(4-terc.aminofenylthio)fényl)
octových kyselin, které se eykliaují působením
kyseliny polyfosforečné při 130 °C
Description
Vynález se týká 2-(terc.amino)-11-(4-methylpiperazino)dibenzo(b,fJthiepinů obecného vzorce X
(I), ve kterém R je zbytek dimethylaml.no, piperidino nebo morfolino, a jejich maleinátů.
Látky podle tohoto vynálezu jsou centrálně tlumivš, katalepticky i antiapomorfinově účinnými neuroleptiky a jsou použitelné v therapii schizofrenních psychos. Jsou to neuroleptika středné účinná, určená pro orální podávání a jejich denní dávky se pohybují mezi 20 a .100 mg.
Dále jsou uvedeny výsledky farmakologických testů na zvířatech pro dvě typické látky podle vynálezu, která dosvědčují jejich neuroleptickou kvalitu.
11-(4-methylpiperazino)-2-piperidinodibenzo(b,f)thiepin (I, R = piperidino) byl testován ve formě hemihydrátu monomaleinátu při orálním podáni. V testu rotující tyčky na myších vykazuje relativně silné diskoordinačnl působení, které koreluje s jeho centrálně tlumivou aktivitou; střední účinná dávka ED^q v době maximální účinnosti je 8,4 mg/kg.
Vyšší dávka 25 mg/kg vyvolává ještě za 24 h po podání ataxii u 30 % myší, za 48 h u 20 ít myší. Účinnost je tedy zřetelně prolongovaná. Rovnšž v testu katalepsie na krysách je látka relativně značně účinná; střední účinná dávka ED^ je 7,1 mg/kg (do 24 h po podání účinek odeznívá). Vysokou účinnost látka vykazuje v testu antagonisace apomorfinových stereotypií u krys; pro ovlivněni apomorfinem navozeného žvýkání je střední účinná dávka Dj0 3,6 mg/kg, pro ovlivněné apomorfinem vyvolané agitace je = 3,5 mg/kg. Látka má dále účinek adrenolytický, který je typický pro většinu neuroleptik; účinně antagonisuje letální působení adrenalinu u myší, FD^q = ϋ,12 mg/kg. V koncentracích 12,5 až 50^ug/ral působí v testech in vitro inhibičně na růst těchto mikroorganismů: Streptococcus xj- heemolýticus, Staphylococcus pyogenes aureus, Seccheromyces pssterianus, Irichophyton mentagrophytes.
11-(4-methylpiperazino)-2-morfolinodibenzo(b,f)thiepin (I, R = morfolino) byl testován rovněž ve formě hemihydrátu monomaleinátu při orálním podání. Diskoordinační účinek v testu rotující tyčky na myších, ΕΒ^θ = 5,3 mg/kg (do 24 h účinek odeznívá). Kataleptické působení u krys, ED^ =7,5 mg/kg (do 24 h účinek odeznívá). Antagonismus vůči apomorfinovým stereotypiím u krys; :D^0 = 14,4 mg/kg (žvýkání) a 12,3 mg/kg (agitace). Antagonismus vůči letálnímu působení adrenalinu u myší, PB-0 = 0,11 mg/kg.
Látky podle vynálezu vzorce I, které mají charakter enaminů, se připraví některou z obecných metod přípravy tohoto typu látek. Zvláště výhodné jsou reakce ketonů obecného vzorce II,
O ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, s ,-methylpiperazinem ve vroucím benzenu za přítomnosti chloridu titaničitého, jak je to popsáno v příkladech. Ketony vzorce II jsou nové a získají se dvoustupňovým postupem, který je rovněž popsán v příkladech, V prvním stupni se reakcemi kyseliny (2-jodfenyl)octové (Šindelář K. et al., Collect.Czeoh.Chem. Commun. 21, i 734 (1972)} s příslušnými thioly, tj. 4-(dimethylamino)thiofenolem (Banfield J.E., J.Chem.Soc. 1960. 456), 4-piperidinothiofenolem a 4-morfolinothiofenolem (obě posled ní látky viz Kmoníček V. et al., Collect.Czeoh.Chem.Commun. 51 . 937, ¢1986)), získají příslušné (2-(4-terc.aminofenylthio)fenyl)octové kyseliny. Reakce se provede ve vroucím vodném roztoku hydroxidu draselného za přítomnosti mědi jako katalysátoru. y druhém stupni se získané kyseliny cyklisují působením kyseliny polyfosforečné při 130 °C na ketony vzorce II.
Kromě látek, pro které je citována literatura, jsou všechny látky v tomto vynálezu popsané nové. K jejich bezpečné identifikaci bylo použito analys a spektrálních metod.
Dále uváděné příklady jsou pouze ilustrací možností přípravy látek podle vynálezu, avěak v žádném případě není jejich účelem tyto možnosti limitovati na uváděné postupy.
Příklad 1
2-(dimethylamino)-11-(4-raethylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepin (I, R= dimethylamino)
K míchanému roztoku 4,1 g 8-(dimethylamino)čibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-onu (II, R = = dimethylamino) a 7,5 g 1-methylpiperazinu v 90 ml benzenu se zvolna přikope roztok 2,18 g chloridu titaničitého v 15 ml benzenu a směs se vaří 24 h pod zpětným chladiče·.
Po ochlazení se protřepe s vodou, vyloučený hydratovaný kysličník titaničitý se odstraní filtrací, filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitý zbytek krystaluje po trlturaoi s petroletherem. Získá se 3,6 g (61 %) surového produktu, který rekrystalisací z ethanolu poskytne čistou žádanou basi tající při 155 až 157 °C.
Výchozí 8-(dimethylamino)dibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-on se připraví nejlépe tímto postupem:
Roztok 4,0 g hydroxidu draselného ve 40 ml vody se zbaví kyslíku přídavkem 0,2 g dithioničitanu sodného, přidá se 5,1 g 4-(dimethylamino)thiofenolu (lit.citována), směs se zahřeje na 60 °C do vzniku roztoku a za míchání se přidá 8,4 g kyseliny (2-jodfenyl)octové (lit.citována) a 0,2 g měděného katalysátoru. Směs se vaří 20 h pod zpětným chladičem, za horka se zfiltruje: s aktivním uhlím, filtrát se neutralisuje kyselinou octovou na pH 5 až 6 a po stání přes noc se vyloučený produkt odsaje, promyje vodou a vysuší ve vakuu; 6,1 g (67 %) téměř čisté kyseliny (2-(4-dimethylaminofenylthio)fenyl)octové, t.t. 112 až 116 °C. Krystalisací z ethanolu se získá čistá látka, t.t. 114 až 117 °C.
Směs 24,0 g předešlé kyseliny a 240 g polyfosforečné kyseliny se zahřívá na 135 °C a míchá 3 h při této teplotě. Po částečném ochlazení se smšs nalije na led, zneutralisuje se 20% roztokem hydroxidu sodného na přibližně pH 7 a ponechá se přes noc při teplotě místnosti. Produkt se zfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu; 22,1 g (93 %), t.t.
112 až 115 °C. Analytický vzorek se získá krystalisací z ethanolu, t.t. 125 až 127 °C. Produktem je žádaný 8-(dimethylamino)dibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-on.
Příklad 2
-(4-methylpiperazino)-2-piperidinodibenzo(b,f)thiepin (I, R = piperidino)
Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 6,9 g 8-piperidinodibenzo(b,fJthiepin-10(11H)-onu (II, R = piperidino) s 11,5 g 1-methylpiperazinu a 2,2 g chloridu titaničitého ve 170 ml benzenu. Získá se 7,4 g surového produktu, který se chromatografuje na koloně 150 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Slučí benzenem se získá 2,7 g (31 %) homogenní žádané base, t. t. 152 až 154 °C (vodný aethanol). Neutrallsací kyselinou maleinovou v 95% ethanolu a přídavkem etheru se získá hemihydrát monomaleinátu, t.t. 132,5 až 134,5 °C (ethanol-ether).
Výchozí 8-piperidinodibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-on se připraví analogicky jako podobný keton v příkladu 1 tímto způsobem;
Reakcí 6,7 g 4-piperidinothiofenolu (lit.citována) se 7,9 g kyseliny (2-jodfenyl)octové (lit.citována) ve vroucím roztoku 8,4 g hydroxidu sodného v 85 ml vody za přítomnosti 0,2 g médi se získá 4,1 g (42 %) kyseliny (2-(4-piperidinofenylthio)fenyl)octové, t.t.
146 až 148 °C (vodný ethanol).
Cyklisací 13,9 g této kyseliny pomocí 140 g kyseliny polyfoeforečné při 130 °C (3 h) se získá 12 g nehomogenního produktu, který se extrahuje methanolem (oddělaní od polymerní substance, která se nerozpouétí), extrakt se odpaří za sníženého tlaku a. zbytek krystaluje z vodného methanolu; 3,5 g (27 %) 8-piperidinodibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-onu, t.t. 105 až 107 °C.
Příklad 3
11-(4-methylpiperazino)-2-morfolinodibenzo(b,f)thiepin (I, R = raorfolino)
Podobné jako v příkladu 1 se provede reakce 6,6 g 8-morfolinodibenzo(b,f) thiepin-10(IIH)-onu s 6,4 g 1-methylpiperazinu a 1,85 g chloridu titaničitého ve 150 ml benzenu.
Získá se 4,8 g (58 %) surového produktu, který se čistí krystalisaci z .vodného ethanolu, t.t. 180,5 až 182,5 °C. Neutrallsací kyselinou maleinovou v 95% ethanolu a přídavkem etheru poskytuje hemihydrát monomaleinátu, t.t. 171 až 173 °C (95% ethanol-ether).
Výchozí 8-morfolinodibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-on se připraví podobně jako analogické ketony v příkladech 1 a 2 takto:
Reakcí 6,0 g 4-morfolinothiofenolu (lit.citována), 6,0 g (2-jodfenyl)octové kyseliny (lit.citována) a 0,2 g médi ve vroucím roztoku 6,0 g hydroxidu draselného v 60 ml vody se získá 4,0 g (40 %) kyseliny (2-(4-morfolinofenylthio)fenyl)octová t.t. 164 až 166 °C (ethanol).
Cyklisací 12,4 g předeSlé kyseliny pomocí 125 g kyseliny polyfosforečné při 125 až 130 °C (3 h) se získá 7,0 g (60 %) surového 8-morfolinodibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-onu, který krystaluje z methanolu a taje při 135 až 139 °C. Rekrystali sací z vodného methanolu se získá hemihydrát tající při 150 až 152 °C, kterého se použije jako analytického produktu
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU
- 2-(terc.amino)-11-(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepiny obecného vzorce IV_/ (I) ve kterém fl je zbytek dimethylamino, piperidino nebo morfolino, a jejich maleinéty
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS863309A CS252336B1 (cs) | 1986-05-07 | 1986-05-07 | 2-(terc.amino)-11 -(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepiny a jejich maleináty |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS863309A CS252336B1 (cs) | 1986-05-07 | 1986-05-07 | 2-(terc.amino)-11 -(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepiny a jejich maleináty |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS330986A1 CS330986A1 (en) | 1987-01-15 |
| CS252336B1 true CS252336B1 (cs) | 1987-08-13 |
Family
ID=5372767
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS863309A CS252336B1 (cs) | 1986-05-07 | 1986-05-07 | 2-(terc.amino)-11 -(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepiny a jejich maleináty |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS252336B1 (cs) |
-
1986
- 1986-05-07 CS CS863309A patent/CS252336B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS330986A1 (en) | 1987-01-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69315920T2 (de) | Kondensierte heterozyklische Verbindungen, deren Herstellung und Verwendung | |
| AU668694B2 (en) | Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors | |
| Thompson et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of a series of dibenzo [a, d] cycloalkenimines as N-methyl-D-aspartate antagonists | |
| EP2470520B1 (en) | Chromone derivatives, a process for their preparation and their therapeutic applications | |
| US4559349A (en) | Carboxamides | |
| JPS63277671A (ja) | ３−アミノ−ジヒドロ−〔１〕−ベンゾピランおよびベンゾチオピラン | |
| HU202853B (en) | Process for producing 3-aminodihydrobenzo(b)pyran and benzothiopyran derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| US3962248A (en) | Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines | |
| RO108347B1 (ro) | DERIVATI DE BENZO-(b)-NAFTIRIDIN-1,8 SI PROCEDEU DE PREPARARE A ACESTORA | |
| EP0078240A2 (de) | Lactone | |
| NO782539L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av prostaglandinantagonistiske forbindelser | |
| US4213985A (en) | Novel 5,11-dihydro-6H-pyrido-[2,3-b][1,4]-benzodiazepine-6-ones | |
| KR20010041341A (ko) | 벤질피페라지닐 및 벤질피페리디닐 에탄온 유도체, 이의제조 방법 및 도파민 ｄ４ 수용체 길항제로서의 이의 용도 | |
| PL184860B1 (pl) | Chinoksaliny o własnościach leczniczychĆ zwłaszcza antywirusowychĆ sposób ich wytwarzania i środki lecznicze zawierające chinoksaliny jako substancje czynne | |
| EP0078241A2 (de) | Furane | |
| CS252336B1 (cs) | 2-(terc.amino)-11 -(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepiny a jejich maleináty | |
| GB2096143A (en) | Imidazo(1,2-a)quinoline derivatives | |
| FI71733B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktiva 3,6-substituerade 2-vinyl-kromoner | |
| AU623473B2 (en) | New benzo(1,8)naphthyridine derivatives and their preparation | |
| NO152843B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrimidopyrimidiner | |
| Ishibashi et al. | Alkene cyclisations of N-alkenyl-α-(methylsuiphinyl) acetamides and N-alkenyl-α-chloro-α-(methylthio) acetamides: novel synthesis of five-, six-, and seven-membered lactams | |
| NO124163B (cs) | ||
| Cohen et al. | Synthesis of 2‐amino‐5, 6‐dihydro‐4H‐1, 3‐thiazines and related compounds by acid catalyzed cyclization of allylic isothiuronium salts | |
| WO2002002529A1 (de) | Bicyclische lactame und sulfonamide mit 5-ht1a-affinität und ihre verwendung zur prophylaxe und therapie der zerebralen ischämie | |
| US4021561A (en) | Trifluoromethylthio- and trifluoromethylsulfonyl-thioxanthen-9-ylidenepiperidines |