CS252336B1

CS252336B1 - 2-(terc.amino)-11 -(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepiny a jejich maleináty

Info

Publication number: CS252336B1
Application number: CS863309A
Authority: CS
Inventors: Vojtech Kmonicek; Miroslav Protiva; Jirina Metysova
Original assignee: Vojtech Kmonicek; Miroslav Protiva; Jirina Metysova
Priority date: 1986-05-07
Filing date: 1986-05-07
Publication date: 1987-08-13
Also published as: CS330986A1

Abstract

Řeěení spadá do oboru synthesy léčiv. Jeho předmětem jsou 2-(terc.amino)-11-(4- -methylpiperazino)dibenzo(b,fJthiepiny obecného vzorce I ve kterém R je zbytek dimethylamino, piperidino nebo morfolino, a jejich maleináty. Tyto látky mají vlastnosti středně účinných kataleptických neuroleptik a jaou proto použitelné v therapii schizofrenních psychos. Jejich příprava spočívá v reakcích 8-(terc.amino)dibenzo(b,f)thiepin-10(11h)- -onů s 1-methylplperazinem za přítomnosti chloridu titaničitého ve vroucím benzenu. Výchozí ketony se připravují reakcemi kyseliny (2-jodfenyl)octové s 4-(terc.amino) thiofenoly ve vroucím vodném roztoku hydroxidu draselného za přítomnosti mědi a za vzniku (2-(4-terc.aminofenylthio)fényl) octových kyselin, které se eykliaují působením kyseliny polyfosforečné při 130 °C

Description

Vynález se týká 2-(terc.amino)-11-(4-methylpiperazino)dibenzo(b,fJthiepinů obecného vzorce X

(I), ve kterém R je zbytek dimethylaml.no, piperidino nebo morfolino, a jejich maleinátů.

Látky podle tohoto vynálezu jsou centrálně tlumivš, katalepticky i antiapomorfinově účinnými neuroleptiky a jsou použitelné v therapii schizofrenních psychos. Jsou to neuroleptika středné účinná, určená pro orální podávání a jejich denní dávky se pohybují mezi 20 a .100 mg.

Dále jsou uvedeny výsledky farmakologických testů na zvířatech pro dvě typické látky podle vynálezu, která dosvědčují jejich neuroleptickou kvalitu.

11-(4-methylpiperazino)-2-piperidinodibenzo(b,f)thiepin (I, R = piperidino) byl testován ve formě hemihydrátu monomaleinátu při orálním podáni. V testu rotující tyčky na myších vykazuje relativně silné diskoordinačnl působení, které koreluje s jeho centrálně tlumivou aktivitou; střední účinná dávka ED^q v době maximální účinnosti je 8,4 mg/kg.

Vyšší dávka 25 mg/kg vyvolává ještě za 24 h po podání ataxii u 30 % myší, za 48 h u 20 ít myší. Účinnost je tedy zřetelně prolongovaná. Rovnšž v testu katalepsie na krysách je látka relativně značně účinná; střední účinná dávka ED^ je 7,1 mg/kg (do 24 h po podání účinek odeznívá). Vysokou účinnost látka vykazuje v testu antagonisace apomorfinových stereotypií u krys; pro ovlivněni apomorfinem navozeného žvýkání je střední účinná dávka Dj₀ 3,6 mg/kg, pro ovlivněné apomorfinem vyvolané agitace je = 3,5 mg/kg. Látka má dále účinek adrenolytický, který je typický pro většinu neuroleptik; účinně antagonisuje letální působení adrenalinu u myší, FD^q = ϋ,12 mg/kg. V koncentracích 12,5 až 50^ug/ral působí v testech in vitro inhibičně na růst těchto mikroorganismů: Streptococcus xj- heemolýticus, Staphylococcus pyogenes aureus, Seccheromyces pssterianus, Irichophyton mentagrophytes.

11-(4-methylpiperazino)-2-morfolinodibenzo(b,f)thiepin (I, R = morfolino) byl testován rovněž ve formě hemihydrátu monomaleinátu při orálním podání. Diskoordinační účinek v testu rotující tyčky na myších, ΕΒ^θ = 5,3 mg/kg (do 24 h účinek odeznívá). Kataleptické působení u krys, ED^ =7,5 mg/kg (do 24 h účinek odeznívá). Antagonismus vůči apomorfinovým stereotypiím u krys; :D^₀ = 14,4 mg/kg (žvýkání) a 12,3 mg/kg (agitace). Antagonismus vůči letálnímu působení adrenalinu u myší, PB-₀ = 0,11 mg/kg.

Látky podle vynálezu vzorce I, které mají charakter enaminů, se připraví některou z obecných metod přípravy tohoto typu látek. Zvláště výhodné jsou reakce ketonů obecného vzorce II,

O ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, s ,-methylpiperazinem ve vroucím benzenu za přítomnosti chloridu titaničitého, jak je to popsáno v příkladech. Ketony vzorce II jsou nové a získají se dvoustupňovým postupem, který je rovněž popsán v příkladech, V prvním stupni se reakcemi kyseliny (2-jodfenyl)octové (Šindelář K. et al., Collect.Czeoh.Chem. Commun. 21, i 734 (1972)} s příslušnými thioly, tj. 4-(dimethylamino)thiofenolem (Banfield J.E., J.Chem.Soc. 1960. 456), 4-piperidinothiofenolem a 4-morfolinothiofenolem (obě posled ní látky viz Kmoníček V. et al., Collect.Czeoh.Chem.Commun. 51 . 937, ¢1986)), získají příslušné (2-(4-terc.aminofenylthio)fenyl)octové kyseliny. Reakce se provede ve vroucím vodném roztoku hydroxidu draselného za přítomnosti mědi jako katalysátoru. y druhém stupni se získané kyseliny cyklisují působením kyseliny polyfosforečné při 130 °C na ketony vzorce II.

Kromě látek, pro které je citována literatura, jsou všechny látky v tomto vynálezu popsané nové. K jejich bezpečné identifikaci bylo použito analys a spektrálních metod.

Dále uváděné příklady jsou pouze ilustrací možností přípravy látek podle vynálezu, avěak v žádném případě není jejich účelem tyto možnosti limitovati na uváděné postupy.

Příklad 1

2-(dimethylamino)-11-(4-raethylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepin (I, R= dimethylamino)

K míchanému roztoku 4,1 g 8-(dimethylamino)čibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-onu (II, R = = dimethylamino) a 7,5 g 1-methylpiperazinu v 90 ml benzenu se zvolna přikope roztok 2,18 g chloridu titaničitého v 15 ml benzenu a směs se vaří 24 h pod zpětným chladiče·.

Po ochlazení se protřepe s vodou, vyloučený hydratovaný kysličník titaničitý se odstraní filtrací, filtrát se promyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Olejovitý zbytek krystaluje po trlturaoi s petroletherem. Získá se 3,6 g (61 %) surového produktu, který rekrystalisací z ethanolu poskytne čistou žádanou basi tající při 155 až 157 °C.

Výchozí 8-(dimethylamino)dibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-on se připraví nejlépe tímto postupem:

Roztok 4,0 g hydroxidu draselného ve 40 ml vody se zbaví kyslíku přídavkem 0,2 g dithioničitanu sodného, přidá se 5,1 g 4-(dimethylamino)thiofenolu (lit.citována), směs se zahřeje na 60 °C do vzniku roztoku a za míchání se přidá 8,4 g kyseliny (2-jodfenyl)octové (lit.citována) a 0,2 g měděného katalysátoru. Směs se vaří 20 h pod zpětným chladičem, za horka se zfiltruje: s aktivním uhlím, filtrát se neutralisuje kyselinou octovou na pH 5 až 6 a po stání přes noc se vyloučený produkt odsaje, promyje vodou a vysuší ve vakuu; 6,1 g (67 %) téměř čisté kyseliny (2-(4-dimethylaminofenylthio)fenyl)octové, t.t. 112 až 116 °C. Krystalisací z ethanolu se získá čistá látka, t.t. 114 až 117 °C.

Směs 24,0 g předešlé kyseliny a 240 g polyfosforečné kyseliny se zahřívá na 135 °C a míchá 3 h při této teplotě. Po částečném ochlazení se smšs nalije na led, zneutralisuje se 20% roztokem hydroxidu sodného na přibližně pH 7 a ponechá se přes noc při teplotě místnosti. Produkt se zfiltruje, promyje vodou a vysuší ve vakuu; 22,1 g (93 %), t.t.

112 až 115 °C. Analytický vzorek se získá krystalisací z ethanolu, t.t. 125 až 127 °C. Produktem je žádaný 8-(dimethylamino)dibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-on.

Příklad 2

-(4-methylpiperazino)-2-piperidinodibenzo(b,f)thiepin (I, R = piperidino)

Podobně jako v příkladu 1 se provede reakce 6,9 g 8-piperidinodibenzo(b,fJthiepin-10(11H)-onu (II, R = piperidino) s 11,5 g 1-methylpiperazinu a 2,2 g chloridu titaničitého ve 170 ml benzenu. Získá se 7,4 g surového produktu, který se chromatografuje na koloně 150 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Slučí benzenem se získá 2,7 g (31 %) homogenní žádané base, t. t. 152 až 154 °C (vodný aethanol). Neutrallsací kyselinou maleinovou v 95% ethanolu a přídavkem etheru se získá hemihydrát monomaleinátu, t.t. 132,5 až 134,5 °C (ethanol-ether).

Výchozí 8-piperidinodibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-on se připraví analogicky jako podobný keton v příkladu 1 tímto způsobem;

Reakcí 6,7 g 4-piperidinothiofenolu (lit.citována) se 7,9 g kyseliny (2-jodfenyl)octové (lit.citována) ve vroucím roztoku 8,4 g hydroxidu sodného v 85 ml vody za přítomnosti 0,2 g médi se získá 4,1 g (42 %) kyseliny (2-(4-piperidinofenylthio)fenyl)octové, t.t.

146 až 148 °C (vodný ethanol).

Cyklisací 13,9 g této kyseliny pomocí 140 g kyseliny polyfoeforečné při 130 °C (3 h) se získá 12 g nehomogenního produktu, který se extrahuje methanolem (oddělaní od polymerní substance, která se nerozpouétí), extrakt se odpaří za sníženého tlaku a. zbytek krystaluje z vodného methanolu; 3,5 g (27 %) 8-piperidinodibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-onu, t.t. 105 až 107 °C.

Příklad 3

11-(4-methylpiperazino)-2-morfolinodibenzo(b,f)thiepin (I, R = raorfolino)

Podobné jako v příkladu 1 se provede reakce 6,6 g 8-morfolinodibenzo(b,f) thiepin-10(IIH)-onu s 6,4 g 1-methylpiperazinu a 1,85 g chloridu titaničitého ve 150 ml benzenu.

Získá se 4,8 g (58 %) surového produktu, který se čistí krystalisaci z .vodného ethanolu, t.t. 180,5 až 182,5 °C. Neutrallsací kyselinou maleinovou v 95% ethanolu a přídavkem etheru poskytuje hemihydrát monomaleinátu, t.t. 171 až 173 °C (95% ethanol-ether).

Výchozí 8-morfolinodibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-on se připraví podobně jako analogické ketony v příkladech 1 a 2 takto:

Reakcí 6,0 g 4-morfolinothiofenolu (lit.citována), 6,0 g (2-jodfenyl)octové kyseliny (lit.citována) a 0,2 g médi ve vroucím roztoku 6,0 g hydroxidu draselného v 60 ml vody se získá 4,0 g (40 %) kyseliny (2-(4-morfolinofenylthio)fenyl)octová t.t. 164 až 166 °C (ethanol).

Cyklisací 12,4 g předeSlé kyseliny pomocí 125 g kyseliny polyfosforečné při 125 až 130 °C (3 h) se získá 7,0 g (60 %) surového 8-morfolinodibenzo(b,f)thiepin-10(11H)-onu, který krystaluje z methanolu a taje při 135 až 139 °C. Rekrystali sací z vodného methanolu se získá hemihydrát tající při 150 až 152 °C, kterého se použije jako analytického produktu

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU
2-(terc.amino)-11-(4-methylpiperazino)dibenzo(b,f)thiepiny obecného vzorce I

V_/ (I) ve kterém fl je zbytek dimethylamino, piperidino nebo morfolino, a jejich maleinéty