CS219786B1 - 11-(Aminoalkyljderiváty llH-dibenzo(b,e)-l,4-diíhiepinů a llH-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinů a způsoby jejich přípravy - Google Patents
11-(Aminoalkyljderiváty llH-dibenzo(b,e)-l,4-diíhiepinů a llH-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinů a způsoby jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CS219786B1 CS219786B1 CS197281A CS197281A CS219786B1 CS 219786 B1 CS219786 B1 CS 219786B1 CS 197281 A CS197281 A CS 197281A CS 197281 A CS197281 A CS 197281A CS 219786 B1 CS219786 B1 CS 219786B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- ethanol
- compounds
- oxathiepine
- solution
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 title claims description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 15
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 claims description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical class CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 16
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 12
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 9
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 9
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 8
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 8
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 7
- 208000016290 incoordination Diseases 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Chemical class 0.000 description 5
- 230000000891 anti-reserpine Effects 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 5
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 5
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 5
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 5
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010015995 Eyelid ptosis Diseases 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001562 ulcerogenic effect Effects 0.000 description 4
- NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound CN(C)CCCCl NYYRRBOMNHUCLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 3
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- MGLGJZWGRMOAJS-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2-iodophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC=C1I MGLGJZWGRMOAJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXJKEQUZQPJVKR-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-4-chloro-1-iodobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(I)C(CBr)=C1 IXJKEQUZQPJVKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003006 2-dimethylaminoethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- VIQHOCWQUARXFF-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-6h-benzo[b][1,5]benzoxathiepine Chemical compound S1CC2=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C21 VIQHOCWQUARXFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical compound C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001393 dosulepin Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N trans-dothiepin Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 PHTUQLWOUWZIMZ-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 2
- UAFVYCBWJBEHFW-UHFFFAOYSA-N 2-(6h-benzo[b][1,5]benzoxathiepin-6-yl)-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCC1SC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12 UAFVYCBWJBEHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZSNBUJWVBNROD-UHFFFAOYSA-N 2-(6h-benzo[b][1,5]benzoxathiepin-6-yl)-n-methylethanamine Chemical compound CNCCC1SC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12 KZSNBUJWVBNROD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 2-dimethylaminoethyl chloride Chemical compound CN(C)CCCl WQMAANNAZKNUDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1S VMKYTRPNOVFCGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKHWNJARAFKRRE-UHFFFAOYSA-N 3-(6h-benzo[b][1,5]benzoxathiepin-6-yl)-n-methylpropan-1-amine Chemical compound CNCCCC1SC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12 OKHWNJARAFKRRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRPQWTVTBCRPEL-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-iodobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1I NRPQWTVTBCRPEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPZGXSDRHRPPLU-UHFFFAOYSA-N 6h-benzo[c][1,5]benzodithiepine Chemical compound C1SC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZPZGXSDRHRPPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBABSZBLPCYXHJ-UHFFFAOYSA-N CN(CCC1=C2C(SC3=C(S1)C=CC=C3)=CC=CC2)C Chemical compound CN(CCC1=C2C(SC3=C(S1)C=CC=C3)=CC=CC2)C DBABSZBLPCYXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTYLQEGAAGKQOH-UHFFFAOYSA-N CN(CCCC=1SC2=C(OC=3C1CC=CC3)C=CC=C2)C Chemical compound CN(CCCC=1SC2=C(OC=3C1CC=CC3)C=CC=C2)C LTYLQEGAAGKQOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- FHHAOPXGDLWQQM-UHFFFAOYSA-N N.[K] Chemical compound N.[K] FHHAOPXGDLWQQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 231100001224 moderate toxicity Toxicity 0.000 description 1
- LGUDIWPTIJLRRR-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-6h-benzo[b][1,5]benzoxathiepine-6-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1SC2=CC=CC=C2OC2=CC=CC=C12 LGUDIWPTIJLRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 201000003004 ptosis Diseases 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká 11-(aminoalkylj derivátů llH-dibenzo>(b,e)-l,4-dithiepinů a HH-dibenz(b,f )-l,4-O’xathiepinů obecného vzorce I
ve kterém X značí atom kyslíku nebo síry, R značí dimethylaminoskupinu N(CH3)2 nebo methylaminoskupinu NHCH3, R1 značí atom vodíku nebo chloru a n je 1, 2 nebo 3, jejich selí s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami a způsobů jejich přípravy.
Látky podle vynálezu se vyznačují terapeuticky použitelnou antidepresívní a trankvilizační účinností při přijatelné až velmi mírné toxicitě. Jako doklad jejich účinků jsou konkrétně popsány vlastnosti většího počtu, typických látek podle vynálezu. Pokud není uvedeno jinak, byly všechny látky podávány orálně a uváděné dávky jsou přepočteny na báze. Při hodnocení bylo použito zejména dále uvedených farmakologických metod, které byly vesměs v literatuře popsány.
Akutní toxicita byla stanovena u myší, samic, ve skupinách po deseti. Uhynutí bylo sledováno do 7 dnů po orálním podání. Výsledky jsou uvedeny jako střední smrtné dávky LD50 v mg/kg.
Inkoordinační účinek jako kritérium centrálně tlumivého působení byl sledován u myší v testu rotující tyčky (J. Metyšová a a spol., Arzneim-Forsch. 13, 1039, 1963 J. Byly stanoveny střední účinné dávky vyvolávající ataxii (ED50J v době optimálního účinku zkoušených látek.
Inhibiční účinek na lokomotorickou aktivitu myší — rovněž jako kritérium (P. B. Dews, Brit. J. Pharmacol. 8, 46 1952). Byla určována dávka snižující průměrnou kontrolní hodnotu spontánní lokomotorické aktivity 0' 50 % (D50 J.
Inhibiční účinek na pohyblivost myší byl dále sledován v observačním testu podle Thera (L. Ther, Deut. Apoth. Ztg. 93, 292, 1953 J. Jsou uvedeny dávky (Dso) vyvolávající účinek odpovídající 50 % průměrné kontrolní hodnoty.
Antagonismus ptcsy u myší vyvolávané depresivního účinku (J. Metyšová a J. Metyš, Int. J. Neuropharmacol. 4, 111, 1965 J. Jsou uvedeny dávky, které statisticky signi219786 fikantně aníagonizují reserpinovou ptosu.
Antagonizace hypotermického účinku u myší je dalším indikátorem antidepresívní účinnosti (J. Metyšová a J. Metyš, citováno). Jsou uváděny dávky látek a počet °C, o kolik se zvýší tělesná teplota ve srovnání s kontrolní reserpinovou skupinou.
Antagonizace ulcerogenního efektu reserpinu u krys byla rovněž použita k identifikaci možného antidepresívního působení (J. Metyšová a J. Metyš, citováno). Jsou uváděny dávky, které signifikantním způsobem anitagonizují ulcerogenní účinky reserpinu.
Aby bylo umožněno srovnání, jsou uvedeny nejdříve výsledky dosažené v nedůležitějších festech s několika standardy:
Akutní toxicita, hodnoty LD50 v mg/kg: chlorpromazin, 198; imipramin, 370; amitriptilin, 2,25; dosulepin, 320.
Inkoordinační účinek (ataxie), hodnoty EDso v mg/kg: chlorpromazin, 8,2.
Inhibice 'lokomotorické aktivity podle Dewse, hodnoty Djo v mg/kg: chlorpromazin, 4,8.
Inhibice pohyblivosti podle Thera, hodnoty D50 v mig/kg: chlorpromazin, 4,8.
Antagonismus hypotermického účinku reserpinu: orální dávka 10 mg/kg imipraminu zvyšuje tělesnou teplotu o 2,97 °C ve srovnání s kontrolní reserpinovou skupinou: dávka 10 mg/kg amitriptylinu zvyšuje tělesnou teplotu o 2,51 °C.
Antagonizace ulcerogenního efektu reserpinu, dávky ED v mg/kg, které mají signifikantní efekt: imipramin, 25; dosulepin, 50.
Nyní formakologická data pro jednotlivé látky podle vynálezu:
11- (2-dimethylami.noethyl) -llH-dibenzo(b,e)-l,4-dithiepin (testován jako hydrogenoxalát, látka 14019): Toxicita, LD50 mezi 200 (netoxická dávka) a 500 mg/kg (vyvolává úhyn 60 % zvířat). Inkoordinační účinek, ED50 = 143 mg/kg. Inhibice lokomotorické aktivity (Ther], Dso = 17 mg/kg. Intenzívně antagonizuje hypotermickou účinnost reserpinu, dávka 10 mg/kg zvyšuje teplotu proti reserpinové kontrolní skupině o 4,22 °C. Je to podstatně vyšší efekt než u imipraminu nebo amitriptylinu. Látku je možno označit jako antidepresívum s velmi mírnou centrálně tlumivou aktivitou.
ll-(3-idimethylaminopropyl)-llH-dibenzo(ib,e)-l,4-dithiepin (testován jako· hydrogenoxalát, látka 1420): Toxicita, LD50 mezi 200 (netoxická dávka) a 500 mg/kg (vyvolává úhyn 60 % zvířat). Inkoordinační účinek, ED50 = 143 mg/kg. Inhibice pohyblivosti (Ther), D50 = 20 mg/kg. Intenzívně antagonizuje hypotermickou účinnost reserpinu, dávka 10 mg/kg zvyšuje teplotu proti reserpinové kontrolní skupině o 3,80 °C, což je vyšší účinek než u imipraminu nebo amitriptylinu. Látka je antidepresívem s nízkou centrálně tlumivou účinností.
ll-(2-dimethylaminoethyl)-llH-dibenz(b,f)-l,4-oxathiepin (testován jako hydrogenoxaláť, látka 14091J: Toxicita, LD50 = = 227 mg/kg. Inkoordinační účinek, ED50 = = 57,5 mg/kg. Látka je mírným trankvilizérem.
ll-(3-dimethylaminopropyl)-llH-diben'z(b,f)-l,4-oxathiepin (testován jako hydrogenoxalát, látka 14090): Toxicita, LD50 = = 373 mg/kg. Inkoordinační účinek, ED50 =
61,9 mg/kg. Inhibice lokomotorické aktivity (DewsJ nastává od dávky 50 mg/kg. Látka je mírným trankvilizérem,
2-chlor-ll-(3-dimethylaminopropyl)-llH-dibenz'(b,f )-l,4-oxathiepin (testován jako hydrogenoxaláf, látka 14016): Toxicita, LD50 mezi 200 (netoxická dávka) a 500 mg/kg (vyvolává úhynu 80 % zvířat). Inkoordinační účinek, ED50 = 84,9 mg/kg. Inhibice pohyblivosti (Ther), D50 = 10 mg/kg. Antireserpinový účinek vůči hypothermii, dávka 10 mg/kg zvyšuje teplotu proti kontrolní reserpinové skupině o 1,42 °C. Látka je antidepresívem s mírnou centrálně tlumivou aktivitou.
11- (2-methylaminoethyl) -HH-dibenz(b,f)-l,4-oxathiepin (testován jako hydrogenoxalát, látka 14092): Toxicita, LD50 = 250 mg/kg. Inkoordinační účinek, ED50 = 60,2 mg/kg. Inhibice pohyblivosti (Ther), D50 = = 50 mg/kg. Antireserpinový účinek vůči ptose, ED = 10 mg/kg. Antireserpinový účinek vůči ulcerogennímu efektu, ED = 50 mg/kg. Látka je antidepresívem značné intenzity účinků s mírnou centrálně tlumivou komponentou.
11- (3-methylaminopropyl )-llH-diben,z(b,f)-l,4-oxathiepin (testován jako hydrogenoxalát, látka 14093 J: Toxicita, LD50 = = ,284 mg/kg. Při i. v. podání LD50 = 30 mg/ /kg. Inkoordinační účinek, ED50 = 79,5 mg/ /kg. Antireserpinový účinek vůči ptose, ED rovná se 150 mg/kg; při i. p. podání ED = (= 6 mg/kg. Látka je antidepresívem s mírnou centrálně tlumivou komponentou účinku.
ll-(dimethylaminomethyl)-llH-dibenz(b,f)-l,4-oxathiepin (testován jako hydrogenoxalát, látka 14089 J: Inkoordinační účinek, EDso = 23,8 mg/kg. Antireserpinový účinek vůči ptose, ED 50 --= 10 mg/kg. Látka je antidepresívem s mírným centrálně tlumlvým účinkem.
Jak již bylo uvedeno, do předmětu tohoto vynálezu náleží též soli látek vzorce I s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami. Zvláště se uplatňují hydrochloridy a dále kyselé soli s dikarboxylovými alifatickými kyselinami (oxalová, maleinová, fumarová), které jsou mírně rozpustné ve vodě a vhodné k přípravě lékových forem pro orální použití. Jsou též vhodnější než volné báze k provádění farmakologických testů.
Součástí tohoto vynálezu jsou dále způsoby přípravy látek vzorce I a jejich solí. Při syntéze látek podle vynálezu se uplatňují hlavně tyto metody:
(a) Část látek podle vynálezu vzorce I, ve kterém R značí dimethylaminoskupinu a n značí 2 nebo 3, se získává alkylací sloučenin obecného vzorce II
ve kterém X a R1 značí totéž jako ve vzorci I, aminoalkylhalogenidy obecného· vzorce III
Z-(CH2)nN(CH3)2 , (ΙΠ) ve které Z je atom chloru nebo bromu a n je 1 nebo· 3. Při těchto alkylacích je nutné k vytvoření potřebného karboniového aniontu použít butyllithia jako metalučního činidla a reakci provést v etheru. Výchozí látky vzorce II jsou nové a získají se postupy popsanými v příkladech provedení. Výchozí annnoalkylhalogenidy vzorce ΙΙΊ jsou látky známé.
(bj Látky vzorce I, v nichž R značí methylaminioskupinu, lze připravit z příslušných N-methylderiváfů, přístupných metodou (aj, dvoustupňovým postupem, který pozůstává v první fázi v působení chlormravenčanu ethylnafého ve vroucím benzenu a v druhé v alkalické hydrolýze získaných karbamátů obecného vzorce IV
.·. CHi av) ve kterém X, R1 a n značí totéž jako ve vzorci I. Tyto karbamáty není nutné izolovat v čistém stavu, ale pouze jako neutrální pro•dutky první fáze reakční sekvence. K alkalické hydrolýze se použije s výhodou hydroxidu draselného ve 20- až 40%, s výhodou 30% roztoku v ethanoiu; hydrolýza se provádí při teplotě varu tohoto roztoku.
(c) Látky obecného vzorce I, ve kterém n = 1, se připraví redukcí dimethylamidů obecného vzorce V
kde X a R1 značí totéž jako ve vzorci I. K redukci se použije komplexních hydridů, s výhodou hydridu lithnohlinitého, nebo diboranu, generovaného· z borohydridu sodného a bortrifluoridetherátu. Výchozí amidy vzorce V jsou přístupné z kyselin vzorce VI
ve kterém X a R1 značí totéž jako ve vzorci I, dvoustupňovým postupem, při kterém se v první fázi kyseliny převedou působením thionylchloridu na surové chloridy kyselin, které působením dimethylaminu v netečném rozpouštědle, s výhodou benzenu, poskytnou potřebné dimethylamidy. Kyseliny vzorce VI jsou zčásti známé a jejich příprava je citována v příslušném příkladu provedení.
Způsob přípravy solí, který je rovněž předmětem vynálezu, spočívá v neutralizaci bází vzorce I příslušnými anorganickými nebo organickými kyselinami ve vhodných roztocích, zejména v ethanoiu nebo ve směsi ethanoiu a etheru. Získané soli jsou krystalické a hodí se též k charakterizaci bází vzorce I. Identita všech kritických látek ve vynálezu popsaných, tj. konečných produktů i nových meziproduktů, byla zajištěna nejen analýzami, ale též všemi běžně používanými spektry (UF, IC, —NMR, MS).
Další podrobnosti realizace vynálezu vyplývají z následujících příkladů provedení, které jsou ovšem jen ilustrací možností vynálezu a není jejich účelem všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat.
Příklady provedení
1. 11- (2-dimet hylaminoethyl) -11H-dibenzoj b,e j -1,4-dithiepin
K roztoku 3,40 g llH-dibenzo(b,e)-1,4-dithiepinu (čs. autorské osvědčení 202 239) v 50 ml etheru se v dusíkové atmosféře přikape za míchání během 20 min. 10 ml 15% roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá ještě 30 min. při teplotě místnosti, potom se za vnějšího· chlazení ledem a vodou přikape 10 ml 2-dimethylaminaethyichloridu a směs se míchá ještě 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se promyje vodou a bazický produkt se vyextrahuje do· mírného přebytku zředěné kyseliny solné (1:1). Kyselá vodná vrstva se oddělí, zalkalizuje vodným amoniakem a báze se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbylá olejovitá báze se rozpustí v 7 ml acetonu a přidá se roztok 1,81 g
1 '1 7 8 6 kyseliny oxalové v 5 ml acetonu. Vyloučí se krystalický hydrogenoxalát (5,31 g), který se odsaje a překrystaluje z vodného ethanolu. V čistém stavu taje při 195 až 197 °C.
2. 11-(3-dimethylaminopropyl j -11H-dibenzo( b,e j -1,4-dithiepin
K roztoku 3,10 g llH-dibenzo(b,e)-l,4-dithieplnu (příklad 1, citováno) v 50 ml etheru se v dusíkové atmosféře za míchání přikape 10 ml 15% roztoku n-butyllithia v hexanu během 15 minut. Směs se míchá ještě 30 min. při teplotě místnosti. Potom se přikape 10 ml 3-dimethylaminopropylchloridu, míchá se ještě 4 hodiny a promyje se vodou. Bazický produkt se pak vyextrahuje do zředěné kyseliny solné, kyselá fáze se zalkali'zuje vodným amoniakem a báze se extrahuje etherem. Zpracováním extraktu se získá
3,7 g olejovité báze, která se chromatografuje na sloupci 200 g neutrálního kysličníku 'hlititého (aktivita II). Benzenem se nejprve eluuje malé množství málo polárních znečištěnln a pak se získá 2,89 g homogenní olejovité báze, která se neutralizací kyselinou oxalovou převede na hydrogenoxalát, 1.1.181 až 182 °C (ethanol).
3. 11- (2-dimethylaminoethyl) -11H-dibenz (b,f) -1,4-oxathiepin
K roztoku 10,1 g llH-dibenz(b,f)-l,4-oxaihiepinu (čs. autorské osvědčení č. 202 238) ve 120 ml etheru se za míchání v dusíkové atmosféře během 30 min. přikape 30 ml 15% roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá 30 min. při teplotě místnosti, potom se přidá 30 ml 2-dimethylaminoethylchloridu a míchá se ještě 5 hodin. Po 24 hodinách stání se promyje vodou a bazický produkt se extrahuje zředěnou kyselinou solnou. Kyselý vodný roztok se oddělí, zalkalizuje vodným amoniakem a báze se extrahuje benzenem. Extrakt se suší uhličitanem draselným a podaří. Získá se 11,5 g (86 % j surové olejovité báze, která se neutralizuje pomocí
5,4 g kyseliny oxalové v acetonu. Získá se
15,2 g surového hydrogenoxalátu tajícího při 186 až 186,5 °C, který se překrystaluje ze směsi vodného ethanolu a etheru, t. t.
187,5 až 189,5 °C.
4. 11- (3-dimethylaminopr opy 1 ] -11H-dibenz( b,f j -1,4-oxathiepin
K roztoku 10,1 g HH-dibenz(b,f j-l,4-oxaithiepinu (příklad 3, citováno) ve 120 ml etheru se za míchání v dusíkové atmosféře přikape při 5 °C během 15 min. 30 ml 15% roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá ještě 30 min, potom se přidá 30 ml 3-dimethylaminopropylchloridu a míchá se 5 hodin při teplotě místnosti. Po stání přes noc se promyje vodou a bazický produkt se extrahuje zředěnou kyselinou solnou. Kyselý extrakt se zalkalizuje vodným amoniakem a báze se extrahuje benzenem. Extrakt se suší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 12,6 g (89 %) surové olejovité báze, která se neutralizuje pomocí 5,3 g kyseliny oxalové v acetonu. Přídavkem etheru se vyloučí 16,1 g surového hydrogenoxalátu, t. t. 118 až 122 QC. Krystalizací ze směsi acetonu, 95 % ethanolu a etheru se získá čistý hydrogenoxalát-hemihydrát s t. t. 118 až 121 °C.
5. 2-chlor-ll-(3-dimethylaminopropyl) -HH-dibenz(b,f )-l,4-oxathiepinu
K roztoku 6,0 g 2-chlor-llH-dibenz(b,f j-1,4-oxathiepinu ve 100 ml etheru se za míchání v dusíkové atmosféře přikape během 15 min. 18 ml 15% roztoku n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá 45 min. při teplotě místnosti, přidá se 20 ml 3-dimethylaminopropylchlcridu a míchá se ještě 7 hodin. Po stání přes noc se promyje vodou a báze se extrahuje zředěnou kyselinou solnou. Kyisělý extrakt se oddělí, zalkalizuje se 20% roztokem hydroxidu sodného a báze se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 6,43 g nehomogenního oleje, který se chromatografuje na sloupci 450 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem a potom chloroformem se zíká 4,8 g homogenní olejovité báze, která neutralizací kyselinou oxalovou v acetonu poskytuje hydrbgenoxalát, který po krystalizaci ze směsi acetonu a ethanolu taje při 167 až 168 °C.
Výchozí 2-chlor-llH-dibenz (b,f) -1,4-oxathiepin je látkou novou, která se připraví tímto postupem:
K rožtoku 120 g kyseliny 5-chlor-2-jodbenzoové (K. Pelz a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 33, 1852 (1968) ve 145 ml tetrahydroifuranu se za míchání během 45 minut přidá při 10 až 20 °C 16,1 g hydridu eodnoborifého. Směs se míchá při uvedené teplotě 30 min. a pak se přikape roztok
80,3 g (71,4 ml) bortrifluoridetherátu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Míchá se ještě 3 hodiny a za chlazení ledovou vodou se rozloží při teplotě maximálně 8°C přikapáním 50 ml 5%. kyseliny solné. Zředí se vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného· a vodou, vysuší síranem horečnatým a odpaří. Získá se 110 g (96 %) surového 5-chlor-2-jodbenzylalkoholu s t. t. 115 až 117 CC. Analyticky čistá látka se získá krystalizací z ethanolu, t. t .116 až 117 °C.
Za chlazení se připraví směs 41,5 g bromidu folsforítého, 25 ml benzenu a 8,2 ml pyridinu, za míchání se při teplotě maximálně 10 qC přikape během 1,5 hodiny 108,3 g
5-chlor-2-jodbenzylalkoholu, zředí se 40 ml benzenu, míchá se 4 hodiny při teplotě místnosti a 1 hodinu při 50 °C. Po ochlazení se zředí 120 ml chloroformu, směs se promyje 25 ml 5% kyseliny solné, 5% roztokem hyd7 8 6 π
roxidu sodného a vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří. Získá se 12'8 g (95 %) surového' 5-chlor-2-joďbenzylhromidu, který taje při 75 až 79 °C. Čistý produkt se získá krystalizací ze směsi benzenu a petroletheru, t. t. 77 až 79 °C.
Ke směsi 640 ml dimethylformamidu, 52,4 gramu uhličitanu draselného' a 47,8 g 2-hydroxythiofenolu [R. Leuckart, J. Prakt. Chem. (2) 41, 192, 1890] se přidá roztok 125,6 g
5-chlor-2-jodbenzylbromidu v 500 ml dimethylformamldu, směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti, potom se přidá 57 g uhličitanu draselného 'a 4,5 g mědi a vaří se 6 hodin pod zpětným chladičem. Dimethylformamid se oddestiluje za sníženého tlaku, zbytek se zředí vodou a protřepe s benzenem. Po odsátí se benzenová vrstva oddělí, promyje se vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Destilací zbytku se získá
42,5 g (45 %) 2-chlor-llH-dibenž(b,f)-1,4-Oxathiepinu s t. v. 148 až 168 °C/6'5 Pa a t. t. 6'6 až 76 °C. Čistý produkt se získá krystalizací z methanolu a taje při 78 až 79 CC.
6. 11- (2-methyl aminoethyl} -11H-dibenz (b,f ] -1,4-oxathiepin
K vroucímu roztoku 3,9 g chlormravenčanu ethylnatéhoi v 15 ml benzenu se během 1 hodiny přikape roztok 7,65 g ll-(2-dimethylaminoethylj -llH-dlbenz (b,f) -1,4-oxathiepinu (příklad 3) ve 30 ml benzenu. Směs se vaří ještě 1,5 hodiny pod zpětným chladičem, po ochlazení se promyje vodou, 10% kyselinou sírovou a znovu vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří. Zbytek (surový karbamát) se rozpustí v 10 ml ethanolu, přidá se 9,0 g hydroxidu draselného a směs se vaří 2 hodiny zpětným chladičem v lázni o teplotě 130 °C. Zředí se vedou a extrahuje benzenem. Z benzenového roztoku se bazický produkt vyjme protřepáním s přebytečnou 10% kyselinou solnou. Vodná vrstva se oddělí spolu s olejovitou vrstvou hydrochloridu, zalkalizuje se vodným amoniakem a uvolněná báze se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 4,0 g olejovité báze, která se neutralizuje pomocí 1,9 g kyseliny oxalové v acetonu. Vykrystaluje 5,15 gramu hydrogenoxalátu, který se překrystaluje z vodného ethanolu a v čistém stavu taje při 210 až 211 °C.
7. 11- (3-methylaminopropyl j -11H-dibenz (b,f) -1,4-oxathiepin
K vroucímu roztoku 3,86 g chlormravenčanu eithylnatého v 15 ml benzenu se během 1 hodiny přikape roztok 8,2 g ll-(3-dimethylaminopropyl) -llH-dihenz (b,f ) -1,4-oxathiepínu (příklad 4] ve 30 ml benzenu. Směs se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem, po ochlazení se promyje vodou, 10% kyselinou sírovou a znovu vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří. Zbytek (karbamát] se rozpustí v 10 ml ethanolu, přidá se 9,0 g hydroxidu draselného a směs se vaří 2 hodiny pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 140 °C. Potom se zředí vodou a vyextrahuje benzenem. Z benzenového roztoku se báze vyjme protřepáním s přebytečnou 10% kyselinou solnou. Oddělí se kyselá vodná fáze .spolu s olejovitou vrstvou hydrochloridu, zalkalizuje se vodným amoniakem draselným ,a odpaří. Získá se 6,1 g (79 %) olejovité báze. Rozpustí se v acetonu a roztok se neutralizuje pomocí 2,8 g kyseliny oxalové v acetonu. Stáním vykrystaluje 7,7 gramu hydrogenoxalátu, který se překrystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 151 až 162 °C.
8. 11- (dimethylaminomethyl j -11H-dibenzj b,f j -1,4-oxathiepin
K roztoku 2,60 g dimethylamidu kyseliny HH-dibenz (b,f) -1,4-oxathiepin-ll-karboxylové ve 40 ml tetrahydrofuranu se přidá
1,9 g hydridu sodnoboritého a za míchání v dusíkové atmosféře a za vnějšího chlazení ledem se během 45 min. přikape 6 ml bortrifluoridetherátu. Směs se vaří 3 hodiny pod zpětným chladičem a odpaří. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu, přidá se 25 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a směs se vaří 6 hodin pod zpětným chladičem. Potom se ethanol odpaří, zbytek se zředí vodou a extrahuje benzenem. Získaná olejovitá báze se rozpustí v ethanolu a roztok se neutralizuje pomocí 1,3 g kyseliny oxalové. Stáním 'vykrystaluje 2,45 g hydrogenoxalátu, který krystaluje ze směsi acetonu, ethanolu a etheru a v čistém stavu taje při 179,5 až
180,5 °C.
Výchozí dimethylamid kyseliny HH-dlbenz(b,f )-l,4-oxathiepin-ll-karboxylové je látkou novou, která se získá tímto· postupem:
Směs 2,50 g kyseliny ll-H-dibenz(b,f j-1,4-oxathie.pin-11-karboxylové (čs. autorské osvědčení č. 202 241), 10 ml benzenu a 5 ml thionylchloridu se vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se těkavé podíly odpaří, zbylý surový chlorid kyseliny se rozpustí ve 20 ml benzenu a získaný roztok se během 5 minut přikape za míchání k roztoku 15 g dimethylaminu v 50 ml benzenu, chlazenému vně ledem. Směs se míchá 4 hdiny, ponechá přes noc při teplotě místnosti, promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se 2,65 g (96 %) krystalického dimethylamidu kyseliny llH-dibenz(b,f )-l,4-oxathiepin-ll-karboxylové, který taje při 144,5 až 146 °C.
Claims (5)
1. 11-(aminoalkyl) deriváty llH-dihenzo(b,e)-l,4-diithlepinů a llH-dlbenz(b,f )-1,4-oxathiepinů obecného vzorce I noderiváty vzorce I (R = dimethylaminoskupina) podrobí dvoustupňovému postupu, který pozůstává v první fázi v působení chlormravenčanu ethylnatého ve vroucím benzenu a v druhé fázi v hydrolýze surových karbamátů obecného· vzorce IV ve kterém X značí atom kyslíku nebo síry, R značí dimethylaminoskupinu N(CH3)2 nebo methylaminoskupinu NHCH3, R1 značí atom vodíku nebo· atom chloru a n je 1, 2 nebo 3, a jejich soli s farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami.
2. Způsob přípravy látek vzorce I, ve kterém R značí dimethylaminoskupinu a n značí 2 nebo 3, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se sloučeniny obecného· vzorce II (CH^NOOOC^Hg
CH, Λ (IV) ve kterém X, R1 a n značí totéž jako ve vzorci I, vroucím 20- až 40%, s výhodou 30% roztokem hydroxidu draselného v ethanolu.
3. Způsob přípravy látek vzorce I, ve kterém R značí methylaminoskupinu, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se dimethylamiCONtCHL (V) kde X a R1 značí totéž jako ve vzorci I, redukují komplexními hydridy, s výhodou hydridem lithnohlinitým, nebo diboranem, generovaným z borohydridu sodného a bortrifiuoiridetherátu.
4. Způsob přípravy látek vzorce I, ve kterém n = 1, podle bodu 1, vyznačující se tím, že se dimethylamidy obecného· vzorce V (II) ve kterém X a R1 značí (totéž jako ve vzorci I, alkylují aminoalkylhalogenidy obecného vzorce III
Z-(CH2)nN(CH3}2 , (IH) ve kterém Z je atom chloru nebo· bromu a n je 2 nebo 3, po předchozím působení butyllithia jako metalačního činidla v etheru.
5. Způsob přípravy solí látek vzorce I podle bodu 1, vyznačující se tím, že se báze vzorce I neutralizují farmaceuticky nezávadnými anorganickými nebo organickými kyselinami ve vhodným roztocích, s výhodou v ethanolu nebo ve směsi ethanolu a etheru.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS197281A CS219786B1 (cs) | 1981-03-18 | 1981-03-18 | 11-(Aminoalkyljderiváty llH-dibenzo(b,e)-l,4-diíhiepinů a llH-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinů a způsoby jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS197281A CS219786B1 (cs) | 1981-03-18 | 1981-03-18 | 11-(Aminoalkyljderiváty llH-dibenzo(b,e)-l,4-diíhiepinů a llH-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinů a způsoby jejich přípravy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS219786B1 true CS219786B1 (cs) | 1983-03-25 |
Family
ID=5355465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS197281A CS219786B1 (cs) | 1981-03-18 | 1981-03-18 | 11-(Aminoalkyljderiváty llH-dibenzo(b,e)-l,4-diíhiepinů a llH-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinů a způsoby jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS219786B1 (cs) |
-
1981
- 1981-03-18 CS CS197281A patent/CS219786B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3758528A (en) | Tricyclic compounds | |
| EP0303387B1 (en) | Kynurenic acid derivatives useful in the treatment of neurodegenerative disorders | |
| US3052721A (en) | Dihydrodibenzocy cloheptene derivatives | |
| US3962248A (en) | Process for making 11-piperazino-diazepines, oxazepines, thiazepines and azepines | |
| EP0005607B1 (en) | Xanthone and thioxanthone derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR840000279B1 (ko) | 9-아미노 알킬플루오렌의 제조방법 | |
| Atwal et al. | Substituted 1, 2, 3, 4-tetrahydroaminonaphthols: antihypertensive agents, calcium channel blockers, and adrenergic receptor blockers with catecholamine-depleting effects | |
| WO1988007858A1 (en) | Sulfinyl and sulfonyl substituted 3-benzazepines | |
| CS196893B1 (en) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines | |
| PL80395B1 (en) | Thiepino and oxepino(4 5-c)pyrrol derivatives[us3636045a] | |
| US3408353A (en) | 1, 3, 4, 9b-tetrahydro-2h-indeno(1, 2-c)pyridine derivatives | |
| Polívka et al. | Heterocyclic ethers derived from 6, 11-dihydrodibenzo [b, e] thiepin-11-ols and 4, 9-dihydrothieno [2, 3-c]-2-benzothiepin-4-ol; A new series of potential antidepressants and antihistamine agents | |
| CS219786B1 (cs) | 11-(Aminoalkyljderiváty llH-dibenzo(b,e)-l,4-diíhiepinů a llH-dibenz(b,f)-1,4-oxathiepinů a způsoby jejich přípravy | |
| CH651303A5 (de) | Basische derivate von tricyclischen verbindungen und verfahren zu ihrer herstellung. | |
| US3531480A (en) | Phenothiazine derivatives | |
| HU184960B (en) | Process for preparing new derivatives of 3,7-diazabicyclo/3.3.1/ nonane | |
| US4013679A (en) | Substituted 6,7-dihydro [1,7-ab](1) benzazepine compounds | |
| US4001418A (en) | 1'-substituted-thioxanthene-9-spiro-4'-piperidine derivatives and the 10-oxides and 10,10-dioxides thereof | |
| US3336321A (en) | 1-(substituted-benzoyl) pipecolinic acid ester derivatives | |
| US4003930A (en) | 2,3-Trans-5-[3-(amino)-2-hydroxy-propoxy]-1,2,3,4-tetrahydro-3-(or 2)-amino-2-(or 3)-hydroxy-naphthalenes and salts thereof | |
| US4965259A (en) | Dioxazocine derivatives compositions and methods containing them having antidepressive, spasmolytic, anticonvulsive, and antiarrhythmic properties | |
| US3300504A (en) | Lower alkyl esters of (substituted) benzyl pipecolinic acid and derivatives thereof | |
| US3281419A (en) | Certain n11-substituted pyridobenzodiazepine derivatives | |
| DD220307A5 (de) | Verfahren zur herstellung von polycyclische carbonsaeureverbindungen | |
| US3466291A (en) | 4(2-dialkylaminoethoxy or 2-piperidinoethoxy) - 9,10 - dihydro benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophene derivatives |