CS217949B1

CS217949B1 - 4,5-dihydrothieno (2,3-b) -1-benzothiepine derivative and its salts

Info

Publication number: CS217949B1
Application number: CS610581A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Zdenek Polivka; Jirina Metysova
Original assignee: Miroslav Protiva; Zdenek Polivka; Jirina Metysova
Priority date: 1981-08-14
Filing date: 1981-08-14
Publication date: 1983-01-28

Abstract

Vynález se týká nového 2-chlor-8-fluor- -4-(4-methylpiperezino)-4,5-dihydrothieno- (2,3-b)-1-benzothiepinu a jeho farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami. Látka podle vynálezu a její soli jsou dlouhodobě účinnými trankvilizéry a nekataleptickými neuroleptiky použitelnými k léčbé psychických a neurologických poruch. Látku podle vynálezu lze připravit substituční reakcí 2,4-dichlor-8-fluor4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu s 1-methylpiperazinem. Získaná báze se převede na soli neutralizací kyselinami, s výhodou kyselinou methansulfonovou nebo kyselinou maleinovou.The invention relates to a novel 2-chloro-8-fluoro-4-(4-methylpiperazine)-4,5-dihydrothieno-(2,3-b)-1-benzothiepine and its pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids. The substance according to the invention and its salts are long-acting tranquilizers and non-cataleptic neuroleptics useful for the treatment of mental and neurological disorders. The substance according to the invention can be prepared by the substitution reaction of 2,4-dichloro-8-fluoro4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepine with 1-methylpiperazine. The obtained base is converted into salts by neutralization with acids, preferably methanesulfonic acid or maleic acid.

Description

Vynález se týká nového derivátu 4,5-dihydrotnieno(2,3—b) — 1-benzothiepinu vzorce I,The present invention relates to a novel 4,5-dihydrotnieno (2,3-b) -1-benzothiepine derivative of the formula I,

tj. 2-chlor-8-fluor-4-(4-methylpiperazino)-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu a jeho farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.ie 2-chloro-8-fluoro-4- (4-methylpiperazino) -4,5-dihydrothieno (2,3-b) -1-benzothiepine and its pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids.

Látka vzorce I a její soli jsou dlouhodobě účinnými trankvilizéry a nekataleptickými neuroleptiky. Jsou tedy použitelné jako psychotropní léčiva v psychiatrii a neurologii. Jsou vhodné k léčbě psychóz schizofrenního typu, přičemž nemají vedlejěí účinky, které bývají v souvislosti s kataleptogenním působením. Dále jsou vhodné k zklidňování agitovaných psychiatrických a neurologických pacientů.The compound of formula I and its salts are long-acting tranquilizers and non-cataleptic neuroleptics. They are therefore useful as psychotropic drugs in psychiatry and neurology. They are suitable for the treatment of schizophrenic-type psychoses, without the side effects associated with cataleptogenic action. They are also suitable for soothing agitated psychiatric and neurological patients.

Látka vzorce I byla farmekologicky hodnocena ve formě bis(hydrogenmaleinátu) v testech obvyklých pro tento typ látek. Látka byla aplikována orálně a uvedené látky jsou přepočteny na bázi. Akutní toxicita na myších, LD_5Q = 91 mg/kg. Inkoordinační účinek byl hodnocen v testu rotující tyčky na myších, přičemž byl sledován časový průběh tohoto účinku po jednorázovém podání různých dávek. Střední účinná dávka za 2 h po podání,The compound of formula I has been pharmacologically evaluated in the form of bis (hydrogen maleate) in the tests customary for this type of substances. The substance was administered orally and the substances are recalculated on a base basis. Acute toxicity in mice, LD _5Q = 91 mg / kg. The incoordinating effect was evaluated in a rotating rod test in mice, and the time course of this effect was monitored following a single administration of different doses. Mean effective dose 2 hours after administration,

EDg₀ ř 0,61 mg/kg; optimum účinku se dostavuje za 3 h po podání, EDg₀ = 0,54 mg/kg. Účinek je dlouhodobý; za 24 h po podání, EDg_Q = 1,1 mg/kg; za 48 h, EDg₀ = 2,5 mg/kg; za 72 h se po nejvyšší podané dávce vyskytuje ataxie ještě u 10 % myší.EDg ₀ 0,6 0.61 mg / kg; the optimum effect occurs at 3 h after administration, EDg ₀ = 0.54 mg / kg. The effect is long-lasting; at 24 h after administration, EDg _Q = 1.1 mg / kg; for 48 h, Edg ₀ = 2.5 mg / kg; at 72 h, after the highest dose administered, ataxia still occurs in 10% of the mice.

V testu katalepsie u krys vyvolává látka v dávce 10 mg/kg kataleptický stav u 20 % zvířat, v dávce 50 mg/kg u 40 % zvířat; dávka 100 mg/kg byla letální pro 50 % krys. Kataleptická účinnost látky je tedy velmi nízká. Při hodnocení antiapomorflnového účinku u krys bylo zjištěno, že dávky 20 a 40 mg/kg jsou neúčinné (hodnoceno za 4 h po podání) a dávka 80 mg/kg tlumí mírně apomorfinové stereotypie a na 50 % inhibuje apomorfinovou agitaci.In the rat catalepsy test, a substance at 10 mg / kg induces a cataleptic state in 20% of animals, at a dose of 50 mg / kg in 40% of animals; the 100 mg / kg dose was lethal to 50% of rats. The cataleptic activity of the substance is therefore very low. When evaluating the antiapomorphine effect in rats, doses of 20 and 40 mg / kg were found to be ineffective (evaluated 4 hours after administration) and a dose of 80 mg / kg attenuated slightly apomorphine stereotypes and inhibited apomorphine agitation by 50%.

Látka vzorce I se připraví substituční reakcí chlorderivétu vzorce XIThe compound of formula I is prepared by a substitution reaction of the chloro compound of formula XI

Cl s 1-methylpiperazinem při teplotách 90 ež 110 °C, jak je to popsáno v příkladu provedení. Výchozí chlorderivét vzorce II je látkou novou, jejíž příprava řetězovou syntézou z kyseliny 4-fluoranthranilové (E. A. Steck a L. T. Fletcher, J. Amer. Chem. Soc. 70. 439, 1948) je rovněž popsána v přikladu provedení.Cl with 1-methylpiperazine at temperatures of 90 to 110 ° C as described in the exemplary embodiment. The starting chloro compound of formula (II) is a novel compound whose preparation by chain synthesis from 4-fluoroanthranilic acid (E.A. Steck and L.T. Fletcher, J. Amer. Chem. Soc. 70, 439, 1948) is also described in the Examples.

Součástí vynálezu jsou farmaceuticky nezávadné soli látky vzorce I s anorganickými nebo organickými kyselinami, které jsou vhodnější než volná báze k farmakologickým testům i k přípravě lékových forem. Zvláště vhodnými solemi byly shledány ve vodě výborně rozpustný bis(methansulfonát), vhodný k přípravě injekčních forem, a dále bis(hydrogenmaleinát), který je ve vodě mírně rozpustný a je vhodný k výrobě orálních lékových forem.The invention includes pharmaceutically acceptable salts of the compound of formula I with inorganic or organic acids, which are more suitable than the free base for pharmacological testing and preparation of dosage forms. Water-soluble bis (methanesulfonate) suitable for injection forms as well as bis (hydrogen maleate), which is slightly water-soluble and suitable for oral dosage forms, have been found to be particularly suitable salts.

Identita konečného produktu podle vynálezu, jakož i nových meziproduktů, popsaných v příkladu provedení, byla zajištěna jednak analyticky, jednak věemi běžnými metodami.The identity of the end product according to the invention as well as of the novel intermediates described in the exemplary embodiment were ensured both analytically and by conventional methods.

Příklad provedeníExemplary embodiment

Roztok 170 g kyseliny 4-fluoranthranilové (literatura citována) ve směsi 1 100 ml vody a 220 ml kyseliny chlorovodíkové se diazotuje při 0 °C roztokem 76 g dusitanu sodného ve 310 ml vody, který se zvolna přikape. Roztok se míché 1 h při 0 °C a potom se přidá k roztoku natriumdisulfidu (připraveného zahříváním 285 g nonahydrátu sirniku sodného a 37 g síry ve 340 ml vody, přidáním roztoku 43,5 g hydroxidu sodného ve 1,0 ml vody a ochlazením), obsahujícího 600 g ledu. Směs se poneché 3 h v klidu při teplotě místnosti, okyselí se 200 ml kyseliny chlorovodíkové a vyloučený surový produkt se zfiltruje. Rozpustí se v teplém roztoku 140 g uhličitanu sodného ve 2 1 vody, roztok se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se opět okyselí kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučená kyselina 2,2'-dithiobis(4-fluorbenzoová) se opět zfiltruje, promyje se vodou, vysuší ve vakuu a překrystaluje ze směsi chloroformu a ethanolu. Získá se 136 g (73 %) čistého produktu tajícího při 311 až 312 °C.A solution of 170 g of 4-fluoroanthranilic acid (literature cited) in a mixture of 1100 ml of water and 220 ml of hydrochloric acid is diazotized at 0 DEG C. with a solution of 76 g of sodium nitrite in 310 ml of water, which is slowly added dropwise. The solution is stirred at 0 ° C for 1 h and then added to a solution of sodium disulfide (prepared by heating 285 g of sodium sulfide nonahydrate and 37 g of sulfur in 340 ml of water, adding a solution of 43.5 g of sodium hydroxide in 1.0 ml of water and cooling) containing 600 g of ice. The mixture is left to stand at room temperature for 3 hours, acidified with 200 ml of hydrochloric acid and the precipitated crude product is filtered. It is dissolved in a warm solution of 140 g of sodium carbonate in 2 l of water, the solution is filtered with activated carbon and the filtrate is again acidified with hydrochloric acid. The precipitated 2,2'-dithiobis (4-fluorobenzoic acid) was filtered again, washed with water, dried in vacuo and recrystallized from a mixture of chloroform and ethanol. 136 g (73%) of pure product melting at 311-312 ° C are obtained.

Roztok 34,2 g předešlé dithiokyseliny ve směsi 400 ml tetrahydrofuranu a 1 300 ml etheru se přikape k míchané suspenzi 24,7 g hydridu lithnohlinitého v 300 ml etheru během 75 min a směs se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se rozloží za míchání postupným přikapáním 75 ml vody, 550 ml zředěné kyseliny chlorovodíkové (1:2) a 75 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Organická fáze se oddělí a vodná se extrahuje benzenem. Organické vrstvy se spojí a produkt se z nich vyextrahuje třepáním do 160 ml 10% hydroxidu sodného. Vodný roztok thiolátu se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a uvolněný thiol se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Ve výtěžku 29,5 g (93 %) 3e získá surový olejovitý 4-fluor-2-merkaptobenzylalkohol, který je podle chromatografické kontroly prakticky homogenní a použije se do dalšího stupně v tomto stavu.A solution of 34.2 g of the previous dithioacid in a mixture of 400 ml of tetrahydrofuran and 1300 ml of ether was added dropwise to a stirred suspension of 24.7 g of lithium aluminum hydride in 300 ml of ether over 75 minutes and the mixture was refluxed for 6 hours. After standing overnight, it is decomposed with stirring by successive dropwise addition of 75 ml of water, 550 ml of dilute hydrochloric acid (1: 2) and 75 ml of concentrated hydrochloric acid. The organic phase was separated and the aqueous was extracted with benzene. The organic layers were combined and the product was extracted by shaking into 160 ml of 10% sodium hydroxide. The aqueous thiolate solution is acidified with dilute hydrochloric acid and the liberated thiol is extracted with benzene. The extract was dried (MgSO4) and evaporated under reduced pressure. In a yield of 29.5 g (93%) of 3e, crude oily 4-fluoro-2-mercaptobenzyl alcohol is obtained which is practically homogeneous by chromatography and used to the next step in this state.

Směs 29,0 g surového předešlého produktu, 37,2 g 2-chlor-5-jodthiofenu (M. Rajšner a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 35. 378, 1970). 0,8 g mědi a 25,6 g uhličitanu draselného se míchá a zahřívá v dusíkové atmosféře 2,5 h na ,20 až 130 °C. Po stání přes noc při teplotě místnosti se zředí 100 ml chloroformu, pevná látka se odfiltruje a promyje chloroformem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, čímž se získá 37,0 g (89 %) olejovitého 2-(5-chlor-2-thienylthio)-4-fluorbenzylalkoholu. Vzorek destiluje při ,92 až 196 °C/40 Pa a destilát stáním rychle krystaluje. Krystalů se použije k naočkování zbylého nedestilovaného produktu, t. t. 57 až 6, °C. Rekrystalizací ze směsí hexanu a chloroformu se získá zcela čistá látka s teplotou tání 59 až 6, °C.A mixture of 29.0 g of crude previous product, 37.2 g of 2-chloro-5-iodo-thiophene (M. Rajšner et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 35, 378, 1970). Copper (0.8 g) and potassium carbonate (25.6 g) were stirred and heated to 20 DEG-130 DEG C. under nitrogen for 2.5 h. After standing overnight at room temperature, it is diluted with 100 ml of chloroform, the solid is filtered off and washed with chloroform. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give 37.0 g (89%) of oily 2- (5-chloro-2-thienylthio) -4-fluorobenzyl alcohol. The sample distilled at 92 to 196 ° C / 40 Pa and the distillate crystallized rapidly on standing. The crystals were used to inoculate the remaining undistilled product, mp 57-6 ° C. Recrystallization from hexane / chloroform gave the pure product, mp 59-6 ° C.

K míchanému roztoku 71,5 g předešlého alkoholu v 700 ml benzenu se během 10 min přikape 65,5 g thionylchloridu a směs se vaří 45 min pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se těkavé složky směsi co nejúplněji odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí v 60 ml benzenu a roztok se zfiltruje přes kolonu 40 g silikagelu. Eluci benzenem se získá 75 g (98 %) homogenního 2-(5-chlor-2-thienylthio)-4-fluorbenzylchloridu, který stáním krystaluje, t. t. 57 až 62 °C. Rekrystalizací z hexanu se získá zcela čistá látka tající při 6! až 63 °C.To a stirred solution of 71.5 g of the preceding alcohol in 700 ml of benzene was added dropwise 65.5 g of thionyl chloride over 10 minutes, and the mixture was refluxed for 45 minutes. After standing overnight, the volatile constituents of the mixture were evaporated as completely as possible in vacuo, the residue was dissolved in 60 ml of benzene and the solution was filtered through a column of 40 g of silica gel. Elution with benzene gave 75 g (98%) of homogeneous 2- (5-chloro-2-thienylthio) -4-fluorobenzyl chloride, which crystallized on standing, mp 57-62 ° C. Recrystallization from hexane gave the pure product, m.p. to 63 ° C.

K roztoku 73,5 g předešlého chloridu ve 400 ml ethanolu se přidá roztok 33,8 g kyanidu draselného v 55 ml vody a směs se míchá a vaří 5,5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odfiltruje, promyje se ethanolem, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se zředí 600 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí ve ,00 ml benzenu a filtruje přes kolonu 35 g silikagelu. Eluci benzenem se získá 64,9 g (92 %) /2-(5-chlor-2-thienylthio)-4-fluorfenyl/acetonitrilu, který krystaluje z ethanolu, t. t. 78 až 82 °C. Rekrystalizací ze směsi hexanu a chloroformu se získá čistá látka s t. t. 81 až 82 °C.To a solution of 73.5 g of the preceding chloride in 400 ml of ethanol is added a solution of 33.8 g of potassium cyanide in 55 ml of water, and the mixture is stirred and refluxed for 5.5 hours. After cooling, the solid is filtered off, washed with ethanol, the filtrate is evaporated under reduced pressure, the residue is diluted with 600 ml of water and extracted with benzene. The extract was dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue was dissolved in 100 ml of benzene and filtered through a column of 35 g of silica gel. Elution with benzene gave 64.9 g (92%) of 2- (5-chloro-2-thienylthio) -4-fluorophenyl / acetonitrile, which crystallized from ethanol, m.p. 78-82 ° C. Recrystallization from hexane / chloroform gave the pure product, mp 81-82 ° C.

K roztoku 59,8 g předešlého nitrilu ve 130 ml ethanolu se přidá roztok 56,7 g hydroxidu draselného v 55 ml vody a směs se vaří 4 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí 600 ml vody a neutrální komponenty se odstraní extrakcí benzenem. Vodná vrstva se zfiltruje s aktivním uhlím a filtrát se okyselí 1:1 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučený produkt se extrahuje chloroformem, extrakt se suší síranem hořečnatým a odpaří. Ve výtěžkuTo a solution of 59.8 g of the previous nitrile in 130 ml of ethanol was added a solution of 56.7 g of potassium hydroxide in 55 ml of water, and the mixture was refluxed for 4 hours. After cooling, it is diluted with 600 ml of water and the neutral components are removed by extraction with benzene. The aqueous layer was filtered with charcoal and the filtrate was acidified with 1: 1 dilute hydrochloric acid. The precipitated product was extracted with chloroform, dried over magnesium sulfate and evaporated. In yield

55,0 g (87 %) se získá kyselina /2-(5-chlor-2-thienylthio)-4-fluorfenyl/octová, která zvolna krystaluje, t. t. 99 ež 102 °C. Rekrystalizaci ze směsi hexanu a ethanolu se získá čistá látka tající při 102 až 103 °C.55.0 g (87%) of [2- (5-chloro-2-thienylthio) -4-fluorophenyl] acetic acid is obtained, which crystallizes slowly, m.p. 99 DEG-102 DEG. Recrystallization from a mixture of hexane and ethanol gave the pure material, melting at 102-103 ° C.

K roztoku 55,0 g předešlé kyseliny ve 450 ml toluenu se za míchání přidá 64,5 g kysličníku fosforečného a směs se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se pevná látka odfiltruje a promyje toluenem, filtrát se promyje 5% hydroxidem draselným, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Nehomogenní zbytek se rozpustí v benzenu a roztok se filtruje přes kolonu 45 g silikagelu. Elucí benzenem se získá 30,2 g (58 %) téměř čisté látky tající při 140 až 145 °C. Jde o 2-chlor-8-fluorthieno(2,3-b)-1-benzothiepin-4(5H)-on, který po rekrystalizaci ze směsi -ethanolu“ a benzenu je zcela čistý, t. t. 146,5 až 148,5 °C.To a solution of 55.0 g of the preceding acid in 450 ml of toluene, 64.5 g of phosphorus pentoxide was added with stirring, and the mixture was refluxed for 3 hours. After standing overnight, the solid was filtered and washed with toluene, the filtrate washed with 5% potassium hydroxide, dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. The inhomogeneous residue was dissolved in benzene and the solution was filtered through a 45 g silica gel column. Elution with benzene gave 30.2 g (58%) of almost pure material, melting at 140-145 ° C. It is 2-chloro-8-fluorothieno (2,3-b) -1-benzothiepin-4 (5H) -one which, after recrystallization from a mixture of -ethanol and benzene, is completely pure, mp 146.5-148.5 Deň: 32 ° C.

Za mícháni se připraví roztok 18,0 g předešlého ketonu ve směsi 300 ml ethanolu a 75 ml tetrahydrofuranu a zvolna se k němu přidá 1,7 g borohydridu sodného. Směs se potom vaří 10 min pod zpětným chladičem a po ochlazení se odpaří ze sníženého tlaku. Zbytek se zředí 500 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se suší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Zbytek se krystaluje ze 400 ml cyklohexanu. Získá se 13,0 g (72 %) 2-chlor-8-fluor-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepin-4-olu tajícího při 126 až 127,5 °C. Produkt je čistý, takže další krystalizece již nezvyšuje t. t.A solution of 18.0 g of the previous ketone in a mixture of 300 ml of ethanol and 75 ml of tetrahydrofuran is prepared with stirring, and 1.7 g of sodium borohydride are slowly added thereto. The mixture was then heated at reflux for 10 min and, after cooling, evaporated under reduced pressure. The residue was diluted with 500 mL of water and extracted with benzene. The extract was dried with potassium carbonate and evaporated in vacuo. The residue was crystallized from 400 ml of cyclohexane. 13.0 g (72%) of 2-chloro-8-fluoro-4,5-dihydrothieno (2,3-b) -1-benzothiepin-4-ol melting at 126-127.5 ° C is obtained. The product is pure, so that further crystallization no longer increases m.p.

K roztoku 3,5 g předešlého alkoholu v 35 ml benzenu se přidá 0,8 g práškovítého bezvodého chloridu vápenatého a suspenze se sytí 30 min bezvodým chlorovodíkem. Po stání t>řes noc se chlorid vápenatý odfiltruje, promyje benzenem a filtrát se odpaří na malý objem. Stáním v lednici vykrystaluje 3,3 g (89 %) 2,4-dichlor-8-fluor-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu tající při 138 až 139 °C. Rekrystalizaci z benzenu se získá analyticky čistá látka s t. t. 139,5 až 141 °C.To a solution of 3.5 g of the preceding alcohol in 35 ml of benzene was added 0.8 g of powdered anhydrous calcium chloride and the suspension was saturated with anhydrous hydrogen chloride for 30 minutes. After standing overnight, the calcium chloride was filtered off, washed with benzene and the filtrate was evaporated to a small volume. On standing in the refrigerator, 3.3 g (89%) of 2,4-dichloro-8-fluoro-4,5-dihydrothieno (2,3-b) -1-benzothiepine crystallized, melting at 138-139 ° C. Recrystallization from benzene gave an analytically pure material, mp 139.5-141 ° C.

Směs 4,7 g předešlého chlorderivátu a 4,5 ml 1-methylpiperazinu se míchá a zahřívá 2 h na 95 až 105 °C. Po stání přes noc se zředí 70 ml vody a extrahuje se benzenem.A mixture of 4.7 g of the preceding chloro derivative and 4.5 ml of 1-methylpiperazine was stirred and heated at 95-105 ° C for 2 h. After standing overnight, it is diluted with 70 ml of water and extracted with benzene.

Extrakt se promyje vodou a báze se z něj převede do vodné fáze třepáním se 70 ml 5% kyseli ny sírové. Získaný kyselý vodný roztok sulfátu se zalkalizuje vodným amoniakem a báze se extrahuje benzenem. Extrakt se suší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 3,7 g (65 %) 2-chlor-8-fluor-4-(methylpiperazino)-4,5-dihydrothieno(2,3-b)-1-benzothiepinu tajícího při 138 až 143 °C. Krystalizací z ethanolu se získá analyticky čistá báze s t. t. 146,5 ež 147,5 °G. Neutralizací báze kyselinou methansulfonovou v ethanolu a následující krystalizaci se získá bis(methansulfonát) tající při 196,5 až 197,5 °C (ethanol). Neutralizací báze kyselinou maleinovou v ethanolu a krystalizací se získá bis(hydrogenmaleinát) tající při 144,5 až 145,5 °C (ethanol).The extract is washed with water and the base is transferred from it to the aqueous phase by shaking with 70 ml of 5% sulfuric acid. The acidic aqueous sulphate solution obtained is basified with aqueous ammonia and the base is extracted with benzene. The extract was dried with potassium carbonate and evaporated. 3.7 g (65%) of 2-chloro-8-fluoro-4- (methylpiperazino) -4,5-dihydrothieno (2,3-b) -1-benzothiepine melting at 138-143 ° C are obtained. Crystallization from ethanol yields an analytically pure base, mp 146.5-147.5 ° C. Neutralization of the base with methanesulfonic acid in ethanol followed by crystallization afforded the bis (methanesulfonate) melting at 196.5 to 197.5 ° C (ethanol). Neutralization of the base with maleic acid in ethanol and crystallization gave bis (hydrogen maleate) melting at 144.5-145.5 ° C (ethanol).

Claims

The 4,5-dihydrothleno (2,3-b) -1-benzothlepin derivative of formula I, i.

2-chloro-8-fluoro-4- (4-methyl (piperazino) -4,5-dihydrothieno (2,3-b) -1-benzothiepine, and its pharmaceutically acceptable salts with inorganic or organic acids.