CS237487B1 - 2-aminoethylethery odvozené od 2-substituovaných 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olů a jejich soli - Google Patents
2-aminoethylethery odvozené od 2-substituovaných 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olů a jejich soli Download PDFInfo
- Publication number
- CS237487B1 CS237487B1 CS149684A CS149684A CS237487B1 CS 237487 B1 CS237487 B1 CS 237487B1 CS 149684 A CS149684 A CS 149684A CS 149684 A CS149684 A CS 149684A CS 237487 B1 CS237487 B1 CS 237487B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydrodibenzo
- chloro
- salts
- thiepin
- formula
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims abstract description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 3
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims 1
- -1 organic base acids Chemical class 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- 125000006016 2-bromoethoxy group Chemical group 0.000 abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 abstract description 5
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 abstract description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 4
- RALRVIPTUXSBPO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]piperidin-4-ol Chemical compound C=1C=C(Cl)C(C(F)(F)F)=CC=1C1(O)CCNCC1 RALRVIPTUXSBPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 abstract description 2
- 229940066768 systemic antihistamines aminoalkyl ethers Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- JLRRONOEUGUFFI-UHFFFAOYSA-N 6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepin-11-ol Chemical class C1SC2=CC=CC=C2C(O)C2=CC=CC=C21 JLRRONOEUGUFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000020446 Cardiac disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 abstract 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 abstract 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4-(2-hydroxyethoxy)-4-oxobutanoic acid Chemical compound OCCOC(=O)CC(O)C(O)=O FWWOWPGPERBCNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical class BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 2-piperazin-1-ylethanol Chemical compound OCCN1CCNCC1 WFCSWCVEJLETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001045770 Trichophyton mentagrophytes Species 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M oxalate(1-) Chemical compound OC(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 16-Ethyl-1alpha,6alpha,19beta-trimethoxy-4-(methoxymethyl)-aconitane-3alpha,8,10alpha,11,18alpha-pentol, 8-acetate 10-benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@]2(O)C[C@H]3[C@@]45C6[C@@H]([C@@]([C@H]31)(OC(C)=O)[C@@H](O)[C@@H]2OC)[C@H](OC)[C@@H]4[C@]([C@@H](C[C@@H]5OC)O)(COC)CN6CC)C(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-XTHSEXKGSA-N 0.000 description 1
- JUOZATSMKDYYGH-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(4-bromophenyl)-1-phenylethoxy]-n,n-dimethylethanamine;hydrochloride Chemical group [Cl-].C=1C=C(Br)C=CC=1C(C)(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 JUOZATSMKDYYGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEOKVTVEOGBPRI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-[(2-chloro-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepin-11-yl)oxy]ethyl]piperazin-1-yl]ethanol Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCOC1C2=CC(Cl)=CC=C2SCC2=CC=CC=C21 HEOKVTVEOGBPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N Aconitin Natural products CCN1CC(C(CC2OC)O)(COC)C3C(OC)C(C(C45)(OC(C)=O)C(O)C6OC)C1C32C4CC6(O)C5OC(=O)C1=CC=CC=C1 XFSBVAOIAHNAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 229940039750 aconitine Drugs 0.000 description 1
- STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N aconitine Natural products CCN1CC2(COC)C(O)CC(O)C34C5CC6(O)C(OC)C(O)C(OC(=O)C)(C5C6OC(=O)c7ccccc7)C(C(OC)C23)C14 STDXGNLCJACLFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N benzene;hexane Chemical compound CCCCCC.C1=CC=CC=C1 SLUNEGLMXGHOLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229950000472 embramine Drugs 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- MHBJYKMWVCDLPD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCN(CCO)CC1 MHBJYKMWVCDLPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Vynález spadá do oboru syntetických léčiv.
Jeho předmětem jsou 2-aminoalkylethery
odvozené od 2-substituovaných 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-olů
obecného vzorce I
n fχ
OCH2CH2 N___X
(I)
ve kterém R značí atom chloru nebo methyl a
X je dvojmocný zbytek NH, NCH3, NCH2CH2OH,
NCOOC2H5 nebo
OH
/
C-.___,
V CF,
Cl
a jejich soli s organickými kyselinami,
s výhodou s kyselinou maleinovou. Tyto látky
jsou antihistaminiky, antiarytmiky a antimikrobiálně
účinnými látkami, takže přicházejí
v úvahu pro praktické použití v terapii
alergických onemocnění, poruch srdečního
rytmu a v terapii mikrobiálních infekcí. Základním
způsobem přípravy látek podle vynálezu
jsou substituční reakce příslušných
11-(2-bromethoxy)sloučenin s aminy, tj.
piperazinem a jeho příslušnými deriváty a
4-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-4-piperidinolem.
Neutralizací získaných bází organickými
kyselinami se získají příslušné
krystalické soli, z nichž jsou preferovány
maleináty
Description
Vynález se týká 2-aminoalkyletherů odvozených od 2-substituovaných 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-olů obeoného vzorce I
H ÓCH2CH2fí X (X) ve kterém R značí atom chloru nebo methyl a X je dvojmocný zbytek NH, NCHj, NCH2CH2OH, NCOOCjHg nebo QH
Cl a jejich solí s organickými kyselinami, s výhodou s kyselinou maleinovou.
Látky podle vynálezu obeoného vzorce I jsou nové a vyznačují se některými typy farmakodynamické účinnosti, které jsou použitelné v terapii. V první řadě je to účinek antihistaminový, který z nich činí léčiva použitelná při alergických onemocněních. Dále je to účinek antirytmioký, použitelný v léčbě poruch srdečního rytmu. Konečně je to účinek antimikrobiálni v testech in vitro, který naznačuje použitelnost l£tek podle vynálezu v chemoterapii mikrobiálních infekcí. Uvedené účinky byly zjištěny v testech na pokusných zvířatech a jsou pro několik typických látek podle vynálezu dále uvedeny konkrétně.
2-chlor-ll-(2-piperazinoethoxy)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin byl testován ve formě bis(hydrogenmaleinátu). Jeho akutní toxicita u myši při intravenózním podání, LD^g = 40 mg/ /kg. V dávce 8 mg/kg i.v. vykazuje látka antiarytmický účinek u krys vůči akonitinovým arytmiím, který je svou intenzitou srovnatelný s účinkem chinidinui- V téže dávce vyvolává látka krátkodobě a relativně hluboké poklesy krevního tlaku u normotensních krys. Inhibiční účinnost in vitro vůči následujícím mikroorganismům (uvedeny minimální inhibiční koncentrace v<ug/ml): Streptococcus beta-haemolyticus 25, Streptococcus faecalis 50, Staphylococcus pyogenes aureus 50, Escherichia coli 100, Trichophyton mentagrophytes 50.
1-/2-(2-methyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yloxy)-ethyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin byl testován rovněž jako bls/hydrogenmaleinát/. Jeho akutní toxicita u myší při orálním podání je velmi nízká; hodnota LD^g je vyšší než 2 g/kh. V orální dávce 5 mg/kg vykázala látka antihistaminový účinek u morčat (ochrana morčat před letálním účinkem dávky 5 mg/kg intrajugulárně podaného histaminu); intenzitou je to podobný efekt, jaký vykazuje p
mebrofenhydramin (Bromadryl ). V koncentraci 100 /ug/ml působí inhibičně na růst mikroorganismu Staphylococcus pyogenes aureus.
1-/2 - (2-chlor-6,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin-ll-y,loxy) ethyl/-4- (4-chlor-3-trif luormethylfenyl) piperidin-4-ol byl testován ve formě hydrogenmalinátu.. Vykázal inhibiční účinnost in vitro vůči následujícím mikroorganismům (uvedeny minimální inhibiční koncentrace v ,ig/ml): Staphylococcus beta-haemolyticus 12,5, Streptococcus faecalis 100, Staphylococcus pyogenes aureus 25, Saccharomyces pasterianus 50, Trichophyton mentagrophytes 50.
Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou přístupné různými metodami, z nichž základní je substituční reakce 2-bromethyletherů obecného vzoroe II
H OCH2CH2Bi ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, s příslušnými aminy, tj. s piperazinem, jeho Ν-methyl-, N-(2-hydroxyethyl)- a N-(ethoxykarbonyl)derivátem a dále s 4-(4-chlor-3-fluormethyl)-fenylpiperidin-4-olem. Tyto substituční reakce lze s výhodou provést ve většině případů v přebytku jmenovaných aminu, které pak slouží nejen jako reakční komponenta, ale též jako činidla odnímající bromovodík a konečně i jako reakční média. Reakce probíhají při zvýšených teplotách, tj. při 80 až 120 °C, přičemž uvedená horní hranice je z hlediska rychlosti reakce a výtěžnosti nejvýhodnější.
Substituční reakce lze provést též za použití ekvivalentu nebo jen malého přebytku aminů za přítomnosti uhličitanu draselného ve vroucím vhodném rozpouštědle, např. v ethanolu. Výchozí bromethylethery vzorce II jsou látky nové, jejichž příprava je popsána v příkladech. Sekundární aminy vzorce I, u nichž X = NH, lze připravit též alkalickou hydrolýzou karbamátů vzorce I, u nichž X = NCOC^Hg. Neutralizaci surových bází organickými kyselinami, s výhodou kyselinou maleinovou, se získají krystalické soli a jejich krystalizací se dosáhne vyčištění žádaných substanci. Alkalizací lze tyto čisté soli rozložit a extrakcí organickými rozpouštědly získat homogenní báze vzorce I.
Všechny nové látky v tomto vynálezu popsané, a to jak konečné produkty vzorce I, tak i meziprodukty, byly po stránce chemické identity zajištěny nejen analýzami, ale též všemi běžnými spektrálními metodami. Dále uvedené příklady mají za úkol ilustrovat možnosti přípravy látek podle vynálezu, avšak není jejich účelem popisovat všechny možné metody této přípravy.
Příklad 1
2-chlor-ll-/2-(4-methylpiperazino)ethoxy/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin
Směs 5,0 g 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu a 5,0 g 1-methylpiperazinu se míchá 5,5 h pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 120 °C. Po ochlazení se směs zředí 30 ml 4% roztoku hydroxidu sodného a vyextrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 25 ml ethanolu a teplý roztok se neutralizuje roztokem 3,5 g kyseliny raaleinové v 10 ml ethanolu. Stáním přes noc a filtrací se získá 7,5 g {89 %) bis/hydrogenmaleinátu/ žádané báze tající při 175 až 177 °C. Rekrystalizací z vodného methanolu se získá zcela čistá látka, t.t. 179 až 181 °C.
Výchozí 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin je nová a dosud nepopsaná látka, která se získá např. tímto postupem: Směs 25,0 g 2-chlor-6,1l-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-olu (Malen Ch. et al., NSR zveřejňovací spis 2 065 636), 250 ml benzenu,
18,0 g 2-bromethanolu a 1,75 ml kyseliny sírové se za míchání vaří 1 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v horkém benzenu, roztok se zfiltruje, k filtrátu se přidá petrolether a směs se ponechá krystalizaci za chladu. Stáním po dobu 24 h se vyloučí 31,1 g (88 %) žádaného čistého produktu tajícího při 90 až 92 °C.
Příklad 2
2-chlor-ll-/2-(4-methylpiperazino)ethoxy/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin
Směs 5,0 g 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu /viz příklad 1/, 1,5 g 1-methylpiperazinu, 2,0 g uhličitanu draselného a 4 ml ethanolu se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí vodou a extrahuje se chloroformem. Extrakt se protřepe s 25 ml ledově chladné a 1:4 zředěné kyseliny chlorovodíkové, vyloučená pevná látka se odfiltruje a filtrát se rozdělí. Kyselá vodná vrstva se alkalizuje vodným amoniakem a uvolněná báze se izoluje extrakcí etherem. Jako olej se získá ve výtěžku 2,4 g (46 %). Neutralizací pomocí 1,5 g kyseliny maleinové v ethanolu se získá 2,7 g bis/hydrogenmaleinátu/, který po krystalizaci z vodného methanolu taje při 179 až 181 °C a je identický s produktem získaným postupem v příkladu 1.
Příklad 3
2-methy1-11-/2-(4-methylpiperazino)ethoxy/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin
Směs 7,0 g 11-(2-bromethoxy)-2-methyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu a 7,0 g 1-methylpiperazinu se míchá a zahřívá na 120 až 125 °C po dobu 4,5 h. Po stání přes noc se směs rozdělí mezi chloroform a 1:4 zředěný vodný amoniak, chloroformová vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.'Zbytek se rozpustí v 70 ml teplého ethanolu a roztok se neutralizuje roztokem 6,5 g kyseliny maleinové ve 20 ml ethanolu.
Vyloučí se 9,5 g (79 %) krystalického bis/hydrogenmaleinátu/, který taje při 166 až 169 °C. Čistá látka se získá rekrystalizací ze směsi vodného methanolu a acetonu, t.t. 174 až 175 °C.
Použitý výchozí 11-(2-bromethoxy)-2-methyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin zatím nebyl v literatuře popsán. Lze jej získat dále uvedeným postupem: Směs 30,0 g 2-methyl-6,11-dihydrodibenzo (b,e) thiepin-ll-olu (Rajšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 34, 1 015, 1969), 330 ml benzenu, 23,2 g 2-bromethanolu a 3,2 ml kyseliny sirové se zpracuje podobně, jak bylo v analogickém případě uvedeno v příkladu 1. Získá se 38,4 g (86 %) žádané látky, která krystaluje z benzenu jako 6:1 solvát s benzenem a taje při 108 až 110 °C (benzen-hexan).
Příklad 4
1-/2-(2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yloxy)-ethyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin
Směs 5,0 g 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (viz příklad 1) a 5,5 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazínu se míchá a zahřívá 5,5 h na 120 °C. Zpracuje se podobně jako v příkladu 1. Získá se 8,0 g (91 %) bis/hydrogenmaleinátu/ tajícího při 149 až 151 °C. Analytický vzorek se získá rekrystalizací ze směsi methanolu a etheru, t.t. 154 až 156 °C.
Přiklad 5
1- /2-(2-methyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yloxy)ethyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin
Reakcí 7,0 g 11-(2-bromethoxy)-2-methyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e) thiepinu (viz příklad 3) se 7,0 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazínu při 120 až 125 °C po dobu 4,5 h a podobným zpracováním jako v předešlém příkladu se získá 11,4 g (90 %) bis/hydrogenmaleinátu/, t.t. 153 až 154 °C (vodný methanol).
Příkl· ad 6
2- chlor-ll-/2-(4-ethoxykarbonylpiperazino)ethoxy/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin
Směs 10,0 g 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (viz příklad 1) a 13,0 g 1-(ethoxykarbonyl)piperazínu se zahřívá 5,5 h na 120 °C. Po ochlazení se rozdělí mezi vodu a chloroform, chloroformová vrstva se promyje vodou a protřepe se studenou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Oddělená vodná vrstva se ihned zalkalizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého, tlaku, čímž se získá 11,2 g (93 %) žádané olejovité báze. Neutralizací kyselinou oxalovou poskytuje hydrogenoxalát, který krystaluje ze směsí ethanolu a etheru a taje při 172 až 173 °C.
Příklad 7
2-chlor-11-/2-(4-ethoxykarbonylpiperazino)ethoxy/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin
Směs 5,0 g 2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-olu (literatura citována) a 50 ml benzenu se sytí hodinu plynným chlorovodíkem. Benzen se potom odpaří ve vakuu, nahradí se 50 ml xylenu, přidají se 4,0 g l-ethoxykarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)piperazinu (Moore T. S. et al., J. Chem. Soc. 1929, 39) a směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 5,7 g (67 %) surové olejovité báze, jejíž neutralizací kyselinou oxalovou ve vodném ethanolu se získá hydrogenoxalát, který krystaluje též jako monohydrát, t.t. 167 až 168 °C (96% ethanol). Chromatografií na tenké vrstvě silikagelu lze prokázat identitu produktů, získaných podle 6. a 7. příkladu.
Příklad 8
2-chlor-ll-(2-piperazinoethoxy)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin
Směs 9,0 g olejovité báze 2-chlor-ll-/2-(4-ethoxykarbonylpiperazino)ethoxy/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (viz příklady 6 a 7), 15 ml ethanolu a 10,0 g hydroxidu draselného se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 1 h v lázni vyhřáté na 120 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi vodu a benzen, z benzenové vrstvy se báze extrahuje do 100 ml ledově chladné 5% kyseliny chlorovodíkové, oddělená vodná vrstva se zalkalizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a báze se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Získá se 5,2 g (69 %) žádané olejovité báze, která neutralizací pomocí 3,3 g kyseliny maleinové ve 40 ml ethanolu poskytne 5,9 g krystalického bis/hydrogenmaleinátu/, t.t. 147 až 149 °C (ethanol) .
Příklad 9
1-/2-(2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yloxy)ethyl/-4-(4-chlor-3-trifluormethyl)piperidin-4-ol
Směs 4,5 g 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (viz příklad 1), 3,0 g 4-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-4-piperidinolu (Šindelář K. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 38, 3 879, 1973) , 1,7 g uhličitanu draselného a 6 ml ethanolu se míchá a vaří 5 h pod zpětným chladičem. Po zředění 15 ml vody se směs extrahuje dichlormethanem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným, zfiltruje s aktivním uhlím, a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 15 ml ethanolu a roztok se neutralizuje roztokem 1,0 g kyseliny maleinové v 10 ml ethanolu. Získá se 5,5 g (75 %) hydrogenmaleinátu, který krystaluje ze směsi acetonu a etheru a taje při 201 až 203 °C.
Claims (2)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU
- 2-aminoethylethery odvozené od 2-substituovaných 6,11-dihydrodíbenzo(b,e)thiepin-ll-olů obecného vzorce X ve kterém R značí atom chloru nebo methyl a X je dvojmooný zbytek NH, NCH^, NCHjCHjOH, NCOOC2H5 nebo a jejich soli s organickými kyselinami, s výhodou s kyselinou maleinovou.Opravy ve vytištěných popisech vynálezuVe vytištěném popisu vynálezu k autorskému osvědčení č. 237 487 ( FV 1496-84 ), byl chybně vytištěn v anotaci chemický vzorec (I), na straně č.2 vzorec (i) a (II) a v předmětu vynálezu vzorec (I).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS149684A CS237487B1 (cs) | 1984-03-01 | 1984-03-01 | 2-aminoethylethery odvozené od 2-substituovaných 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olů a jejich soli |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS149684A CS237487B1 (cs) | 1984-03-01 | 1984-03-01 | 2-aminoethylethery odvozené od 2-substituovaných 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olů a jejich soli |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS237487B1 true CS237487B1 (cs) | 1985-08-15 |
Family
ID=5349517
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS149684A CS237487B1 (cs) | 1984-03-01 | 1984-03-01 | 2-aminoethylethery odvozené od 2-substituovaných 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olů a jejich soli |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS237487B1 (cs) |
-
1984
- 1984-03-01 CS CS149684A patent/CS237487B1/cs unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US3058979A (en) | New perfluoroalkylphenothiazine derivatives | |
| DE69701298T2 (de) | Hydroxypyridin-Derivate, ihre Herstellung und ihre pharmazeutische Verwendung | |
| JPS6264A (ja) | キノリンから誘導されたアミド類、それらの製造法およびそれらを含有する製薬学的組成物 | |
| US4603204A (en) | Theophylline derivatives | |
| DE69111915T2 (de) | Pyrido(2,3-f)(1,4)thiazepine und Pyrido(3,2-b)(1,5)benzothiazepine. | |
| US3644366A (en) | 1-amino-3 4-dihydroisoquinolines | |
| CS237487B1 (cs) | 2-aminoethylethery odvozené od 2-substituovaných 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olů a jejich soli | |
| DE60201264T2 (de) | Benzoaxathiepin-derivate und deren medizinische verwendung | |
| US2919272A (en) | Substituted phenothiazinyl trifluoromethyl sulfones | |
| US3865832A (en) | Substituted, 6,7 ethylenedioxy 4 hydroxy 3 non oxo carbonylic quinolines | |
| US4147871A (en) | Cyclohexanetetrol derivatives | |
| EP0022481A1 (en) | 5,6-Alkylenepyrimidine derivatives, processes for preparing the same and pharmaceutical compositions | |
| US4010161A (en) | Piperazinoethyl-N-(2,3-dimethyl-5-oxo-1-phenyl-3Δ-pyrazolin-4-yl)carbamates | |
| US4261993A (en) | Indole derivatives | |
| RU2026860C1 (ru) | 3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( α - АМИНОПРОПИОНИЛ)-5H-ДИБЕНЗ[B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| CS249455B1 (en) | N-substituted 2-chloro-7-fluoro-10-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepines and their salts and method of their preparation | |
| CS257316B1 (en) | 1/4-cyclopentylphenyl/piperazines and their salts | |
| CS237331B2 (en) | Processing of octahydropyrazole/3,4-g/chinoline | |
| CS261295B1 (cs) | Amidiny a amidoximy difenylsulfidové řady á jejich soli | |
| CS264933B1 (cs) | Piperazinově deriváty, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy | |
| CS256228B1 (cs) | Způsob přípravy nového fluorovaného 10-piperazino-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)-thiepinu | |
| CS211326B1 (cs) | 3,4-Dichlor-11 -piperazinodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli | |
| Lutz et al. | The Use of the Bromo-and Chloromethylation Reactions in the Synthesis of Some Dialkylaminomethyl-2, 5-diphenylfurans1 | |
| CS236146B1 (cs) | Způsob přípravy aminoalkoholu dáfenjtleulfidové řady a Jeho dihydrochloridu | |
| CS268628B1 (cs) | Způsob přípravy N-/2-/2-chlor-10,11-di hydrodibenzo|b,f|thiepin-10-ylthio/ethyl/piperszinů « jejich soli |