CS237487B1

CS237487B1 - 2-aminoethylethery odvozené od 2-substituovaných 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olů a jejich soli

Info

Publication number: CS237487B1
Application number: CS149684A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Vaclav Bartl; Stanislav Wildt
Original assignee: Miroslav Protiva; Vaclav Bartl; Stanislav Wildt
Priority date: 1984-03-01
Filing date: 1984-03-01
Publication date: 1985-08-15

Abstract

Vynález spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou 2-aminoalkylethery odvozené od 2-substituovaných 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-olů obecného vzorce I n fχ OCH2CH2 N___X (I) ve kterém R značí atom chloru nebo methyl a X je dvojmocný zbytek NH, NCH3, NCH2CH2OH, NCOOC2H5 nebo OH / C-.___, V CF, Cl a jejich soli s organickými kyselinami, s výhodou s kyselinou maleinovou. Tyto látky jsou antihistaminiky, antiarytmiky a antimikrobiálně účinnými látkami, takže přicházejí v úvahu pro praktické použití v terapii alergických onemocnění, poruch srdečního rytmu a v terapii mikrobiálních infekcí. Základním způsobem přípravy látek podle vynálezu jsou substituční reakce příslušných 11-(2-bromethoxy)sloučenin s aminy, tj. piperazinem a jeho příslušnými deriváty a 4-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-4-piperidinolem. Neutralizací získaných bází organickými kyselinami se získají příslušné krystalické soli, z nichž jsou preferovány maleináty

Description

Vynález se týká 2-aminoalkyletherů odvozených od 2-substituovaných 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-olů obeoného vzorce I

H ÓCH₂CH₂fí X (X) ve kterém R značí atom chloru nebo methyl a X je dvojmocný zbytek NH, NCHj, NCH₂CH₂OH, NCOOCjHg nebo _QH

Cl a jejich solí s organickými kyselinami, s výhodou s kyselinou maleinovou.

Látky podle vynálezu obeoného vzorce I jsou nové a vyznačují se některými typy farmakodynamické účinnosti, které jsou použitelné v terapii. V první řadě je to účinek antihistaminový, který z nich činí léčiva použitelná při alergických onemocněních. Dále je to účinek antirytmioký, použitelný v léčbě poruch srdečního rytmu. Konečně je to účinek antimikrobiálni v testech in vitro, který naznačuje použitelnost l£tek podle vynálezu v chemoterapii mikrobiálních infekcí. Uvedené účinky byly zjištěny v testech na pokusných zvířatech a jsou pro několik typických látek podle vynálezu dále uvedeny konkrétně.

2-chlor-ll-(2-piperazinoethoxy)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin byl testován ve formě bis(hydrogenmaleinátu). Jeho akutní toxicita u myši při intravenózním podání, LD^g = 40 mg/ /kg. V dávce 8 mg/kg i.v. vykazuje látka antiarytmický účinek u krys vůči akonitinovým arytmiím, který je svou intenzitou srovnatelný s účinkem chinidinui- V téže dávce vyvolává látka krátkodobě a relativně hluboké poklesy krevního tlaku u normotensních krys. Inhibiční účinnost in vitro vůči následujícím mikroorganismům (uvedeny minimální inhibiční koncentrace v<ug/ml): Streptococcus beta-haemolyticus 25, Streptococcus faecalis 50, Staphylococcus pyogenes aureus 50, Escherichia coli 100, Trichophyton mentagrophytes 50.

1-/2-(2-methyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yloxy)-ethyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin byl testován rovněž jako bls/hydrogenmaleinát/. Jeho akutní toxicita u myší při orálním podání je velmi nízká; hodnota LD^g je vyšší než 2 g/kh. V orální dávce 5 mg/kg vykázala látka antihistaminový účinek u morčat (ochrana morčat před letálním účinkem dávky 5 mg/kg intrajugulárně podaného histaminu); intenzitou je to podobný efekt, jaký vykazuje p

mebrofenhydramin (Bromadryl ). V koncentraci 100 /ug/ml působí inhibičně na růst mikroorganismu Staphylococcus pyogenes aureus.

1-/2 - (2-chlor-6,11-dihydrodibenzo (b, f) thiepin-ll-y,loxy) ethyl/-4- (4-chlor-3-trif luormethylfenyl) piperidin-4-ol byl testován ve formě hydrogenmalinátu.. Vykázal inhibiční účinnost in vitro vůči následujícím mikroorganismům (uvedeny minimální inhibiční koncentrace v ,ig/ml): Staphylococcus beta-haemolyticus 12,5, Streptococcus faecalis 100, Staphylococcus pyogenes aureus 25, Saccharomyces pasterianus 50, Trichophyton mentagrophytes 50.

Látky obecného vzorce I podle vynálezu jsou přístupné různými metodami, z nichž základní je substituční reakce 2-bromethyletherů obecného vzoroe II

H OCH₂CH₂Bi ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I, s příslušnými aminy, tj. s piperazinem, jeho Ν-methyl-, N-(2-hydroxyethyl)- a N-(ethoxykarbonyl)derivátem a dále s 4-(4-chlor-3-fluormethyl)-fenylpiperidin-4-olem. Tyto substituční reakce lze s výhodou provést ve většině případů v přebytku jmenovaných aminu, které pak slouží nejen jako reakční komponenta, ale též jako činidla odnímající bromovodík a konečně i jako reakční média. Reakce probíhají při zvýšených teplotách, tj. při 80 až 120 °C, přičemž uvedená horní hranice je z hlediska rychlosti reakce a výtěžnosti nejvýhodnější.

Substituční reakce lze provést též za použití ekvivalentu nebo jen malého přebytku aminů za přítomnosti uhličitanu draselného ve vroucím vhodném rozpouštědle, např. v ethanolu. Výchozí bromethylethery vzorce II jsou látky nové, jejichž příprava je popsána v příkladech. Sekundární aminy vzorce I, u nichž X = NH, lze připravit též alkalickou hydrolýzou karbamátů vzorce I, u nichž X = NCOC^Hg. Neutralizaci surových bází organickými kyselinami, s výhodou kyselinou maleinovou, se získají krystalické soli a jejich krystalizací se dosáhne vyčištění žádaných substanci. Alkalizací lze tyto čisté soli rozložit a extrakcí organickými rozpouštědly získat homogenní báze vzorce I.

Všechny nové látky v tomto vynálezu popsané, a to jak konečné produkty vzorce I, tak i meziprodukty, byly po stránce chemické identity zajištěny nejen analýzami, ale též všemi běžnými spektrálními metodami. Dále uvedené příklady mají za úkol ilustrovat možnosti přípravy látek podle vynálezu, avšak není jejich účelem popisovat všechny možné metody této přípravy.

Příklad 1

2-chlor-ll-/2-(4-methylpiperazino)ethoxy/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin

Směs 5,0 g 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu a 5,0 g 1-methylpiperazinu se míchá 5,5 h pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 120 °C. Po ochlazení se směs zředí 30 ml 4% roztoku hydroxidu sodného a vyextrahuje chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 25 ml ethanolu a teplý roztok se neutralizuje roztokem 3,5 g kyseliny raaleinové v 10 ml ethanolu. Stáním přes noc a filtrací se získá 7,5 g {89 %) bis/hydrogenmaleinátu/ žádané báze tající při 175 až 177 °C. Rekrystalizací z vodného methanolu se získá zcela čistá látka, t.t. 179 až 181 °C.

Výchozí 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin je nová a dosud nepopsaná látka, která se získá např. tímto postupem: Směs 25,0 g 2-chlor-6,1l-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-olu (Malen Ch. et al., NSR zveřejňovací spis 2 065 636), 250 ml benzenu,

18,0 g 2-bromethanolu a 1,75 ml kyseliny sírové se za míchání vaří 1 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs promyje vodou, 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a znovu vodou, vysuší se síranem horečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v horkém benzenu, roztok se zfiltruje, k filtrátu se přidá petrolether a směs se ponechá krystalizaci za chladu. Stáním po dobu 24 h se vyloučí 31,1 g (88 %) žádaného čistého produktu tajícího při 90 až 92 °C.

Příklad 2

2-chlor-ll-/2-(4-methylpiperazino)ethoxy/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin

Směs 5,0 g 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu /viz příklad 1/, 1,5 g 1-methylpiperazinu, 2,0 g uhličitanu draselného a 4 ml ethanolu se vaří 3 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí vodou a extrahuje se chloroformem. Extrakt se protřepe s 25 ml ledově chladné a 1:4 zředěné kyseliny chlorovodíkové, vyloučená pevná látka se odfiltruje a filtrát se rozdělí. Kyselá vodná vrstva se alkalizuje vodným amoniakem a uvolněná báze se izoluje extrakcí etherem. Jako olej se získá ve výtěžku 2,4 g (46 %). Neutralizací pomocí 1,5 g kyseliny maleinové v ethanolu se získá 2,7 g bis/hydrogenmaleinátu/, který po krystalizaci z vodného methanolu taje při 179 až 181 °C a je identický s produktem získaným postupem v příkladu 1.

Příklad 3

2-methy1-11-/2-(4-methylpiperazino)ethoxy/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin

Směs 7,0 g 11-(2-bromethoxy)-2-methyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu a 7,0 g 1-methylpiperazinu se míchá a zahřívá na 120 až 125 °C po dobu 4,5 h. Po stání přes noc se směs rozdělí mezi chloroform a 1:4 zředěný vodný amoniak, chloroformová vrstva se promyje vodou, vysuší síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku.'Zbytek se rozpustí v 70 ml teplého ethanolu a roztok se neutralizuje roztokem 6,5 g kyseliny maleinové ve 20 ml ethanolu.

Vyloučí se 9,5 g (79 %) krystalického bis/hydrogenmaleinátu/, který taje při 166 až 169 °C. Čistá látka se získá rekrystalizací ze směsi vodného methanolu a acetonu, t.t. 174 až 175 °C.

Použitý výchozí 11-(2-bromethoxy)-2-methyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin zatím nebyl v literatuře popsán. Lze jej získat dále uvedeným postupem: Směs 30,0 g 2-methyl-6,11-dihydrodibenzo (b,e) thiepin-ll-olu (Rajšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 34, 1 015, 1969), 330 ml benzenu, 23,2 g 2-bromethanolu a 3,2 ml kyseliny sirové se zpracuje podobně, jak bylo v analogickém případě uvedeno v příkladu 1. Získá se 38,4 g (86 %) žádané látky, která krystaluje z benzenu jako 6:1 solvát s benzenem a taje při 108 až 110 °C (benzen-hexan).

Příklad 4

1-/2-(2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yloxy)-ethyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin

Směs 5,0 g 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (viz příklad 1) a 5,5 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazínu se míchá a zahřívá 5,5 h na 120 °C. Zpracuje se podobně jako v příkladu 1. Získá se 8,0 g (91 %) bis/hydrogenmaleinátu/ tajícího při 149 až 151 °C. Analytický vzorek se získá rekrystalizací ze směsi methanolu a etheru, t.t. 154 až 156 °C.

Přiklad 5

1- /2-(2-methyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yloxy)ethyl/-4-(2-hydroxyethyl)piperazin

Reakcí 7,0 g 11-(2-bromethoxy)-2-methyl-6,11-dihydrodibenzo(b,e) thiepinu (viz příklad 3) se 7,0 g 1-(2-hydroxyethyl)piperazínu při 120 až 125 °C po dobu 4,5 h a podobným zpracováním jako v předešlém příkladu se získá 11,4 g (90 %) bis/hydrogenmaleinátu/, t.t. 153 až 154 °C (vodný methanol).

Příkl· ad 6

2- chlor-ll-/2-(4-ethoxykarbonylpiperazino)ethoxy/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin

Směs 10,0 g 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (viz příklad 1) a 13,0 g 1-(ethoxykarbonyl)piperazínu se zahřívá 5,5 h na 120 °C. Po ochlazení se rozdělí mezi vodu a chloroform, chloroformová vrstva se promyje vodou a protřepe se studenou zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Oddělená vodná vrstva se ihned zalkalizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a produkt se extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého, tlaku, čímž se získá 11,2 g (93 %) žádané olejovité báze. Neutralizací kyselinou oxalovou poskytuje hydrogenoxalát, který krystaluje ze směsí ethanolu a etheru a taje při 172 až 173 °C.

Příklad 7

2-chlor-11-/2-(4-ethoxykarbonylpiperazino)ethoxy/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin

Směs 5,0 g 2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-ll-olu (literatura citována) a 50 ml benzenu se sytí hodinu plynným chlorovodíkem. Benzen se potom odpaří ve vakuu, nahradí se 50 ml xylenu, přidají se 4,0 g l-ethoxykarbonyl-4-(2-hydroxyethyl)piperazinu (Moore T. S. et al., J. Chem. Soc. 1929, 39) a směs se vaří 5 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 5,7 g (67 %) surové olejovité báze, jejíž neutralizací kyselinou oxalovou ve vodném ethanolu se získá hydrogenoxalát, který krystaluje též jako monohydrát, t.t. 167 až 168 °C (96% ethanol). Chromatografií na tenké vrstvě silikagelu lze prokázat identitu produktů, získaných podle 6. a 7. příkladu.

Příklad 8

2-chlor-ll-(2-piperazinoethoxy)-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin

Směs 9,0 g olejovité báze 2-chlor-ll-/2-(4-ethoxykarbonylpiperazino)ethoxy/-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (viz příklady 6 a 7), 15 ml ethanolu a 10,0 g hydroxidu draselného se míchá a zahřívá pod zpětným chladičem 1 h v lázni vyhřáté na 120 °C. Po ochlazení se směs rozdělí mezi vodu a benzen, z benzenové vrstvy se báze extrahuje do 100 ml ledově chladné 5% kyseliny chlorovodíkové, oddělená vodná vrstva se zalkalizuje 20% roztokem hydroxidu sodného a báze se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří ve vakuu. Získá se 5,2 g (69 %) žádané olejovité báze, která neutralizací pomocí 3,3 g kyseliny maleinové ve 40 ml ethanolu poskytne 5,9 g krystalického bis/hydrogenmaleinátu/, t.t. 147 až 149 °C (ethanol) .

Příklad 9

1-/2-(2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-yloxy)ethyl/-4-(4-chlor-3-trifluormethyl)piperidin-4-ol

Směs 4,5 g 11-(2-bromethoxy)-2-chlor-6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepinu (viz příklad 1), 3,0 g 4-(4-chlor-3-trifluormethylfenyl)-4-piperidinolu (Šindelář K. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 38, 3 879, 1973) , 1,7 g uhličitanu draselného a 6 ml ethanolu se míchá a vaří 5 h pod zpětným chladičem. Po zředění 15 ml vody se směs extrahuje dichlormethanem, extrakt se vysuší uhličitanem draselným, zfiltruje s aktivním uhlím, a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 15 ml ethanolu a roztok se neutralizuje roztokem 1,0 g kyseliny maleinové v 10 ml ethanolu. Získá se 5,5 g (75 %) hydrogenmaleinátu, který krystaluje ze směsi acetonu a etheru a taje při 201 až 203 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU
2-aminoethylethery odvozené od 2-substituovaných 6,11-dihydrodíbenzo(b,e)thiepin-ll-olů obecného vzorce X ve kterém R značí atom chloru nebo methyl a X je dvojmooný zbytek NH, NCH^, NCHjCHjOH, NCOOC₂H₅ nebo a jejich soli s organickými kyselinami, s výhodou s kyselinou maleinovou.

Opravy ve vytištěných popisech vynálezu

Ve vytištěném popisu vynálezu k autorskému osvědčení č. 237 487 ( FV 1496-84 ), byl chybně vytištěn v anotaci chemický vzorec (I), na straně č.2 vzorec (i) a (II) a v předmětu vynálezu vzorec (I).