CS264933B1

CS264933B1 - Piperazinově deriváty, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy

Info

Publication number: CS264933B1
Application number: CS881523A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Dr Ing Drsc Protiva; Jiri Rndr Drsc Jilek; Josef Pomykacek; Jan Mudr Csc Metys; Hana Frycova
Original assignee: Protiva Miroslav; Jilek Jiri; Josef Pomykacek; Metys Jan; Hana Frycova
Priority date: 1988-03-09
Filing date: 1988-03-09
Publication date: 1989-09-12
Also published as: CS152388A1

Abstract

Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou 1-(3-(4-(10,11- -dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)- - a l-(3-(4-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/- thiepin -11-yl)-1-piperazinyl)-propyl)- -1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy. Látky podle řešení vykazují v testech na zvířatech antihistaminové a antianafylaktické působení a přicházejí v úvahu k praktickému použití v terapii alergických onemocnění. Jejich způsob přípravy spočívá v substituční reakci 1-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)- a 1-(6,11- -dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)piperazinů s 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H- -benzimidazol-2-onem. Hydrochloridy se získají neutralizační reakcí připravených bází chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou .

Description

Vynález se týká piperazinových derivátů obecného vzorce I

ve kterém X značí skupinu CH₂ a R je atom vodíku, nebo X je atom síry a R je atom vodíku nebo methyl, jejich hydrochloridů a způsobu jejich přípravy.

Látky obecného vzorce I a jejich hydrochloridy vykazují v testech na zvířatech antihistaminové a antianafylaktické působení. Přicházejí tedy v úvahu k praktickému použití v terapii alergických onemocnění včetně astmatu.

Pro hydrochloridy jednotlivých látek obecného vzorce I lze uvést tato farmakologické a toxíkologická data získaná v testech na zvířatech (všechny dávky se dotýkají orálního podání):

1-(3-(4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)-1-piperazinyl)propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (I, X = CH₂, ^R “ ^{V testu} akutní toxicity na myších nepůsobí látka letálně ani toxicky v dávkách 0,5 a 1,0 g/kg? je tedy velmi málo toxická. V dávce 10 mg/kg u morčat má výrazný protektivní účinek v testu detoxikace histaminu (chrání 3 zvířata ze skupiny osmi). V téže dávce vykazuje statisticky významný účinek v testu pasivní kožní anafylaxe u krys (Martin U., Romer D., Arzneim.-Forsch. 29, 770, 1978).

1-(3-(4-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)-1-piperazinyl)propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (I, X = S, R = Η). V testu akutní toxicity u myší nepůsobí látka letálně až do dávky 700 mg/kg; pouze v nejvyšších dávkách působí slabě tlumivě. Je tedy velmi málo toxická. V orální dávce 3 mg/kg má mírný protektivní účinek v testu histaminového aerosolu u morčat. V dávce 10 mg/kg vykazuje výrazný ochranný účinek u morčat v testu detoxikace histaminu (v opakovaných pokusech je před toxicitou histaminu chráněno jednak 6 zvířat ze skupiny sedmi, podruhé 4 zvířata ze skupiny osmi). V téže dávce má statisticky významný ochranný účinek v testu pasivní kožní anafylaxe u krys; střední účinná dávka ΕΏ^θ je 4,1 mg/kg V tomto testu se látka vyrovná antialergickému preparátu oxatomidu (Richards D. M. et al., Drugs 27, 210, 1984), který se osvědčil zvláště v léčbě chronické kopřivky a alergické rhinitidy.

1-(3-(4-(2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)-1-piperazinyl)propyl-1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (I, X = S, R = CH3). V testu akutní toxicity u myší nepůsobí v orálních dávkách 0,5 a 1,0 g/kg letálně ani toxicky. V dávce 3 mg/kg má mírný protektivní účinek v testu histaminového aerosolu u morčat. V dávce 10 mg/kg vykazuje statisticky významný protektivní účinek v testu pasivní kožní anafylaxe u krys.

Způsob přípravy látek obecného vzorce I, který je rovněž součástí tohoto vynálezu, spočívá v substituční reakci piperazinových derivátů se sekundární aminoskupinou obecného vzorce II ^(II)

(II) z ve kterém X a R značí totéž jako ve vzorci I, s 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-lH-benzimidazolCS 264 933 Bl.

-2-onem (US. pat. 4 200 641; Belg. pat. 852 405; NSR zveřejňovací spis 2 714 437). Z piperazi· nových derivátů vzorce II pouze 1-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)piperazin (II, X = CH₂, R = H) byl popsán v literatuře (Fr. M 2 111; Chem. Abstr. 60, 6 856, 1964).

Piperazinové deriváty vzorce II (X = S a R = H nebo CH^) jsou nové a příprava^ je popsána v příkladech. Uvedenou substituční reakci lze provést za různých podmínek, avšak výhodné je provést ji ve vroucím toluenu za přítomnosti triethylaminu a malého množství jodidu draselného. Surové produkty obecného vzorce I lze bud přímo čistit krystalizaci a získat homogenní báze obecného vzorce I, nebo je nutné surové produkty čistit chromatografií, k čemuž se dobře hodí neutrální kysličník hlinitý (aktivita II). Působením chlorovodíku nebo kyseliny chlorovodíkové se provede neutralizace bází na hydrochloridy, které jsou rovněž součástí vynálezu. Tyto většinou krystalizují jako solváty s ethanolem nebo s vodou.

Dále uvedené příklady mají za účel ilustrovat možnosti přípravy látek obecného vzorce

I podle tohoto vynálezu, avšak není jejich účelem všechny možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat. Všechny látky, v příkladech popsané, jsou nové a jejich identita byla zajištěna obvyklými analytickými a spektrálními metodami.

Příklad 1

1-(3-(4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)-1-piperazinyl)propyl)-1,3-di hydro-2H-benzimidazol-2-on (I, X = CH^, R = H)

Směs 7,2 g 1-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)piperazinu, 7,9 g l-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu, 3,8 g triethylaminu, 0,3 g jodidu draselného a 75 ml bezvodého toluenu se za míchání vaří 20 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí 75 ml benzenu, při 60 °C se promyje 100 ml vody, oddělený benzenový roztok se znovu promyje vodou při teplotě místnosti a vysuší se uhličitanem draselným. Odpařením benzenu získaný surový produkt se krystalizuje z 20 ml ethanolu. Získá se 7,0 (60 %) téměř homogenní báze tající při 175 až 182 °C. Rekrystalizací vzorku z acetonu se získá čistá látka s t.t.

184 až 185 °c. Neutralizací báze kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu se získá hydrochlorid ve formě 1:1 solvátu s ethanolem, t.t. 221 až 222 °C (vodný ethanol).

Příklad 2

1-(3-(4-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)-1-piperazinyl)propyl)~1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (I, X = S, R = H)

Směs 7,4 g l-(6,ll-dihydrobenzo/b,e/thiepin-ll-yl)-1-piperazinu, 7,9 g 1- (3-chlorpropyl)-1,3

-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu, 3,8 g triethylaminu, 0,3 g jodidu draselného a 75 ml bezvodého toluenu se za míchání vaří 20 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí 75 ml a při 50 °C se promyje 100 ml vody. Oddělená organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci 250 g kysličníku hlinitého. Elucí benzenem se odstraní malé množství méně polárních znečištěnin a potom se benzenem s 3 % ethanolu vymyje 9,70 g (83 %) žádané báze, která krystalizuje ze směsi ethanolu a di(2-propyl)etheru.

V čistém stavu taje při 180 až 181 °C. Neutralizací roztokem chlorovodíku ve směsi ethanolu a etheru získaná sůl se krystalizuje z 95% vodného ethanolu. Získá se hemihydrát monohydrochloridu tající při 250 až 260 °C.

Použitý výchozí 1-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)piperazin zatím nebyl v literatuře popsán; lze jej připravit dále uvedeným postupem ze známého ll-chlor~6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu (Seidlová V. et al., Monatsh. Chem. 96, 650, 1965).

K míchané směsi'32,0 g 1-(ethoxykarbonyl)piperazinu, 11,0 g bezvodého uhličitanu sodného a 50 ml chloroformu se během 30 min přidá roztok 24,6 g ll-chlor-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiep.inu v 25 ml chloroformu. Reakce je exothermní a reakční směs se samovolně zahřeje až k bodu varu směsi pod zpětným chladičem. Vaří se potom za míchání pod zpětným chladičem 7 h. Po ochlazení se anorganické soli odsají, filtrát se dvakrát promyje 100 ml vody a

CS 264 933 Bl rozpouštědlo se oddestiluje. Viskozní zbytek se dvakrát extrahuje 150 ml vody při 60 °C za účelem odstranění dosud přítomného 1-(ethoxykarbonyl)piperazinu, voda se odstraní dekantací, produkt se rozpustí ve 100 ml benzenu, roztok se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek zvolna krystalizuje z 50 ml cyklohexanu po přidání petroletheru; 26,2 g (71 %) 1- (ethoxykarbonylM-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl) piperazinu, t.t 111 až 114 °C.

Směs 26,0 g právě popsaného karbamátu, 13,0 g hydroxidu draselného a 13 ml ethanolu se vaří 6 h za míchání pod zpětným chladičem při teplotě lázně 125 až 140 °C. Během dalších 2 h se v téže aparatuře oddestiluje ethanol (zbytky za sníženého tlaku). Zbytek se rozdělí mezi 300 ml vody a 300 ml benzenu, benzenový roztok se suší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 20,0 g (96 %) surového olejovitého 1-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)-piperazinu, který krystalizuje ze směsi 20 ml benzenu a 50 ml hexanu. Takto se získá 16,2 g (78 %) homogenní látky tající při 110 až 111 °C. K její charakterizaci lze neutralizací dihydrátem kyseliny oxalové v ethanolu připravit krystalický oxalát, který krystalizuje z 2-propanolu a taje při 148 až 151 °C.

Příklad 3

1-(3-(4-(2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)-1-piperazinyl)propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (I, X ~ S, R = CH^)

Podobně jako v předešlém příkladu se provede reakce 6,2 g 1-(2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b, e/thiepin-ll-yl)piperazinu, 6,3 g 1-(3-chlorpropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu, 3,05 g triethylaminu a 0,15 g jodidu draselného ve 100 ml toluenu a získá se 11,1 g surového produktu, který se chromatografuje na 320 g kysličníku hlinitého. Elucí benzenem, který obsahuje 3 % ethanolu, a následující krystalizací ze směsi ethanolu, di(2-propyl)etheru a petroletheru se získá 6,2 g (65 %) homogenní báze tající při 196 až 198 °C. Neutralizací kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu a krystalizací z 96 % ethanolu se získá monohydrát monohydrochloridu, t.t. 202 až 203 °C.

Použitý výchozí 1-{2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)piperazin je látkou novou, kterou lze připravit např. dále uvedeným postupem ze známého 2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu (Rajšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 34, 1 015,

1969).

Suspenze 36,3 g 2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olu a 20 g bezvodého chloridu vápenatého ve 450 ml benzenu se sytí 2,5 h plynným chlorovodíkem, ponechá se v klidu přes noc, zfiltruje se s aktivním uhlím, filtrát se odpaří a zbytek se krystalizuje z 65 ml cyklohexanu; 37,4 g (96 %) ll-chlor-2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu, t.t,

117 až 118 °C.

Podobně jako v předešlém příkladu se provede reakce 20,0 g právě popsaného chlorderivátu s 24,4 g 1-(ethoxykarbonyl)piperazinu a 8,5 g bezvodého uhličitanu sodného v 80 ml chloroformu Podobným zpracováním se získá 26,3 g (90 %) 1-(ethoxykarbonyl)-4-(2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b ,e/thiepin-11-yl)piperazinu, který krystaluje z ethanolu a taje při 151 až 152 °C.

Podobně jako v předešlém příkladu se provede reakce 24,7 g předešlé látky s 12,5 g hydroxidu draselného ve 20 ml ethanolu 5 h zahříváním pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 125 °C. Podobným zpracováním se získá 17,0 g (85 %) 1-(2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)piperazinu, který krystalizuje z ethanolu a taje při 164 až 166 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNÁLEZU

1. Piperazinové deriváty obecného vzorce I ve kterém X značí skupinu Cf^ a R je atom vodíku, nebo X je atom síry a R je atom vodíku nebo methyl, a jejich hydrochloridy.
2. Způsob přípravy látek obecného vzorce I podle bodu 1 vyznačující se tím, že se piperazinové deriváty se sekundární aminoskupinou obecného vzorce II (II), ve kterém X a R značí totéž jako ve vzorci I, podrobí substituční reakci s l-(3-chlorpropyl)-1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onem a získané báze obecného vzorce I se převedou neutralizací chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou na hydrochloridy.
3. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se substituční reakce provádí ve vroucím toluenu za přítomnosti triethylaminu a malého množství jodidu draselného.