CS264933B1 - Piperazinově deriváty, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy - Google Patents
Piperazinově deriváty, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CS264933B1 CS264933B1 CS881523A CS152388A CS264933B1 CS 264933 B1 CS264933 B1 CS 264933B1 CS 881523 A CS881523 A CS 881523A CS 152388 A CS152388 A CS 152388A CS 264933 B1 CS264933 B1 CS 264933B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydro
- hydrochlorides
- dihydrodibenzo
- formula
- benzimidazol
- Prior art date
Links
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 title claims abstract description 9
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- -1 10,11-dihydro-5H-dibenzo [a, d] cyclohepten-5-yl Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 229940066771 systemic antihistamines piperazine derivative Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- GUMPYDGUYXOYML-UHFFFAOYSA-N 3-(3-chloropropyl)-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)N(CCCCl)C2=C1 GUMPYDGUYXOYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000002804 anti-anaphylactic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 6
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 3
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 3
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- SBMXQZNPYGSVFF-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(2-methyl-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepin-11-yl)piperazin-1-yl]propyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC(C)=CC=C2SCC2=CC=CC=C2C1N1CCN(CCCN2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 SBMXQZNPYGSVFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNYPULDPJTWRRY-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepin-11-yl)piperazin-1-yl]propyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2CSC2=CC=CC=C2C1N(CC1)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2NC1=O BNYPULDPJTWRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- MDBCLUYDTRHKCA-UHFFFAOYSA-N 1-(6,11-dihydro-5h-dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-yl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1C2=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C21 MDBCLUYDTRHKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEKWAWSGOFOARR-UHFFFAOYSA-N 11-chloro-2-methyl-6,11-dihydrobenzo[c][1]benzothiepine Chemical compound S1CC2=CC=CC=C2C(Cl)C2=CC(C)=CC=C21 WEKWAWSGOFOARR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZEXQNYTGYAPCC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[4-(6,11-dihydro-5h-dibenzo[1,2-a:1',2'-e][7]annulen-11-yl)piperazin-1-yl]propyl]-1h-benzimidazol-2-one Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC=C2C1N(CC1)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2NC1=O DZEXQNYTGYAPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 8-[(6-bromo-1,3-benzodioxol-5-yl)sulfanyl]-9-[2-(2-chlorophenyl)ethyl]purin-6-amine Chemical compound C=1C=2OCOC=2C=C(Br)C=1SC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1CCC1=CC=CC=C1Cl USVZHTBPMMSRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N h2o hydrate Chemical compound O.O JEGUKCSWCFPDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)=O GEVPUGOOGXGPIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N oxatomide Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2N1CCCN(CC1)CCN1C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BAINIUMDFURPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002698 oxatomide Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N thiepine Chemical compound S1C=CC=CC=C1 BISQTCXKVNCDDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 231100000925 very toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru syntetických
léčiv. Jeho předmětem jsou 1-(3-(4-(10,11-
-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)-
- a l-(3-(4-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/-
thiepin -11-yl)-1-piperazinyl)-propyl)-
-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-ony, jejich
hydrochloridy a způsob jejich přípravy.
Látky podle řešení vykazují v testech na
zvířatech antihistaminové a antianafylaktické
působení a přicházejí v úvahu k praktickému
použití v terapii alergických onemocnění.
Jejich způsob přípravy spočívá v substituční
reakci 1-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)-
a 1-(6,11-
-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)piperazinů
s 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-
-benzimidazol-2-onem. Hydrochloridy se
získají neutralizační reakcí připravených
bází chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou
.
Description
Vynález se týká piperazinových derivátů obecného vzorce I
ve kterém X značí skupinu CH2 a R je atom vodíku, nebo X je atom síry a R je atom vodíku nebo methyl, jejich hydrochloridů a způsobu jejich přípravy.
Látky obecného vzorce I a jejich hydrochloridy vykazují v testech na zvířatech antihistaminové a antianafylaktické působení. Přicházejí tedy v úvahu k praktickému použití v terapii alergických onemocnění včetně astmatu.
Pro hydrochloridy jednotlivých látek obecného vzorce I lze uvést tato farmakologické a toxíkologická data získaná v testech na zvířatech (všechny dávky se dotýkají orálního podání):
1-(3-(4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)-1-piperazinyl)propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (I, X = CH2, R “ V testu akutní toxicity na myších nepůsobí látka letálně ani toxicky v dávkách 0,5 a 1,0 g/kg? je tedy velmi málo toxická. V dávce 10 mg/kg u morčat má výrazný protektivní účinek v testu detoxikace histaminu (chrání 3 zvířata ze skupiny osmi). V téže dávce vykazuje statisticky významný účinek v testu pasivní kožní anafylaxe u krys (Martin U., Romer D., Arzneim.-Forsch. 29, 770, 1978).
1-(3-(4-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)-1-piperazinyl)propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (I, X = S, R = Η). V testu akutní toxicity u myší nepůsobí látka letálně až do dávky 700 mg/kg; pouze v nejvyšších dávkách působí slabě tlumivě. Je tedy velmi málo toxická. V orální dávce 3 mg/kg má mírný protektivní účinek v testu histaminového aerosolu u morčat. V dávce 10 mg/kg vykazuje výrazný ochranný účinek u morčat v testu detoxikace histaminu (v opakovaných pokusech je před toxicitou histaminu chráněno jednak 6 zvířat ze skupiny sedmi, podruhé 4 zvířata ze skupiny osmi). V téže dávce má statisticky významný ochranný účinek v testu pasivní kožní anafylaxe u krys; střední účinná dávka ΕΏ^θ je 4,1 mg/kg V tomto testu se látka vyrovná antialergickému preparátu oxatomidu (Richards D. M. et al., Drugs 27, 210, 1984), který se osvědčil zvláště v léčbě chronické kopřivky a alergické rhinitidy.
1-(3-(4-(2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)-1-piperazinyl)propyl-1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (I, X = S, R = CH3). V testu akutní toxicity u myší nepůsobí v orálních dávkách 0,5 a 1,0 g/kg letálně ani toxicky. V dávce 3 mg/kg má mírný protektivní účinek v testu histaminového aerosolu u morčat. V dávce 10 mg/kg vykazuje statisticky významný protektivní účinek v testu pasivní kožní anafylaxe u krys.
Způsob přípravy látek obecného vzorce I, který je rovněž součástí tohoto vynálezu, spočívá v substituční reakci piperazinových derivátů se sekundární aminoskupinou obecného vzorce II (II)
(II) z ve kterém X a R značí totéž jako ve vzorci I, s 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-lH-benzimidazolCS 264 933 Bl.
-2-onem (US. pat. 4 200 641; Belg. pat. 852 405; NSR zveřejňovací spis 2 714 437). Z piperazi· nových derivátů vzorce II pouze 1-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)piperazin (II, X = CH2, R = H) byl popsán v literatuře (Fr. M 2 111; Chem. Abstr. 60, 6 856, 1964).
Piperazinové deriváty vzorce II (X = S a R = H nebo CH^) jsou nové a příprava^ je popsána v příkladech. Uvedenou substituční reakci lze provést za různých podmínek, avšak výhodné je provést ji ve vroucím toluenu za přítomnosti triethylaminu a malého množství jodidu draselného. Surové produkty obecného vzorce I lze bud přímo čistit krystalizaci a získat homogenní báze obecného vzorce I, nebo je nutné surové produkty čistit chromatografií, k čemuž se dobře hodí neutrální kysličník hlinitý (aktivita II). Působením chlorovodíku nebo kyseliny chlorovodíkové se provede neutralizace bází na hydrochloridy, které jsou rovněž součástí vynálezu. Tyto většinou krystalizují jako solváty s ethanolem nebo s vodou.
Dále uvedené příklady mají za účel ilustrovat možnosti přípravy látek obecného vzorce
I podle tohoto vynálezu, avšak není jejich účelem všechny možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat. Všechny látky, v příkladech popsané, jsou nové a jejich identita byla zajištěna obvyklými analytickými a spektrálními metodami.
Příklad 1
1-(3-(4-(10,ll-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)-1-piperazinyl)propyl)-1,3-di hydro-2H-benzimidazol-2-on (I, X = CH^, R = H)
Směs 7,2 g 1-(10,1l-dihydro-5H-dibenzo/a,d/cyklohepten-5-yl)piperazinu, 7,9 g l-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu, 3,8 g triethylaminu, 0,3 g jodidu draselného a 75 ml bezvodého toluenu se za míchání vaří 20 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí 75 ml benzenu, při 60 °C se promyje 100 ml vody, oddělený benzenový roztok se znovu promyje vodou při teplotě místnosti a vysuší se uhličitanem draselným. Odpařením benzenu získaný surový produkt se krystalizuje z 20 ml ethanolu. Získá se 7,0 (60 %) téměř homogenní báze tající při 175 až 182 °C. Rekrystalizací vzorku z acetonu se získá čistá látka s t.t.
184 až 185 °c. Neutralizací báze kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu se získá hydrochlorid ve formě 1:1 solvátu s ethanolem, t.t. 221 až 222 °C (vodný ethanol).
Příklad 2
1-(3-(4-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)-1-piperazinyl)propyl)~1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (I, X = S, R = H)
Směs 7,4 g l-(6,ll-dihydrobenzo/b,e/thiepin-ll-yl)-1-piperazinu, 7,9 g 1- (3-chlorpropyl)-1,3
-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu, 3,8 g triethylaminu, 0,3 g jodidu draselného a 75 ml bezvodého toluenu se za míchání vaří 20 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí 75 ml a při 50 °C se promyje 100 ml vody. Oddělená organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na sloupci 250 g kysličníku hlinitého. Elucí benzenem se odstraní malé množství méně polárních znečištěnin a potom se benzenem s 3 % ethanolu vymyje 9,70 g (83 %) žádané báze, která krystalizuje ze směsi ethanolu a di(2-propyl)etheru.
V čistém stavu taje při 180 až 181 °C. Neutralizací roztokem chlorovodíku ve směsi ethanolu a etheru získaná sůl se krystalizuje z 95% vodného ethanolu. Získá se hemihydrát monohydrochloridu tající při 250 až 260 °C.
Použitý výchozí 1-(6,ll-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)piperazin zatím nebyl v literatuře popsán; lze jej připravit dále uvedeným postupem ze známého ll-chlor~6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu (Seidlová V. et al., Monatsh. Chem. 96, 650, 1965).
K míchané směsi'32,0 g 1-(ethoxykarbonyl)piperazinu, 11,0 g bezvodého uhličitanu sodného a 50 ml chloroformu se během 30 min přidá roztok 24,6 g ll-chlor-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiep.inu v 25 ml chloroformu. Reakce je exothermní a reakční směs se samovolně zahřeje až k bodu varu směsi pod zpětným chladičem. Vaří se potom za míchání pod zpětným chladičem 7 h. Po ochlazení se anorganické soli odsají, filtrát se dvakrát promyje 100 ml vody a
CS 264 933 Bl rozpouštědlo se oddestiluje. Viskozní zbytek se dvakrát extrahuje 150 ml vody při 60 °C za účelem odstranění dosud přítomného 1-(ethoxykarbonyl)piperazinu, voda se odstraní dekantací, produkt se rozpustí ve 100 ml benzenu, roztok se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek zvolna krystalizuje z 50 ml cyklohexanu po přidání petroletheru; 26,2 g (71 %) 1- (ethoxykarbonylM-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl) piperazinu, t.t 111 až 114 °C.
Směs 26,0 g právě popsaného karbamátu, 13,0 g hydroxidu draselného a 13 ml ethanolu se vaří 6 h za míchání pod zpětným chladičem při teplotě lázně 125 až 140 °C. Během dalších 2 h se v téže aparatuře oddestiluje ethanol (zbytky za sníženého tlaku). Zbytek se rozdělí mezi 300 ml vody a 300 ml benzenu, benzenový roztok se suší uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 20,0 g (96 %) surového olejovitého 1-(6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)-piperazinu, který krystalizuje ze směsi 20 ml benzenu a 50 ml hexanu. Takto se získá 16,2 g (78 %) homogenní látky tající při 110 až 111 °C. K její charakterizaci lze neutralizací dihydrátem kyseliny oxalové v ethanolu připravit krystalický oxalát, který krystalizuje z 2-propanolu a taje při 148 až 151 °C.
Příklad 3
1-(3-(4-(2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)-1-piperazinyl)propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (I, X ~ S, R = CH^)
Podobně jako v předešlém příkladu se provede reakce 6,2 g 1-(2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b, e/thiepin-ll-yl)piperazinu, 6,3 g 1-(3-chlorpropyl-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu, 3,05 g triethylaminu a 0,15 g jodidu draselného ve 100 ml toluenu a získá se 11,1 g surového produktu, který se chromatografuje na 320 g kysličníku hlinitého. Elucí benzenem, který obsahuje 3 % ethanolu, a následující krystalizací ze směsi ethanolu, di(2-propyl)etheru a petroletheru se získá 6,2 g (65 %) homogenní báze tající při 196 až 198 °C. Neutralizací kyselinou chlorovodíkovou v ethanolu a krystalizací z 96 % ethanolu se získá monohydrát monohydrochloridu, t.t. 202 až 203 °C.
Použitý výchozí 1-{2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-yl)piperazin je látkou novou, kterou lze připravit např. dále uvedeným postupem ze známého 2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-olu (Rajšner M. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 34, 1 015,
1969).
Suspenze 36,3 g 2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olu a 20 g bezvodého chloridu vápenatého ve 450 ml benzenu se sytí 2,5 h plynným chlorovodíkem, ponechá se v klidu přes noc, zfiltruje se s aktivním uhlím, filtrát se odpaří a zbytek se krystalizuje z 65 ml cyklohexanu; 37,4 g (96 %) ll-chlor-2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepinu, t.t,
117 až 118 °C.
Podobně jako v předešlém příkladu se provede reakce 20,0 g právě popsaného chlorderivátu s 24,4 g 1-(ethoxykarbonyl)piperazinu a 8,5 g bezvodého uhličitanu sodného v 80 ml chloroformu Podobným zpracováním se získá 26,3 g (90 %) 1-(ethoxykarbonyl)-4-(2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b ,e/thiepin-11-yl)piperazinu, který krystaluje z ethanolu a taje při 151 až 152 °C.
Podobně jako v předešlém příkladu se provede reakce 24,7 g předešlé látky s 12,5 g hydroxidu draselného ve 20 ml ethanolu 5 h zahříváním pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 125 °C. Podobným zpracováním se získá 17,0 g (85 %) 1-(2-methyl-6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-ll-yl)piperazinu, který krystalizuje z ethanolu a taje při 164 až 166 °C.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Piperazinové deriváty obecného vzorce I ve kterém X značí skupinu Cf^ a R je atom vodíku, nebo X je atom síry a R je atom vodíku nebo methyl, a jejich hydrochloridy.
- 2. Způsob přípravy látek obecného vzorce I podle bodu 1 vyznačující se tím, že se piperazinové deriváty se sekundární aminoskupinou obecného vzorce II (II), ve kterém X a R značí totéž jako ve vzorci I, podrobí substituční reakci s l-(3-chlorpropyl)-1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onem a získané báze obecného vzorce I se převedou neutralizací chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou na hydrochloridy.
- 3. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se substituční reakce provádí ve vroucím toluenu za přítomnosti triethylaminu a malého množství jodidu draselného.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS881523A CS264933B1 (cs) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | Piperazinově deriváty, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS881523A CS264933B1 (cs) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | Piperazinově deriváty, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS152388A1 CS152388A1 (en) | 1988-12-15 |
| CS264933B1 true CS264933B1 (cs) | 1989-09-12 |
Family
ID=5349821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS881523A CS264933B1 (cs) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | Piperazinově deriváty, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS264933B1 (cs) |
-
1988
- 1988-03-09 CS CS881523A patent/CS264933B1/cs unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS152388A1 (en) | 1988-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4234585A (en) | 1,2-Dihydroquinoline-2-one derivatives | |
| US4603204A (en) | Theophylline derivatives | |
| PL91729B1 (cs) | ||
| RU2058982C1 (ru) | 1-(3-хлорфенил)-4-оксиметил-7,8-диметокси-5н-2,3-бензо-диазепин или его терапевтически приемлемая соль присоединения кислоты | |
| CS196893B1 (en) | 3-fluor-10-piperazino-8-substituted 10,11-dihydro-dibenzothiepines | |
| CS264933B1 (cs) | Piperazinově deriváty, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy | |
| CA1051436A (en) | 4-amino-amphetamine derivatives | |
| FI57410C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya neuroleptiskt aktiva 6-fluor-substituerade tiaxantenfoereningar och dessas salter | |
| DE3132916A1 (de) | 1-phenylindazol-3-on-verbindungen sowie verfahren und zwischenprodukte zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| EP0488008A1 (de) | Heterocyclisch substituierte Piperazinoalkylbenzoxazin- und -thiazin-Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| Wise et al. | 1-[3-(Diarylamino) propyl] piperidines and related compounds, potential antipsychotic agents with low cataleptogenic profiles | |
| CS264934B1 (cs) | Deriváty 1-(10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin10-yl)piperazinu, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy | |
| EP0488009A2 (de) | Piperidinoalkylbenzoxazin- und -thiazin-Verbindungen sowie Verfahren zur ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| CS237487B1 (cs) | 2-aminoethylethery odvozené od 2-substituovaných 6,11-dihydrodibenzo/b,e/thiepin-11-olů a jejich soli | |
| RU2026860C1 (ru) | 3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( α - АМИНОПРОПИОНИЛ)-5H-ДИБЕНЗ[B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| CS235172B1 (cs) | Aminoalkohol dibenzo(b,e)thiepinové řady a jeho hydrochlorid | |
| CS210195B1 (cs) | Fluorované aralkylpiperazinoderiváty 10,11-dihydrodibenzo(b,f|- thiepinů | |
| CS235613B1 (cs) | Způsob přípravy 4-methylpiperazidů 2-arylthiobenzoových kyselin a jejich maleinátů | |
| CS211326B1 (cs) | 3,4-Dichlor-11 -piperazinodibenzo(b,f)thiepiny a jejich soli | |
| CS261337B1 (en) | Piperazine derivative of 4,9-dihydrothieno/2,3-c/-2/benzothiepine and its hydrochloride | |
| CS268628B1 (cs) | Způsob přípravy N-/2-/2-chlor-10,11-di hydrodibenzo|b,f|thiepin-10-ylthio/ethyl/piperszinů « jejich soli | |
| CS249499B1 (cs) | 4-Piperidyl- a 4-perhydroazepinylethery odvozené od 6,11-dihydrodibenzo(b,e)thiepin-11-olů, jejich maleinéty a kvartami soli | |
| CS229885B1 (cs) | 1-/2-Amino-2-(4-fluorfenyl)etyl/-4-(2-benzoylpropyl)piperaziny a jejich soli | |
| EP0189071A2 (de) | Imidazoalkensäurederivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung für die Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe | |
| CS268500B1 (cs) | Způsob přípravy 2-chlor-lO-subst. ainlno- -10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepínú a Jejích sol |