CS210195B1

CS210195B1 - Fluorované aralkylpiperazinoderiváty 10,11-dihydrodibenzo(b,f|- thiepinů

Info

Publication number: CS210195B1
Application number: CS419380A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Vaclav Bartl; Jirina Metysova; Antonin Dlabac
Original assignee: Miroslav Protiva; Vaclav Bartl; Jirina Metysova; Antonin Dlabac
Priority date: 1980-06-13
Filing date: 1980-06-13
Publication date: 1982-01-29

Abstract

Vynález se týká N-substituovaných derivátů 2-chlor-, 2-chlor-7-fluor- a 2-chlor- -3,7-difluor-11-piperazino-10,11-dihydrodi- benzo(b,f)thiepinu, u kterých N-substi- tuentem je 4-fluorbenzyl, 2-(4-fluorfenyl)- etbyl, 2-(4-fluorfenoxy)ethyl, 2-(4-fluorfe- nylthio)ethyl, 3-(4-fluorbenzoyl)propyl a 4.4-bis(4-í'luorfenyl)butyl, a jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami. Base i jejich soli jsou velmi málo toxické trankvilizéry a mírná neuroleptika se silně protrahovanou účinností. Jsou určeny jako orální antipsychotické trankvilizéry s možností aplikace v delších časových intervalech. Jsou přístupné substitučními reakcemi 2,11-dichlor, 2,1t—di— chlor-7-fluor- a 2,11-dichlor-3,7-difluor- -10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu s N- -monosubstitučními piperaziny, v nichž se jako N-substituenty uplatňuji zbytky již uvedené.

Description

Vynález se týká N-substituovaných derivátů 2-chlor-, 2-chlor-7-fluor- a 2-chlor-3,7-difluor-11-piperazino-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, u kterých N-substituentem je 4-fluorbenzyl, 2-(4-fluorfenyl)etbyl, 2-(4-fluorfenoxy)ethyl, 2-(4-fluorfenylthio)ethyl, 3-(4-fluorbenzoyl)propyl a 4.4-bis(4-í'luorfenyl)butyl, a jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Base i jejich soli jsou velmi málo toxické trankvilizéry a mírná neuroleptika se silně protrahovanou účinností. Jsou určeny jako orální antipsychotické trankvilizéry s možností aplikace v delších časových intervalech. Jsou přístupné substitučními reakcemi 2,11-dichlor, 2,1t—di— chlor-7-fluor- a 2,11-dichlor-3,7-difluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu s N-monosubstitučními piperaziny, v nichž se jako N-substituenty uplatňuji zbytky již uvedené.

Tento vynález se týká fluorovaných aralkylpiperazinoderivátú 10,11-dihydrodibenzo(b,f)-

2 kde R a R jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo atom fluoru, X je přímá vazba atom kyslíku -0-, atom síry -S-,

H /)— F skupina -CO- nebo dvojmocná skupina / _/j a n značí 1, 2 nebo 3, a jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky obecného vzorce I jsou velmi málo toxické trankvilizéry a mírná neuroleptika se silné protrahovanou účinností. Intensitou svých účinků se rovnají chlorpromazinu nebo jej mírně přestihují, avšak zatímco účinky chlorpromazinu do ,2 hodin po podání doznívají, účinky látek podle vynálezu přetrvávají do 3. a 7. dne po podání. Kombinace nízké toxicity, mírné kataleptioké účinnosti a dlouhotrvajícího intensivního tlumivého působení z nich činí prakticky velmi dobře použitelné antipsychotické trankvilizéry s možností orální aplikace v delších časových intervalech (jedenkrát za 1-2 dny); mají předpoklady pro velmi nízký výskyt vedlejších účinků extrapyramidového typu.

V testech na zvířatech byly látky podle vynálezu podávány orálně ve formě solí, které jsou popsány v příkladech provedení. Dále uvedené hodnoty (dávky v mg/kg) jsou přepočteny na báze. U látek byla stanovena akutní toxicita na myších, která je vyjádřena v obvyklých hodnotách LD^q (střední smrtné dávky). Dále u nich byla stanovena inkoordinační účinnost v testu rotující tyčky, vyjádřená jako střední účinná dávka (ΕΏ^θ)? vyvolávající ataxii u 50 % myší v pokuse.

Standardní neuroleptika (chlorpromazin, chlorothepin) dosahují v tomto testu maxima účinku do 2 h po podání. U látek podle vynálezu se projevuje nejprve určitá latence účinku, takže maxima je dosaženo až v intervalu 3-4 h po podání. Účinek je protradovaný, takže střední účinnou dávku lze vypočítat ještě pro další dny a známky inkoordinačního působení se objevují až do 7. dne po podání jediné dávky. V testu na krysách byla stanovována kataIsplieká účinnost, která je vyjádřena opět v hodnotách středních účinných dávek ED^q.

Také kataleptický účinek jeví protrakci, takže hodnotu EDj_Q bylo možno vypočítat ještě pro 2. den, což u standardních neuroleptik není možné. Pro několik typických látek podle vynálezu jsou dále uvedeny číselné hodnoty toxicity a aktivity.

2-Chlor-11-/4-(2-/4-fluorfenyl/ethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován jako báze. LD^₀ je vyšší než 1 000 mg/kg, přičemž tato dávka nepůsobí letálně ani pro jednu myš ze skupiny 10, Ataxie je vyvolávána při ED^q = 61 mg/kg. Střední účinná dávka v testu katalepsie, ΕΏ^θ = 56 mg/kg.

2-Chlor-11-/4-(3-/4-fluorbenzoyl/propyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován jako dihydrochloridhydrát. LD^q je vyšší než 1 000 mg/kg (tato dávka je letální pro 40 % zvířat). Ataxie, = 25 mg/kg. Katalepsie, ΕΏ_εθ = 36 mg/kg.

2-Chlor-7-fluor-11~/4-(2-/4-fluorfenyl/ethyl)piperazino/-10,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován jako bis(hydrogenmaleinát). LD^₀ = 340 mg/kg. Ataxie, ΕΏ^θ je nižší než 10 mg/kg (tato dávka vyvolává v intervalu 3-4 h po podání ataxii u 60 % zvířat); účinek dávky 100 mg/kg přetrvává do 7. dne po podání. Katalepsie, ED^_Q = 15 mg/kg; za 24 h ΕΏ^θ = => 36 mg/kg; za 46! h je po dávce 100 mg/kg ještě 20 % krys v kataleptickém stavu.

2-Chlor-7-fluor-,,-/4-(2-/4-Γluorfenoxy/e thyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován jako bis(hydrogenmaleinát). LD^ = 370 mg/kg. Ataxie, ED^_Q = 6,5 mg/kg; účinek dávky 50 mg/kg přetrvává do 4. dne po podání. Katalepsie, ED^q je vyšáí než 100 mg/kg; teto dávka vyvolává u krys silný útlum, přetrvávající 24 h.

2-Chlor-7-fluor-11-/4-(3-/4-fluorbenzoyl/propyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin byl testován jako maleinát. LD^q =410 mg/kg. Etaxie, ED^q = 5,4 mg/kg; účinek dávky 25 mg/kg přetrvává do 4. dne po podání. Katalepsie, ED^q = 19 mg/kg; za 24 h ED^q = = 85 mg/kg; za 48 h ,00 mg/kg; za 72 h je po dávce 100 mg/kg ještě 30 % krys v kataleptickém stavu.

Způsob přípravy látek podle vynálezu je podrobně popsán pro jednotlivé látky v příkladech provedení. Spočívá v substitučních reakcích chlorderivátů obecného vzorce II

(II) ve kterém a R² značí totéž jako III ve vzorci I, s piperazinovými deriváty obecného vzorce

HN^N(CH₂)_n-XH( λ-F (III) ve kterém X a n značí rovněž totéž jako ve vzorci I. Chloridy vzorce II jsou látky známé, které byly popsány v literatuře:

II,	R¹	2 - R = H - J. 0. Jílek a spol·, Collect. Czech. Chem. Commun.
II.	R¹	“ F,	JJ, 183, (1968); o R = Η - M. Rajšner a spol., Collect. Czech. Chem. Commun.
II,	R¹	= R²	10, 719 (1975); = F - K.Šindelář a spol., Collect. Collect. Czech. Chem. Commun.

12, 1179 (1977).

Z piperazinových derivátů vzorce III jsou známé pouze dvě látky, které byly popsány v literatuře:

III, n = 3, X = CO - M. Rajáner a spol., Collect. Czech. Chem. Commun.

10, ,218 (1975);

III n = 3, X = /^CH~~^ ^F - ^L· hevai II, 42 386 (1971).

Hung. Teljes 227; Chem. Abstr.

na v

Ostatní použité piperazinové deriváty vzorce III jsou nové a příkladech provedení. Popsána je též příprava látky III, n = jejich příprava je popsá-

protože byla připravena jiným způsobem, než je to uvedeno v citované literatuře.

Substituční reakce látek obecného vzorce II s látkami obecného vzorce III se provede s výhodou za použití 100% přebytku piperazinových derivátů obecného vzorce III ve vroucím chloroformu jako prostředí. Příklady provedení popisují separační a rafinační postupy, jakých se použije pro získání čistých látek obecného vzorce I. Tyto jsou bázické povahy a většinou poskytují neutralisací kyselinami soli, z nichž mnohé dobře krystalují, a pokud jde o farmaceuticky nezávadné soli s kyselinami, jsou většinou vhodnější než báze pro farmakologické testy a pro přípravu lékových forem.

Příklady provedení

1. 2-Chlor-l1-/4-(4-fluorbenzyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Směs 8,0 g 1--(4-fluorbenzyl)piperazinu, 5,6 g 2,11 -dichlor-1 0,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (literatura citována) a 10 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se směs zředí 50 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se třepe s přebytečnou zředěnou kyselinou solnou (1:1), vyloučený pevný hydrochlorid se odfiltruje, rozloží se 20% roztokem hydroxidu sodného a báze se extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou, vysuěí se uhličitanem draselným a odpaří. Olejový zbytek (7,1 g) se rozpustí v 50 ml ethanolu a roztok se neutralisuje 3 ml methansulfonové kyseliny, rozpuštěné v 50 ml etheru. Krystalisací se získá 6,6 g (50 %) dihydrátu dimethansulfonátu žádané látky, t. t. 197 až 200 °C (ethanol). Rozkladem této soli hydroxidem amonným a extrakcí etherem se získá čistá báze s t. t. 116 až 118 °C (n-hexan).

Výchozí 1-(4-fluorbenzyl)piperazin je látkou novou a lze jej získat následujícím postupem ze známých výchozích látek:

K 73,5 g 1-(ethoxykarbonyl)piperazinu se za míchání a vnějšího chlazení přikape během 30 minut 44 g 4-fluorbenzylbromidu (G. A. Oláh a spol., J. Org. Chem. 22. 879, 1957). Směs se míchá 2 h a zahřívá na 90 °C, potom se ochladí a zředí 250 ml benzenu. Roztok se promyje vodou a potom se extrahuje 60 ml 1:1 2ředěné kyseliny solné. Vodný roztok se oddělí, zalkalisuje'se hydroxidem amonným a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se uhličitanem draselným a odpaří. Získá se 61,2 g (99 %) surového 1-(ethoxykarbonyl)-4-(4-fluorbenzyl)piperazinu, jehož vzorek má

t. v. 184 °C/0,33 kPa. Poskytuje hydrobromid, který krystaluje z acetonu a taje při 207 až 208 °C.

Směs 61 ,2 g surového předešlého produktu, 70 g hydroxidu draselného a 75 ml ethanolu se míchá a vaří 3 h v lázni o teplotě 120 °C pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí 100 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a destiluje. Získá se 32,0 g (72 %) 1-(4-fluobenzyl)piperazinu, který stáním tuhne na krystalickou látku, t. t. 64 až 65 °C (petrolether). Neutralisací příslušnými kyselinami poskytuje bis(hydrogenmaleinát) s t. t. 167 až 168 °C (voda) a dimethansulfonát-monohydrát s t. t. 202 až 204 °C (ethanol).

2. 2-Chlor-7-fluor-11-/4-(4-fluorbenzyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Směs 4,5 g 2,11-dichlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (literatura citována), 8,0 g 1-(4-fluorbenzyl)piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří pod zpětným chladičem 8,5 h a zpracuje podobně jako v předešlém případě. Získá se 3,5 g (49 %) surové báze, která zkrystalovala 2; hexanu a lze ji čistit krystalisací ze směsi etheru a petroletheru nebo z acetonu, t. t. 140 až 141,5 °C.

3. 2-Chlor-3,7-difluor-11 -/4-(4-fluorbenzyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Směs 5,0 g 2,11-dichlor-3,7-difluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu (literatura citována), 6,15 g 1-(4-fluorbenzyl)piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a potom zpracuje podobně jako v předešlých dvou případech. Získá se 7,7 g (82 %) surové báze, která krystaluje z ethanolu nebo z acetonu a v čistém stavu taje při 153 až 156 °C. Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický maleinát, který krystaluje z 95% ethanolu jako hemihydrát a taje při 183 až 185 °C (první tání se ztrátou krystalového rozpouštědla při 115 až 130 °C).

4. 2-Chlor-11-/4-(2-/4-fluorfenyl/ethyl)piperazino/-10,11-dihyárodibenzo(b,f)thiepin

Směs 6,3 g 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibénzo(b,f)thiepinu, 10,5 g 1-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 6 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se rozloží vodou a extrahuje benzenem. Extrakt se promyje vodou, zfiltruje s uhlím a odpaří.

Zbytek se rozpustí v etheru a působením malého přebytku roztoku chlorovodíku v etheru se vyloučí hydrochlorid produktu. Zfiltruje se, vysuSí ve vakuu, zahřívá se 100 ml vody, ochla dí a znovu zfiltruje. Rozkladem hydroxidem amonným a extrakcí benzenem se získá 4,8 g (47 %) báze s t. t. 110 až 112 °C (n-hexan).

Výchozí 1-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/piperazin je látka nová, která se získá ze známých výchozích látek tímto postupem:

Směs 90 g 1-(ethoxykarbonyl)piperazinu a 46,7 g 2-(4-fluorfenyl)ethylbromidu (C. M. Suter a A. W. Weston, J. Amer. Chem. Soc. 63. 602, 1941) se ponechá přes noc při teplotě místnosti a potom zahřívá 1 h na 110 °C za míchání. Po ochlazení se směs zředí 250 ml benzenu a promyje vodou. Organická vrstva se protřepe s 200 ml 10% kyseliny solné, vyloučený hydrochlorid se odsaje, rozloží hydroxidem amonným a báze isoluje extrakcí benzenem. Získá se 50,3 g (79 %) surového 1-(ethoxykarbonyl)-4-/2-(fluorfenyl)ethyl/piperazinu, jehož vzorek destiluje při 198 °C/0,4 kPa.

Směs 48,6 g surové předeálé látky, 50 g hydroxidu draselného a 50 ml ethanolu se vaří 3 h pod zpětným chladičem (lázeň 120 °C). Po ochlazení se zředí 100 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se vysuěi uhličitanem draselným a destiluje. Získá se 21,5 g (60 %) 1-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/piperazinu s t. v. 135 až 145 °C/0,4 kPa. Analytický vzorek při redestilaci vře při 142 °C/O,4 kPa. Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje bis(hydrogenmaleinát), který krystaluje z ethanolu a taje při 154 až 156 °C. Při krystalisaci z 95% ethanolu se vylučuje jako hemihydrát s t. t. 164,5 až 166,5 °C.

- 2-Chlor-7-fluor-11-/4-(2-/4-fluorfenyl/ethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Směs 4,5 g 2,11-dichlor-7-fluor-l0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 8,0 g 1-/2-(4-fluorfenyDethyl/piperazinu a 10 ml chloroformu se za míchání vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje se podobně jako v předešlém případě. Získá se 3,5 g (49 %) surové báze, která se neutralisuje kyselinou maleinovou v ethanolu. Získá se 4,3 g bis(hydrogenmaleinátu), který krystaluje z vodného ethanolu a taje při 150 až 152 °C.

6. 2-Chlor-3,7-difluor-11-/4-(2-/4-fluorfenyl/ethyl)piperazino/~I0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Směs 5,0 g 2,11-dichlor-3,7-difluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 8,5 g 1-/2-(4-fluorfenyl)ethyl/piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje se jako v předeálých případech. Získá se 5,1 g surové báze, která krystaluje ze směsi cyklohexanu a petroletheru ve dvou krystalových modifikacích: (A) s t. t. 1,4 až ,15 °C a (B) s t. t. 144 až 146 C.

7. 2-Chlor-11-/4-(2-/4-fiuorfenoxy/ethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Směs 7,0 g 2,11-dichlor-i0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 12,4 g 1-/2-(4-fluorfenoxy) ethyl/piperazinu a 15 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako v předešlých případech. Získá se 7,0 g (60 %) olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát) s t. t. 160 až 163 °C (ethanol ).

Výchozí 1-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperazin je látkou novou a lze jej připravit tímto postupem:

Směs 8,0 g 4-fluorfenolu (G. C. Finger a spol., J. Amer. Chem. Soc. §£, 94, 1959.).

18,4 g hydrochloridu 1-(2-chlorethyl)-4-ethoxykarbonylpiperazinu (M. Harfenist, J. Amer. Chem. Soc. 76. 4 991, 1954) 12 g bezvodézo uhličitanu draselného a 150 ml acetonu se míchá a vaří 7 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se pevná látka odsaje a promyje acetonem, filtrát se odpaří, zbytek se rozpustí v etheru, roztok se promyje 5% roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek, který představuje 14,4 g surového 1-(etho3cykarbonyl)-4-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperazinu, se smísí s 16 g hydroxidu draselného a 16 ml ethanolu a směs se míchá a vaří 4 h pod zpětným chladičem (lázeň 120 °C). Po ochlazení se zředí 50 ml vody a extrahuje se benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a destiluje. Získá se 9,0 g (56 %) žádaného 1-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperazinu s t. v. 125 až 127 °C/0,17 kPa. Analytický vzorek vře při 125 °C/0,17 kPa. Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát) s t. t. 152 až 154 °C (ethanol).

8. 2-Chlor-7-fluor-11-/4-(2-/4-fluorfenoxy/ethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f) thiepin

Směs 3,0 g 2,11-dichlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 4,5 g 1-/2-(4-fluor fenoxy)ethyl/piperazinu a 5 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí nasyceným roztokem uhličitanu draselného a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje vodou, vysuší bezvodým uhličitanem draselným, odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci 250 g neutrálního kysličníku hlinitého aktivity II. Elucí petroletherem se oddělí malé množství málo polární znečištěniny a potom se benzenem eluuje 1,9 g žádané homogenní báze, která neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát) s t. t. 148 až 149 °C (ethanol-ether).

9. 2-Chlor-3, 7-difluor-11~/4-(2-/4-fluofenoxy/ethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Směs 5,0 g 2,11-dichlor-3,7-difluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 7,15 g 1-/2-(4-fluorfenoxy)ethyl/piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako v předešlém případě. Chromatografií surového produktu na kysličníku hlinitém se získá 5,7 g (72 %) homogenní olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický maleinét s t. t. ,81 až ,84 °C (aceton).

10. 2-Chlor-11-/4-(2-/4-fluorfenylthio/ethyl)piperazino/-10,1 1-dihydrodibenzo(b,f)thie pin

Směs 3,9 g 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 6,5 g 1-/2-(4-fluorfenylthio)ethyl/piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje se podobně jako v předešlých případech. Bez použití chromatografie se získá 3,6 g (54 %) olejovité báze, která je téměř homogenní a neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát) s t. t. 147 až 150 °C (ethanol).

Výchozí 1-/2-(4-fluorfenylthio)ethyl/piperazin je látkou novou a připraví se tímto postupem:

Směs 12,8 g 4-fluorthiofenolu (M. Rajšner a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 40. 719, 1975). 25,7 g hydrochloridu 1 -(2-chlorethyl)-4-ethoxykarbonylpiperazinu (lit. citována) , 20 g bezvodého uhličitanu draselného a 200 ml acetonu se míchá a vaří pod zpětným chladičem 13 h. Po ochlazení se pevné látka odfiltruje, promyje acetonem, filtrát se odpaří, zbytek se rozpustí v etheru a roztok se extrahuje zředěnou kyselinou solnou. Vodná vrstva se zalkalisuje hydroxidem amonným a báze se isoluje extrakcí etherem. Zpracováním extraktu se získá 26,4 (85 %) surového 1-ethoxykarbonyl-4-/2-(4-fluorfenylthio)ethyl/piperazinu, t. v. 205 °C/0,27 kPa.

Směs 5,0 g předešlé látky, 5,0 g hydroxidu draselného a 5 ml ethanolu se zahřívá 3 h na ,10 °C (zpětný chladič). Po ochlazení se zředí 20 ml vody a extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Získané surová báze se přečistí tak, že se převe210195 de neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu na krystalický bis(hydrogenaaleinét)-hemihydrát (7,0 g, 91 %, t. t. 143 až 145 °C z ethanolu), který se rozloží hydroxidem amonným a přečištěná báze se isoluje extrakcí etherem. Odpařením extraktu se získá olejovítý 1-/2-(4-fluorfenylthio)ethyl/piperazin, který se používá k dalSí práci.

11. 2-Chlor-7-fluor-11-/4-(2-/4-fluorfenylthio/ethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Směs 5,3 g 2,11-dichlor-7-fluor-l0,11-dihydrodlbenzo(b,f)thiepinu, 9,5 g 1-/2-(4-fluorfenylthio)ethyl/piperazinu a 15 ml chloroformu sě vaří 8 h pod zpětným chladičem.

Po ochlazení se zředí vodou a extrahuje se etherem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a etherickým roztokem chlorovodíku se vyloučí pevný hydrochlorid. Po odsátí a promyti etherem se smísí s 50 ml vody, suspense se rozloží hydroxidem amonným a báze extrahuje znovu etherem. Vysušením a odpařením extraktu se získá 3,7 g (41 %) homogenní olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje 3,8 g krystalického maleinátu s t. t. 170 až 172 °C (ethanol).

12. 2-Chlor-3,7-difluor-11-/4-(2-/4-fluorfenylthio/ethyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Směs 6,0 g 2,11-dichlor-3,7-difluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 12,4 g 1-/2-(4-fluorfenylthio)ethyl/piperazinu a 15 ml chloroformu se míchá a vaří pod zpětným chladičem 8 h. Po ochlazení se zředí chloroformem a protřepe se s 20 ml 20% roztoku hydroxidu sodného a promyje vodou. Po vysušení se chloroformový roztok odpaří a zbytek se chromatografuje na sloupci 250 g kysličníku hlinitého. Elucí benzenem se získá 4,6 g (48 %) homogenní olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický maleinát s t. t. 189 až 192 °C (aceton).

13. 2-Chlor-11-/4-(3-/4-fluorbenzoyl/propyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Směs 7,0 g 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,fJthiepinu, 14,7 g 1-/3-(4-fluorbenzoyl) propyl/piperazinu (literatura citována) a 15 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako ve většině předešlých případů. Získaná surová báze se převede na krystalický dihydrochloridhydrát (9,2 g, 63 %), který krystaluje z 95% ethanolu a taje při 169 až 172 °C.

14. 2-Chlor-7-fluor-11-/4-(3-/4-fluorbenzoyl/propyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Směs 4,5 g 2,11-dichlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 8,6 g 1-/3-(4-fluorbenzoyl)propyl/piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako v předešlých případech. Produkt se isoluje jako ve vodě téměř nerozpustný hydrochlorid, který se rozloží hydroxidem amonným a báze se isoluje extrakcí etherem; 4,2 g (53 %) oleje. Neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický maleinát s t. t. 169 až 173 °C (vodný ethanol).

5. 2-Chlor-3,7-difluor-11-/4-(3-/4-fluorbenzoyl/propyl)piperazino/-!0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Směs 4,1 g 2,11-dichlor-3,7-difluor-1 0,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 7,0 g 1-/3-(4-fluorbenzoyl)propyl/piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 hodin pod zpětným chladičem a zpracuje podobně jako v předešlých případech. Chromatografii surového produktu na kysličníku hlinitém se získá 3,9 g (57 %) homogenní báze, která krystaluje z cyklohexanu a taje při 129 až 132 °C. Poskytuje krystalický maleinát s t. t. 181 až 183 °C (ethanol).

16. 2-Chlor-11 -/4-(4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl)piperazino/-1 0,11 -dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Směs 2,6 g 2,11-dichlor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 6,3 g 1-(4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl)piperazinu a 10 ml chloroformu se vaří 8 h pod zpětným chladičem, zředí se benzenem a promyje vodou. Roztok se vysuší uhličitanem draselným, zfiltruje s uhlím a odpaří. Zbytek (7,0 g) se chromatografuje na koloně 250 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktiva II). Elucí benzenem se získá 2,2 g (40 56) homogenní olejovité báze, která neutralisací kyselinou maleinovou poskytuje krystalický bis(hydrogenmaleinát) s t. t. 144 až 146 °C (ethanol).

Výchozí 1-(4,4-bis/4~fluorfenyl/butyl)piperazin (literatura citována) lze připravit následujícím novým postupem:

Směs 30 g 4,4-bis(4-fluorfenyl)butylbromidu (M. Rajšner a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 43, 1760, 1978) a 44 g 1-ethoxykarbonylpiperazinu se zahřívá 6 h na 120 °C. Po ochlazeni se zředí 250 ml benzenu a promyje vodou. Benzenová vrstva se extrahuje 5% kyselinou solnou, vodná vrstva spolu s olejovítým hydrochloridem se zalkalisuje hydroxidem amonným a extrahuje benzenem.

Zpracováním extraktu se získá 37,1 g (100 56) surového 1-(4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl)-4-ethoxykarbonylpiperazinu. Celé kvantum se smísí s 135 ml ethanolu, přidá se 35 g hydroxidu draselného a směs se zahřívá 2,5 h na 120 °C pod zpětným chladičem. Tavenina se zředí vodou a produkt se extrahuje benzenem. Extrakt se vysuší uhličitanem draselným a odpaří; 18,1 g (60 56) surového 1 -/4,4-bis(4-fluorfeňyl)butyl/piperazinu s t. t. 42 až 51 °C. Obvyklým způsobem připravený dihydrochlorid taje při 174 až 180 °C (ether).

17. 2-Chlor-7-fluor-11-/4-(4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Směs 4,2 g 2,11-dichlor-7-fluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 10,0 g 1-(4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl)piperazinu a 10 ml chloroformu se míchá a vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zředí 100 ml benzenu, roztok se promyje vodou, organická vrstva se vysuší uhličitanem draselným a zfiltruje s karborafinem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek (9,1 g) se rozpustí v 30 ml ethanolu a přidá se roztok 10 g kyseliny maleinové v 50 ml ethanolu. Po 1 h stání se odsaje 4,4 g dimaleinátu výchozího monosubstituovaného piperazinu s t. t. 166 až 168 °C (ethanol). Z matečného louhu se po přidání etheru vyloučí dalěích 4,4 g (33 56) látky, která je dimaleinátem žádaného produktu, t. t. 152 až 154 °C (ethanol-ether). Jeho identita se zajistí analyticky a pomocí 'h-NMR spektra báze.

18. 2-Chlor-3,7-difluor-11-/4-(4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl)piperazino/-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepin

Směs 5,0 g 2,11-dichlor-3,7-difluor-10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinu, 12,0 g 1-(4,4-bis/4-fluorfenyl/butyl)piperazinu a 10 ml chloroformu se michá a vaří 8 h pod zpětným chladičem. Potom se zředí 100 ml chloroformu, promyje se zředěným roztokem hydroxidu sodného a vodou, vysuší síranem hořečnatým, zfiltruje s karborafinem a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 500 g kysličníku hlinitého. Petroletherem se odstraní 0,9 g méně polární komponenty a benzenem se eluuje 4,8 g homogenního bázického produktu. Neutralisací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etheru se získá 5,2 g bis(hydrogenmaleinátu), který krystaluje z acetonu a v čistém stavu taje při 161 až 163 °C.

Claims

PŘEDMĚT VYNALEZU

Fluorované aralkylpiperazinoderiváty 10,11-dihydrodibenzo(b,f)thiepinú obecného vzorce I

1 2 kde R a R jsou stejné nebo různé a značí atom vodíku nebo atom fluoru, X je přímé vazba -, atom kyslíku -0-, atom síry -S-, skupina -CO- nebo dvojmocná skupina vzorce a n mé hodnotu 1, 2 nebo 3, a jejich farmaceuticky nezávadné soli s anorganickými nebo organickými kyselinami.