CS235172B1 - Aminoalkohol dibenzo(b,e)thiepinové řady a jeho hydrochlorid - Google Patents

Abstract

Vynález se týká amimoalkoholu dibenzo- (b,e)thiepinové řady vzorce I, (I) tj. 2-chlor-ll-[1- (2-hydroxyethyl)-4-piperidyliden ] -6,11-dihydrodibenzo (b,e)thiepinu, a jeho hydrochloridu. Látka vzorce I a její hydrochlorid mají vlastnosti trankvilizérů a antitusik, což je předpokladem jejich praktického použití v terapii některých nervových a psychických onemocnění a dále v terapii kašle. Farmakodynamické a toxikologické vlastnosti hydrochloridu látky vzorce I lze ověřit v pokusech na zvířatech. Látka byla testována ve formě hydrochloridu při orální aplikaci, přičemž uvedené dávky jsou přepočteny na bá2 zi. Akutní toxicita u myší, LDso = 413 mg/kg; toxické dávky vyvolávají tremor a opakované záchvaty křečí. V dávkách 10 až 25 mg/kg potencuje látka účinek thiopentalu u myší (prodlužuje trvání spánku na 200 % proti kontrole). V dávce 50 mg/kg vykazuje antiamfetaminový účinek u myši (chrání 100 % zvířat před letálním efektem standardní dávky amfetaminu). Testy prokázaly, že látka není neuroleptikem: v dávce 50 mg/kg nepůsobí katalepticky u krys, neovlivňuje apomorfinové stereotypie u krys a neovlivňuje probenecidem indukované zvýšení hladiny kyseliny homovanilové ve striatu krysího mozku. Nemá ani vlastnosti potenciálního antidepresiva, protože v dávce 25 mg/kg neovlivňuje reserpinem vyvolanou ptosu u myší. Naproti tomu v dávce 100 mg/ /kg má antitusický účinek u morčat v testu, který používá k vyvolání kašle aerosolu kyseliny citrónové; uvedená dávka snižuje počet záchvatů kašle o 61 % ve srovnání s kontrolní skupinou. Látku vzorce I podle vynálezu lze připravit třístupňovou syntézou ze známého 2- dihydrodibenzo(b,ejthiepinu vzorce II (F. Gadient a spol., Helv. Chim. Acta 45, 1860, 19B2). Tato látka se v prvním stupniII, R = CH3 III, R = COOC2H5 IV, R = H podrobí reakci s chlormravenčanem ethylnatým ve vroucím, benzenu, čímž se dosáhne N-demethylace a rezultuje karbamát vzorce III, tj. lálkta neutrální povahy. Surový produkt se vyčistí chromatografii na oxidu hlinitém a žádaný karbamát se získá ve vysokém výtěžku. Ve druhém stupni se karbamát vzorce III hydrolyzuje varem s ethanolickým roztokem hydroxidu draselného a získá se krystalický sekundární amin vzorce IV. V posledním stupni se látka IV alkyluje 2-bromethanolem ve vroucím acetonu za přítomnosti uhličitanu draselného. Získaná olejovitá báze vzorce I se převede neutralizací chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou na krystalický hydrochlorid, který je rovněž předmětem vynálezu. Konečný produkt vzorce I, jakož i meziprodukty vzorců III a IV jsou látky nové, jejichž identita byla zajištěna pomocí analýz i spekter. Podrobnosti právě popsaného způsobu přípravy látky vzorce I jsou uvedeny v následujícím příkladu, jehož účelem je ilustrovat možnosti vynálezu, avšak v žádném případě neopisuje všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem, K míchanému roztoku 2,5 kg chlormravenčanu ethylnatého v 6 ml benzenu se při 70 “C přikape teplý roztok 5,6 g 2-chlor-ll4 - (l-methyl-4-piperidyliden j -6,11-dihydrodibenzo(b,e jthiepinu (II) (literatura citována] ve 12 ml benzenu a směs se vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se ochladí, rozloží se vodou a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 200 g neutrálního· oxidu hlinitého (aktivita II). Elucí chloroformem se získá 5,7 g (87 %) 2-chlor-ll- -(l-ethoxykarbonyl-4-piperidyliden)-6,11- krystaluje z cyklohexanu a taje při 125 až 126 °C. Směs 25,0 g karbamátu III, 30 g hydroxidu draselného a 100 ml ethanolu se míchá a zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem v lázni vyhřáté na 140 °C. Protože směs tuhne, je nutné míchání přerušit po· 30 minut. Po· skončení reakce se směs rozpustí v 1 1 vody a po· ochlazení se vyloučený pevný •produkt odsaje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Ve výtěžku 19,0 g (93 °/o) se získá téměř čistý 2-chlor-ll-(4-piperidylidenj- -6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepin (IV) tající při 175 až 180 °C. Krystalizací ze směsi benzenu a cyklohexanu se získá zcela čistá látka s t. t. 180 až 182 °C. Směs 12,1 g aminu IV, 6,75 g 2-bromethanolu, 6,75 g uhličitanu draselného a 140 ml acetonu se míchá a vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučené soli odfiltrují, promyjí acetonem a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v etheru, nerozpuštěné malé množství se opět odfiltruje a k filtrátu se přidá mírný přebytek chlorovodíku ve formě roztoku v etheru. Vyloučený hydrochlorid 2-chlor-ll-[ 1- (2-hydroxyethyl)-4-piperidyliden]-6,ll-dihydrodibenzo(b,e jthiepinu (I) se izoluje filtrací, promyje se etherem a vysuší. Získá se ve výtěžku 11,7 g (76 %). Jedinou krystalizací z vodného methanolu se získá čistá látka tající při 265 až 267 °C.

Description

Vynález se týká amimoalkoholu dibenzo(b,e)thiepinové řady vzorce I,

(I) tj. 2-chlor-ll-[ 1- (2-hydroxyethyl)-4-piperidyliden ] -6,11-dihydrodibenzo (b,e)thiepinu, a jeho hydrochloridu.

Látka vzorce I a její hydrochlorid mají vlastnosti trankvilizérů a antitusik, což je předpokladem jejich praktického použití v terapii některých nervových a psychických onemocnění a dále v terapii kašle. Farmakodynamické a toxikologické vlastnosti hydrochloridu látky vzorce I lze ověřit v pokusech na zvířatech. Látka byla testována ve formě hydrochloridu při orální aplikaci, přičemž uvedené dávky jsou přepočteny na bá2 zi. Akutní toxicita u myší, LDso = 413 mg/kg; toxické dávky vyvolávají tremor a opakované záchvaty křečí. V dávkách 10 až 25 mg/kg potencuje látka účinek thiopentalu u myší (prodlužuje trvání spánku na 200 % proti kontrole). V dávce 50 mg/kg vykazuje antiamfetaminový účinek u myši (chrání 100 % zvířat před letálním efektem standardní dávky amfetaminu). Testy prokázaly, že látka není neuroleptikem: v dávce 50 mg/kg nepůsobí katalepticky u krys, neovlivňuje apomorfinové stereotypie u krys a neovlivňuje probenecidem indukované zvýšení hladiny kyseliny homovanilové ve striatu krysího mozku. Nemá ani vlastnosti potenciálního antidepresiva, protože v dávce 25 mg/kg neovlivňuje reserpinem vyvolanou ptosu u myší. Naproti tomu v dávce 100 mg/ /kg má antitusický účinek u morčat v testu, který používá k vyvolání kašle aerosolu kyseliny citrónové; uvedená dávka snižuje počet záchvatů kašle o 61 % ve srovnání s kontrolní skupinou.

Látku vzorce I podle vynálezu lze připravit třístupňovou syntézou ze známého 2dihydrodibenzo(b,ejthiepinu vzorce II (F. Gadient a spol., Helv. Chim. Acta 45, 1860, 19B2). Tato látka se v prvním stupni

II, R = CH3

III, R = COOC2H5

IV, R = H podrobí reakci s chlormravenčanem ethylnatým ve vroucím, benzenu, čímž se dosáhne N-demethylace a rezultuje karbamát vzorce III, tj. lálkta neutrální povahy. Surový produkt se vyčistí chromatografii na oxidu hlinitém a žádaný karbamát se získá ve vysokém výtěžku. Ve druhém stupni se karbamát vzorce III hydrolyzuje varem s ethanolickým roztokem hydroxidu draselného a získá se krystalický sekundární amin vzorce IV. V posledním stupni se látka IV alkyluje 2-bromethanolem ve vroucím acetonu za přítomnosti uhličitanu draselného. Získaná olejovitá báze vzorce I se převede neutralizací chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou na krystalický hydrochlorid, který je rovněž předmětem vynálezu.

Konečný produkt vzorce I, jakož i meziprodukty vzorců III a IV jsou látky nové, jejichž identita byla zajištěna pomocí analýz i spekter. Podrobnosti právě popsaného způsobu přípravy látky vzorce I jsou uvedeny v následujícím příkladu, jehož účelem je ilustrovat možnosti vynálezu, avšak v žádném případě neopisuje všechny tyto možnosti vyčerpávajícím způsobem,

K míchanému roztoku 2,5 kg chlormravenčanu ethylnatého v 6 ml benzenu se při 70 “C přikape teplý roztok 5,6 g 2-chlor-ll- (l-methyl-4-piperidyliden j -6,11-dihydrodibenzo(b,e jthiepinu (II) (literatura citována] ve 12 ml benzenu a směs se vaří 2,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se ochladí, rozloží se vodou a extrahuje se chloroformem. Extrakt se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Zbytek se chromatografuje na sloupci 200 g neutrálního· oxidu hlinitého (aktivita II). Elucí chloroformem se získá 5,7 g (87 %) 2-chlor-ll-(l-ethoxykarbonyl-4-piperidyliden )-6,11krystaluje z cyklohexanu a taje při 125 až 126 °C.

Směs 25,0 g karbamátu III, 30 g hydroxidu draselného a 100 ml ethanolu se míchá a zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem v lázni vyhřáté na 140 °C. Protože směs tuhne, je nutné míchání přerušit po· 30 minut. Po· skončení reakce se směs rozpustí v 1 1 vody a po· ochlazení se vyloučený pevný •produkt odsaje, promyje vodou a vysuší ve vakuu. Ve výtěžku 19,0 g (93 °/o) se získá téměř čistý 2-chlor-ll-(4-piperidylidenj-6,ll-dihydrodibenzo(b,e)thiepin (IV) tající při 175 až 180 °C. Krystalizací ze směsi benzenu a cyklohexanu se získá zcela čistá látka s t. t. 180 až 182 °C.

Směs 12,1 g aminu IV, 6,75 g 2-bromethanolu, 6,75 g uhličitanu draselného a 140 ml acetonu se míchá a vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučené soli odfiltrují, promyjí acetonem a filtrát se odpaří. Zbytek se rozpustí v etheru, nerozpuštěné malé množství se opět odfiltruje a k filtrátu se přidá mírný přebytek chlorovodíku ve formě roztoku v etheru. Vyloučený hydrochlorid 2-chlor-ll- [ 1- (2-hydroxyethyl)-4-piperidyliden]-6,ll-dihydrodibenzo(b,e jthiepinu (I) se izoluje filtrací, promyje se etherem a vysuší. Získá se ve výtěžku 11,7 g (76 %). Jedinou krystalizací z vodného methanolu se získá čistá látka tající při 265 až 267 °C.

Claims (2)

1. PREDMET

   Aminoalkohol dibenzo(b,e)thiepinové řa- vynalezu t j.
2. 2-chlor-ll- [ 1- (2-hydr oxyethyl) -4-piperidyliden]-6,17-dihydrodibenzo(b,ejthiepin, a jeho hydrochlorid.