CS264934B1 - Deriváty 1-(10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin10-yl)piperazinu, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy - Google Patents
Deriváty 1-(10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin10-yl)piperazinu, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy Download PDFInfo
- Publication number
- CS264934B1 CS264934B1 CS881524A CS152488A CS264934B1 CS 264934 B1 CS264934 B1 CS 264934B1 CS 881524 A CS881524 A CS 881524A CS 152488 A CS152488 A CS 152488A CS 264934 B1 CS264934 B1 CS 264934B1
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- dihydrodibenzo
- hydrochlorides
- thiepin
- benzimidazol
- dihydro
- Prior art date
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Řešení spadá do oboru syntetických léčiv. Jeho předmětem jsou 1-(3-(4-(10,11- -dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)-1- -piperazinyl)propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on, jeho 2- a 8-chlor- a methylthio-deriváty, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy. Látky podle řešení vykazují v testech na zvířatech antihistaminové a antianafylaktické působení a přicházejí v úvahu k praktickému použití v terapii alergických onemocnění. Jejich způsob přípravy spočívá v substituční reakci 1-(10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10- -yl)piperazinů s l-(3-chlorpropyl)-l,3-dihydro-2H-benzimidazo1-2-oněm. Hydrochloridy se získají neutralizační reakcí připravených bází chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou.
Description
Vynález se týká derivátů 1-(10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)piperazinu obecného vzorce I
2 ve kterém R , R značí kombinace H,H, H,C1, Cl,H a H/SCH^, jejich hydrochloridů a způsobu jejich přípravy.
Látky obecného vzorce 1 a jejich hydrochloridy vykazují v testech na zvířatech antihistaminové a antianafylaktické působení. Přicházejí tedy v úvahu k praktickému použití v terapii alergických onemocnění včetně astmatu.
Pro hydrochloridy jednotlivých látek obecného vzorce I lze uvést tato farmakologická a toxikologická data získaná v testech na zvířatech při orálním podání:
1-(3-(4-(10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)-1-piperazinyl)propyl)-1,3-dihydro-2H1 2
-benzimidazol-2-on (I, R =R =H). V testu akutní toxicity na myších je střední smrtná dávka LD^q rovna 180 mg/kg. V dávce 3,0 mg/kg vykazuje látka výrazný protektivní účinek v testu histaminového aerosolu u morčat; “ 4,6 mg/kg. Látka signifikantně prodlužuje trvání prekonvulsního intervalu. Dále vykazuje mírný antihistaminový účinek v testu detoxikace histaminu u morčat; dávka 10 mg/kg chrání 25 % zvířat. V téže dávce má velice výrazný ochranný účinek v testu pasivní kožní anafylaxe u krys (chrání 80 % zvířat) (Martin U., Romer D., Arzneim.-Forsch, 29, 770, 1978); ED^^ je 1/9 mg/kg. V tomto testu je látka přibližně třikrát účinnější než antialergický preparát oxatomid (Richards D. M. et al., Drugs 27, 210,
1984), který se osvědčil zvláště v léčbě chronické kopřivky a alergické rhinitidy.
1- (3-(4 - (2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)-l-piperazinyl)propyl)-1,3-di1 2
-hydro-2H-benzimidazol-2-on (I, R =C1, R ~ H). Akutní toxicita na myších, LD5Q = 800 mg/kg.
V dávce 3,0 mg/kg má látka výrazný antihistaminový účinek v testu histaminového aerosolu u morčat; =3,3 mg/kg. Látka signifikantně prodlužuje trvání prekonvulsního intervalu.
Dále vykazuje mírný antihistaminový účinek v testu detoxikace histaminu u morčat; dávka 10 mg/kg chrání 25 % zvířat před letálním účinkem histaminu. V téže dávce vykazuje statisticky významnou antianafylaktickou účinnost v testu pasivní kožní anafylaxe u krys (blokáda anafylaktické reakce z 42 %).
1-(3-(4-(8-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)-1-piperazinyl)propyl)-1,3-di1 9 hydro-2H-benzimidazol-2-on- (I, R = H, R“ = Cl). V testu akutní toxicity u myší je látka velmi málo jedovatá; v dávce 500 mg/kg nevyvolává hynutí a toxickým příznakem je pouze centrální útlum. V testu histaminového aerosolu u morčat je její antihistaminové působení velmi mírné; v dávce 3,0 mg/kg chrání pouze 1/8 zvířat před histaminovým bronchospasmem.
V dávce 10 mg/kg má statisticky významný antianafylaktický účinek v testu pasivní kožní anafylaxe u krys (blokáda reakce z 15 až 42 %).
1-(3-(4-)8-(methylthio)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)-1-piperazinyl)propyl)1 2
-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on {I, R = H, R = SCH^). Z hlediska akutní toxicity u myší je velmi málo jedovatá ; dávka 500 mg/kg je letální pro 10 % a dávka 1 000 mg/kg pro 20 % zvířat. Toxickými příznaky nejvyšší uvedené dávky jsou intensivní centrální útlum a ztráta vzpřimovaciho reflexu. V dávce 3,0 mg/kg látka vykazuje antihistaminové působení v testu histaminového aerosolu u morčat; v této dávce chrání prakticky 50 % zvířat před histaminovým bronchospasmem. V dávce 10 mg/kg má statisticky významný antianafylaktický účinek v testu pasivní kožní anafylaxe u krys (blokáda reakce z 15 až 42 S ve srovnání s kontrolou).
CS 264 934 Bl
Způsob přípravy látek obecného vzorce I, který je rovněž součástí tohoto vynálezu, spočívá v substituční reakci piperazinových derivátů obecného vzorce II
2 ve kterem R a R značí totéž jako ve vzorci I, s 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onem (US. pat. 4 200 641; Belg. pat. 852 405; NSR zveřejňovací spis 2 714 437). Piperazi nové deriváty vzorce II, tj. 1-(10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)piperazin (Jílek J. O. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 3 186, 1967), l-(2-chlor-10,ll-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)piperazin (Valenta V. et. al., Collect. Czech. Chem. Commun. 44, 3 008, 1979), 1-(8-chlor-l0,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)piperazin (Jílek J. O. et al., Collect. Czech. Chem. Commun. 36, 2 226, 1971) a 1-(8-(methylthio)-10,11-dihydrodibenzo/b, f,/thiepin-10-yl)piperazin (předešlá citace) jsou látky vesměs známé. Uvedenou substituční reakci lze provést za různých podmínek, avšak výhodné je provést ji ve vroucím toluenu za přítomnosti triethylaminu a malého množství jodidu draselného. Surové produkty obecného vzorce I lze bud přímo čistit krystalizací a získat homogenní báze obecného vzorce I, nebo je nutné surové produkty čistit chromatografií, k čemuž se dobře hodí neutrální kysličník hlinitý (aktivita II). Působením chlorovodíku nebo kyseliny chlorovodíkové se provede neutralizace bází na hydrochloridy, které jsou rovněž součástí vynálezu. Tyto většinou krystalizují jako solváty s vodou.
Dále uvedené příklady mají za účel ilustrovat možnosti přípravy látek obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, avšak není jejich účelem všechny možnosti vyčerpávajícím způsobem popisovat. Všechny látky, v příkladech popsané, jsou nové a jejich identita byla zajištěna obvyklými analytickými a spektrálními metodami.
Příklad 1
1- (3 - (4 - (10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)-1-piperazinyl)propyl)-1,.3-dihydro-2H1 2
-benzimidazol-2-on (I, R = R = H)
K 50 ml toluenu se postupně přidá 4,5 g 1-(10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)piperazinu, 4,8 g 1-(3-chlorpropyl)-1, 3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu, 2,3 g triethylaminu a 0,15 g jodidu draselného a směs se za míchání vaří 20 h pod zpětným chladičem (lázeň 125 až 135 °C). Po zředění 30 ml toluenu se ještě za tepla promyje 60 ml vody, což se ještě jednou opakuje. Toluenový roztok se vysuší bezvodým uhličitanem draselným a odpaří se za sníženého tlaku. Nehomogenní zbytek (8,6 g) se chromatografuje na sloupci 230 g kysličníku hlinitého. Elucí benzenem se odstraní malé množství málo polárních znečištěnin a potom se benzenem se 3 % ethanolu eluuje 4,6 g (65 %) žádané báze, která krystalizuje ze směsi ethanolu a di (2-propyl)etheru a taje při 146 až 147 °C. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru a krystalizací surového produktu z 95 % ethanolu se získá monohydrát dihydrochloridu, t.t. 181 až 382 °C.
Příklad 2
1- (3 - (4 - (2-chlor-1 0 ,11-dihydrodibenzo/b, f /thiepin-10-yl) -1-piperazinyl) propyl-1,3-di3 2 hydro-2H-benzimidazol-2-on (I, R = Cl, R = H)
Podobně jako v předešlém příkladu se provede reakce 6,2 g 1-(2-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b, f/thiepin-10-yl) piperazinu s 5,95 g 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu za přítomnosti 2,84 g triethylaminu a 0,15 g jodidu draselného v 70 ml toluenu. Analogickým zpracováním se získá surový produkt, který se chromatografuje na 220 g kysličCS 264 934 Bl niku hlinitého. Žádaná homogenní báze se získá ve výtěžku 73 %, t.t. 113 až 114 °C (aceton). Neutralizací báze chlorovodíkem ve směsi ethanolu, benzenu a etheru a krystalizací surového produktu z 85% vodného ethanolu se získá seskvihydrát dihydrochloridu, t.t. 167 až 168 °C.
Příklad 3
1-(3-(4 - (8-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)-1-piperazinyl)propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-on (I, r3 - H, = Cl)
Podobně jako v předešlých příkladech se provede reakce 6,6 g 1-(8-chlor-10,11-dihydrodibenzo/b, f/thiepin-10-yl)piperazinu s 6,3 g 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu za přítomnosti 3,1 g triethylaminu a 0,15 g jodidu draselného ve 100 ml vroucího toluenu (18 h). Získaný nehomogenní produkt (11,0 g) se vyčistí krystalizací z 20 ml ethanolu? získá se 7,65 g (76 %) žádané báze tající při 177 až 178 °C. Neutralizací báze chlorovodíkem ve směsi ethanolu, benzenu a etheru a krystalizací surového produktu z 95% ethanolu se připraví monohydrát dihydrochloridu, t.t. 178 až 179 °C.
Příklad 4
1-(3-(4-(8-(methylthio)-10,11-dihydrodibenzo/b, f/thiepin-10-yl)-1-pipera.myl)propyl-1,31 2
-dihydro-2h-benzimidazol-2-on (I, R = H, R = SCHg)
Jako v předešlých příkladech se provede reakce 6,8 g 1-(8-(methylthio)-10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)piperazinu s 6,3 g 1-(3-chlorpropyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onu za přítomnosti 3,1 g triethylaminu a 0,15 g jodidu draselného ve 100 ml vroucího toluenu (20 h). Získaný surový produkt (10,5 g) se chromatografuje na 300 g kysličníku hlinitého. Elucí benzenem s 3 % ethanolu se získá 6,9 g (67 %) homogenní báze, která krystalizuje ze směsi di(2-propyl)etheru a acetonu a taje při 109 až 111 °C. Neutralizací chlorovodíkem ve směsi acetonu a etheru a krystalizací produktu z 85% ethanolu se získá monohydrát dihydrochloridu, t.t. 198 °C.
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Deriváty 1-(10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin-10-yl)piperazinu obecného vzorce I1 2 ve kterém R , R značí kombinace H,H, H,C1, Cl,H a H,SCH^, a jejich hydrochloridy.
- 2. Způsob přípravy látek podle bodu 1 obecného vzorce I vyznačující se tím, že se piperazinové deriváty obecného vzorce II ve kterém R značí totéž jako ve vzorci I podrobí substituční reakci s 1-(3-chlorCS 264 934 Bl propyl)-1,3-dihydro-2H-benzimidazol-2-onem a získané báze obecného vzorce I se převedou neutralizací chlorovodíkem nebo kyselinou chlorovodíkovou na hydrochloridy.
- 3. Způsob podle bodu 2 vyznačující se tím, že se substituční reakce provádí ve vroucím toluenu za přítomnosti triethylaminu a malého množství jodidu draselného.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS881524A CS264934B1 (cs) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | Deriváty 1-(10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin10-yl)piperazinu, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS881524A CS264934B1 (cs) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | Deriváty 1-(10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin10-yl)piperazinu, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS152488A1 CS152488A1 (en) | 1988-12-15 |
| CS264934B1 true CS264934B1 (cs) | 1989-09-12 |
Family
ID=5349833
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS881524A CS264934B1 (cs) | 1988-03-09 | 1988-03-09 | Deriváty 1-(10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin10-yl)piperazinu, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CS (1) | CS264934B1 (cs) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004031384A1 (ja) * | 2002-10-01 | 2004-04-15 | Riken | ドメインを形成するマウス由来のタンパク質またはその用途 |
-
1988
- 1988-03-09 CS CS881524A patent/CS264934B1/cs unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004031384A1 (ja) * | 2002-10-01 | 2004-04-15 | Riken | ドメインを形成するマウス由来のタンパク質またはその用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS152488A1 (en) | 1988-12-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69111029T2 (de) | Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung. | |
| DE3142982C2 (de) | Carbostyrilverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese enthalten | |
| DE3486043T2 (de) | Chinolinzwischenprodukte fuer die synthese von 1h-imidazo(4,5-c)chinolinen und 1h-imidazo(4,5-c)chinolin-4-aminen. | |
| US4599338A (en) | Antimigraine 8-[3-(4-aminocarbonyl piperazino and piperidino) propyl[xanthines | |
| EP0207901B1 (en) | Antianaphylactic and antibronchospastic n-benzhydryldiazacycloalkylalkananilides | |
| DE3782687T2 (de) | Aminoimidazochinolin-derivate. | |
| NO122814B (cs) | ||
| JPH0216308B2 (cs) | ||
| JP4762250B2 (ja) | フェニル−ピペラジンメタノン誘導体 | |
| CS264934B1 (cs) | Deriváty 1-(10,11-dihydrodibenzo/b,f/thiepin10-yl)piperazinu, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy | |
| FI76577C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(3-pyridyl)-1h,3h-pyrrolo/1,2-a/ tiazol-7-karboxylsyraamidderivat. | |
| IL31735A (en) | 3,4-dihydroisoquinoline derivatives | |
| US4895847A (en) | 2,3-dihydro-1H-indene derivatives | |
| FI80269B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla bis(piperazinyl- eller homopiperazinyl)alkaner. | |
| Zhang et al. | (Piperidinylalkoxy) chromones: novel antihistamines with additional antagonistic activity against leukotriene D4 | |
| Strekowski et al. | Structure-activity relationship analysis of substituted 4-quinolinamines, antagonists of immunostimulatory CpG-oligodeoxynucleotides | |
| US3046276A (en) | S-triazolo-[2, 3-c] pyrimidine derivatives | |
| US4588725A (en) | 2-piperazinyl-quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US2952685A (en) | Phenylacetic esters having two basic substituents and production thereof | |
| US4263299A (en) | Heterocyclic coumarin derivatives | |
| US3130194A (en) | Phenthiazine derivatives | |
| CZ182292A3 (en) | Novel p-substituted derivatives of phenyl-4-oxybutyl amine, processes of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
| CS264933B1 (cs) | Piperazinově deriváty, jejich hydrochloridy a způsob jejich přípravy | |
| NZ201642A (en) | 1-phenylindazol-3-one derivatives and pharmaceutical compositions | |
| US4710572A (en) | Histamine H1 antagonists |