CS236146B1 - Způsob přípravy aminoalkoholu dáfenjtleulfidové řady a Jeho dihydrochloridu - Google Patents

Abstract

Vynález spadá do oboru aynthazy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy antidepreaivně a centrálně tlumive účinného aminoalkoholu difenylsalfidové řady (51) Int Cl.’ <3 07 D 295/08^ jakož i jeho dihydrochloridu. Nový způsob přípravy látky I podle vynálezu je výhodnějsi a kratší nez způsob popsaný a jeho podstatou je redukoe 4—aethylpiperazidu íyaeliny 2-(2-hydroxymethylfenylthio) benzoové hydrldem litnohlinitým v tetrahydrofuranu. V přikladu je popsána příprava jmenované nové výehozi látky.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy aminoalkoholu difenylsulfidové řady vzorce I a jeho dihydro chloridu.

Látka vzorce I je popsána v patentech -U.S. 3 997 540 a 4 056 632 a je označena jako antidepresivně účinná. Popsaný způsob přípravy spočívá v převedení kyseliny difenylsulfid~ 2,2’-dikarboxylové na monoethylester, který se převede dále na monoethylester-monochlorid. Reakcí této látky s 1-methylpipe— raziúem se získá 4-methylpiperazid monoethylesteru kyseliny difenylsulfid-2,2^,-dikarboxylové, který se v posledním stupni redukuje lithiumaluminiumhydridem tak. že se zredukují obě karbonylove funkce a resultuje látka WcwoaX která je charakterisována jako blíže nespecifikovaný hydrochlorid tající při 243 až 244 °C.

Nyní bylo zjištěno, že látkunoreal lze připravit způsobem podstatně jednodušším, který spočívá v redukci 4-methylpiperazidu kyseliny 2-(2-hydroxymethylfenylthio)benzoové vzorce II (XX)

CONftC-Bj

236 146 lith.iumaluminiunih.ydrid.em v netečném rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu. Výchozí látka vzorce II je nová a lze ji získat reakcí známého 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové (Přikulíš A. et al., Latv. PSR Zinat.Akad.Vestis, Kim.Ser. 1976« 450; Ghem.Abstr. 85. 155 678, 1976) s rovněž známým thiosalicylalkoholem (Grice R., Owen L.N,, J.Chem.Soc_e 1963. 1947} Pelz K« et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 33. 1®95,

1968) za přítomnosti uhličitanu draselného a katalytických

V množství mědi a jodidu mědného. Postup, spočívající v redukci látky vzorce II, je předmětem tohoto vynálezu. Lulkavjcolse získá jako olejovitá base, která neutralisací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický dihydrochlorid tající při 213 až 216 °C. Způsob přípravy tohoto dihydrochloridu je rovněž předmětem tohoto vynálezu. Jak je patrné, hodnota teploty tání nyní popisovaného dihydrochloridu je značně rozdílná od hodnoty uvedené v citované literatuře pro blíže nespecifikovaný hydrochlorid, který je patrně monohydrochloridem«

Parmakologické testování dihydrochloridu. látky. I vykázalo jeho nízkou akutní toxicitu u myší při orálním podání :

LD₅₀ = 337 mg/kgj při nitrožilním podání je toxicita vyšší : LD₅₀ « 34,6 mg/kg. Při intravenosním podání dávky 10 mg/kg byl zaznamenán dis koordinační účinek u myší. V dávce 100 mg/kg orálně působí u myší centrálně tlumivě, protože v paprskovém testu podle Dewse vyvolává signifikantní snížení motility myší (na 77 % kontrolní hodnoty).

Dále .isou jako příklad uvedeny podrobnosti postupu přípravy lótLy Ια jejího dihydrochloridu podle vynálezu. Tento pří3

238 146 klad je pouze ilustrací možností vynálezu a není jeho úkolem všechny tyto možnosti popisovat vyčerpávajícím způsobem. Identita látek dále popsaných byla zajištěna analyticky i za použití spektrálních metod.

K míchané suspensi 4,0 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml tetrahydrofuranu se zvolna přikape roztok 31,0 g 4-methylpiperazidu kyseliny 2-(2-hydroxymethylfenylthio)benzoové ve 250 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem a po ochlazení se rozloží postupným a pomalým přikapáním 5 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 20 ml vody. Míchá se ještě 30 min při teplotě místnosti a vyloučená pevná látka se odstraní odsátím, Promyje se etherem, filtrát se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek je 19 g (64 %) homogenního olejovatého 1-/2-( 2-hydroxymethylfenylthio)benzyl/—4—méthylpiperazinu (I), Neutralisací slabým přebytkem chlorovodíku ve směsi ethanolu a etheru se získá krystalický dihydrochlorid, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 213 až 216 °C, yýchozí 4-methylpiperazid kyseliny 2-(2-hydroxymethylfenylthio)benzoové vzorce II je látkou novou, kterou lze získat dále popsaným způsobem ze známých surovin (literatura citována). Vzhledem k tomu,’ že v citované literatuře je příprava 4-methylpiperazidu.kyseliny 2-jodbenzoové popsána velmi nedokonale a uvedené vlastnosti jsou zčásti ve značném rozporu s vlastnostmi nyní nalezenými, je popsána i příprava této výchozí látky :

K míchané směsi 75 ml 1-methylpiperazinu a 25 ml chloroformu se zvolna přikape směs 133 g 2-jodbenzoylchloridu (Ráiford L,C,, Lankelma H.P., J.Amer.Chem.Soc. 47. 1121, 1g25) a 30 ml chloroformu a směs se míchá 1 h při teplotě místnosti. Potom se další 1 h zahřívá pod zpětným chladičem v lázni vyhřáté na 120 °C. Po stání přes noc se vyloučený hydrochlorid žádaného

4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové odsaje a překrystaluje z ethanolu. Získá se ve výtěžku 143 g (78 %) a taje při 245 až 250 °C. Po další krystalisaci z ethanolu je látka analyticky čistá a taje při 248 až 252 °C« Citovaná literatura uvádí pro hydrochlorid teplotu tání 163 az 165 °C. Rozkladem hydrochloridu vodným amoniakem se uvolní base 4-methylpipera— židu kyseliny 2-jodbenzoové, která se isoluje extrakcí benzenem.

238 148

Po odpaření se získá jako krystalická látka tající při 104 až 106 °C (benzen-petrolether)·

Směs 11,2 g thiosalicylalkoholu, 19,8 g 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové, 12 ml dimethylformamidu, 12,8 g uhliw čitanu draselného, 0,1 g mědi a 0,1 g jodidu mědného se míchá a vaří 8 h pod zpětným chladičem® Po ochlazení se směs zředí 200 ml benzenu, pevné látky se odfiltrují, filtrát se promyje důkladně vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 20,5 g olejovitého 4-methylpiperazidu kyseliny 2-(2-hydroxymethylfenylthio)benzoové, jehož neutrálisace pomocí 6,8 g kyseliny maleinové ve 40 ml vroucího ethanolu, následující ochlazení a zředění etherem poskytne 23,3 g (85 %) krystalického hydrogenmaleinátu tajícího při 147 až 150 °C (ethanol-ether).

Claims (2)

1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU

   238 146

   Způsob přípravy aminoalkoholu difenylsulfidové řady vzorce I

   OfeoH £

   OL fOjOh
2. 2- 3 (I) a jeho dihydrochloridu_z vyznačující se tím, ze se 1-methylpipe— razid kyseliny 2-(2-hydroxymethylfenylthio)benzoové vzorce II (II) redukuje lithiumaluminiumhydridem v netečném rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu, a získaná basa «otca 1 sa popřipada neutralisací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru na dihydrochlorid®