CS236146B1

CS236146B1 - Method of diphenylsulphide series aminoalcohol preparation and of its dihydrochloride

Info

Publication number: CS236146B1
Application number: CS640783A
Authority: CS
Inventors: Miroslav Protiva; Irena Cervena
Original assignee: Miroslav Protiva; Irena Cervena
Priority date: 1983-09-02
Filing date: 1983-09-02
Publication date: 1985-05-15

Abstract

Vynález spadá do oboru aynthazy léčiv. Jeho předmětem je způsob přípravy antidepreaivně a centrálně tlumive účinného aminoalkoholu difenylsalfidové řady (51) Int Cl.’ <3 07 D 295/08^ jakož i jeho dihydrochloridu. Nový způsob přípravy látky I podle vynálezu je výhodnějsi a kratší nez způsob popsaný a jeho podstatou je redukoe 4—aethylpiperazidu íyaeliny 2-(2-hydroxymethylfenylthio) benzoové hydrldem litnohlinitým v tetrahydrofuranu. V přikladu je popsána příprava jmenované nové výehozi látky.The invention falls within the field of drug aynthesis. Its subject is the method of preparation antidepreactive and centrally depressant of the aminoalcohol of the diphenylsalphide series (51) Int Cl. ' <3 07 D 295/08 ^ as well as its dihydrochloride. A new way the preparation of the compound I according to the invention is more preferably and shorter than the method described and its the substance is a 4-ethylpiperazide reduct 2- (2-hydroxymethylphenylthio) γ-amino acids benzoic lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran. Preparation example is described the named new substance release.

Description

Vynález se týká způsobu přípravy aminoalkoholu difenylsulfidové řady vzorce I a jeho dihydro chloridu.The present invention relates to a process for the preparation of an amino alcohol of the diphenyl sulfide series of formula I and its dihydro chloride.

Látka vzorce I je popsána v patentech -U.S. 3 997 540 a 4 056 632 a je označena jako antidepresivně účinná. Popsaný způsob přípravy spočívá v převedení kyseliny difenylsulfid~ 2,2’-dikarboxylové na monoethylester, který se převede dále na monoethylester-monochlorid. Reakcí této látky s 1-methylpipe— raziúem se získá 4-methylpiperazid monoethylesteru kyseliny difenylsulfid-2,2^,-dikarboxylové, který se v posledním stupni redukuje lithiumaluminiumhydridem tak. že se zredukují obě karbonylove funkce a resultuje látka WcwoaX která je charakterisována jako blíže nespecifikovaný hydrochlorid tající při 243 až 244 °C.The compound of formula (I) is described in U.S. Pat. Nos. 3,997,540 and 4,056,632 and is said to be antidepressant active. The described process consists in converting the diphenylsulfide-2,2'-dicarboxylic acid into the monoethyl ester, which is further converted into the monoethyl ester monochloride. Reaction with 1-methylpipe- raziúem to give 4-methylpiperazide monoethyl ^{diphenylsulfide-2,2} -dicarboxylic, which in the final step is reduced with lithium aluminum hydride so. The process of claim 1, wherein both carbonyl functions are reduced to yield WcwoaX, which is characterized as an unspecified hydrochloride melting at 243-244 ° C.

Nyní bylo zjištěno, že látkunoreal lze připravit způsobem podstatně jednodušším, který spočívá v redukci 4-methylpiperazidu kyseliny 2-(2-hydroxymethylfenylthio)benzoové vzorce II (XX)It has now been found that noreal can be prepared in a substantially simpler manner by reducing the 2- (2-hydroxymethylphenylthio) benzoic acid 4-methylpiperazide of formula II (XX)

CONftC-BjCONftC-Bj

236 146 lith.iumaluminiunih.ydrid.em v netečném rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu. Výchozí látka vzorce II je nová a lze ji získat reakcí známého 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové (Přikulíš A. et al., Latv. PSR Zinat.Akad.Vestis, Kim.Ser. 1976« 450; Ghem.Abstr. 85. 155 678, 1976) s rovněž známým thiosalicylalkoholem (Grice R., Owen L.N,, J.Chem.Soc_e 1963. 1947} Pelz K« et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 33. 1®95,236 146 lithium aluminum hydride in an inert solvent, preferably tetrahydrofuran. The starting material of formula (II) is novel and can be obtained by reacting the known 2-iodobenzoic acid 4-methylpiperazide (Prikuli A. et al., Latv. PSR Zinat. Akad. Vestis, Kim. Ser. 1976-450; Ghem. 155 678, 1976) also known to thiosalicylalkoholem (Grice, R., Owen J. Chem LN ,, _e 1963 1947} Pelz K "et al., Collect.Czech.Chem.Commun. 33 1®95,

1968) za přítomnosti uhličitanu draselného a katalytických1968) in the presence of potassium carbonate and catalytic

V množství mědi a jodidu mědného. Postup, spočívající v redukci látky vzorce II, je předmětem tohoto vynálezu. Lulkavjcolse získá jako olejovitá base, která neutralisací chlorovodíkem ve směsi ethanolu a etheru poskytuje krystalický dihydrochlorid tající při 213 až 216 °C. Způsob přípravy tohoto dihydrochloridu je rovněž předmětem tohoto vynálezu. Jak je patrné, hodnota teploty tání nyní popisovaného dihydrochloridu je značně rozdílná od hodnoty uvedené v citované literatuře pro blíže nespecifikovaný hydrochlorid, který je patrně monohydrochloridem«In amounts of copper and copper iodide. The process of reducing the compound of formula II is an object of the present invention. Lulkavjcolse is obtained as an oily base which, by neutralization with hydrogen chloride in a mixture of ethanol and ether, yields crystalline dihydrochloride melting at 213 to 216 ° C. The process for the preparation of this dihydrochloride is also an object of the present invention. As can be seen, the melting point of the dihydrochloride presently described is considerably different from that reported in the non-specified hydrochloride, which is apparently monohydrochloride.

Parmakologické testování dihydrochloridu. látky. I vykázalo jeho nízkou akutní toxicitu u myší při orálním podání :Parmacological testing of dihydrochloride. substances. I showed its low acute toxicity in mice when administered orally:

LD₅₀ = 337 mg/kgj při nitrožilním podání je toxicita vyšší : LD₅₀ « 34,6 mg/kg. Při intravenosním podání dávky 10 mg/kg byl zaznamenán dis koordinační účinek u myší. V dávce 100 mg/kg orálně působí u myší centrálně tlumivě, protože v paprskovém testu podle Dewse vyvolává signifikantní snížení motility myší (na 77 % kontrolní hodnoty).LD ₅₀ = 337 mg / kg i for intravenous administration the toxicity is higher: LD _{50 34} 34.6 mg / kg. At a intravenous dose of 10 mg / kg, a dis-coordination effect was observed in mice. At a dose of 100 mg / kg orally, it acts centrally in mice as it induces a significant decrease in mouse motility (to 77% of control value) in the Dews ray test.

Dále .isou jako příklad uvedeny podrobnosti postupu přípravy lótLy Ια jejího dihydrochloridu podle vynálezu. Tento pří3Further details of the process for the preparation of the γ-α-α dihydrochloride according to the invention are given by way of example. This example

238 146 klad je pouze ilustrací možností vynálezu a není jeho úkolem všechny tyto možnosti popisovat vyčerpávajícím způsobem. Identita látek dále popsaných byla zajištěna analyticky i za použití spektrálních metod.238 146 is merely illustrative of the possibilities of the invention and is not intended to describe all of these possibilities in an exhaustive manner. The identity of the substances described below was ensured analytically using spectral methods.

K míchané suspensi 4,0 g lithiumaluminiumhydridu ve 100 ml tetrahydrofuranu se zvolna přikape roztok 31,0 g 4-methylpiperazidu kyseliny 2-(2-hydroxymethylfenylthio)benzoové ve 250 ml tetrahydrofuranu. Směs se vaří 1,5 h pod zpětným chladičem a po ochlazení se rozloží postupným a pomalým přikapáním 5 ml 10% roztoku hydroxidu sodného a 20 ml vody. Míchá se ještě 30 min při teplotě místnosti a vyloučená pevná látka se odstraní odsátím, Promyje se etherem, filtrát se vysuší uhličitanem draselným a odpaří. Zbytek je 19 g (64 %) homogenního olejovatého 1-/2-( 2-hydroxymethylfenylthio)benzyl/—4—méthylpiperazinu (I), Neutralisací slabým přebytkem chlorovodíku ve směsi ethanolu a etheru se získá krystalický dihydrochlorid, který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 213 až 216 °C, yýchozí 4-methylpiperazid kyseliny 2-(2-hydroxymethylfenylthio)benzoové vzorce II je látkou novou, kterou lze získat dále popsaným způsobem ze známých surovin (literatura citována). Vzhledem k tomu,’ že v citované literatuře je příprava 4-methylpiperazidu.kyseliny 2-jodbenzoové popsána velmi nedokonale a uvedené vlastnosti jsou zčásti ve značném rozporu s vlastnostmi nyní nalezenými, je popsána i příprava této výchozí látky :To a stirred suspension of 4.0 g lithium aluminum hydride in 100 ml tetrahydrofuran was slowly added dropwise a solution of 31.0 g 2- (2-hydroxymethylphenylthio) benzoic acid 4-methylpiperazide in 250 ml tetrahydrofuran. The mixture is refluxed for 1.5 hours and, after cooling, is quenched by the gradual and slow dropwise addition of 5 ml of 10% sodium hydroxide solution and 20 ml of water. After stirring for 30 min at room temperature, the precipitated solid was removed by suction, washed with ether, the filtrate was dried over potassium carbonate and evaporated. The residue is 19 g (64%) of homogeneous oily 1- [2- (2-hydroxymethylphenylthio) benzyl] -4-methylpiperazine (I). Neutralization with a slight excess of hydrogen chloride in ethanol / ether yields a crystalline dihydrochloride which crystallizes from ethanol and melting at 213 DEG-216 DEG C., the starting 2- (2-hydroxymethylphenylthio) benzoic acid 4-methylpiperazide of formula (II) is a novel compound which can be obtained from known raw materials in the following manner (literature cited). Since the preparation of 4-methylpiperazide, 2-iodobenzoic acid, is very poorly described in the cited literature and the properties are in part to a considerable extent contrary to those found now, the preparation of the following starting material is also described:

K míchané směsi 75 ml 1-methylpiperazinu a 25 ml chloroformu se zvolna přikape směs 133 g 2-jodbenzoylchloridu (Ráiford L,C,, Lankelma H.P., J.Amer.Chem.Soc. 47. 1121, 1g25) a 30 ml chloroformu a směs se míchá 1 h při teplotě místnosti. Potom se další 1 h zahřívá pod zpětným chladičem v lázni vyhřáté na 120 °C. Po stání přes noc se vyloučený hydrochlorid žádanéhoTo a stirred mixture of 75 ml of 1-methylpiperazine and 25 ml of chloroform is slowly added dropwise a mixture of 133 g of 2-iodobenzoyl chloride (Riford L, C, Lankelma HP, J.Amer.Chem.Soc. 47. 1121, 1g25) and 30 ml of chloroform, and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. The mixture was then refluxed for another 1 h in a bath heated to 120 ° C. After standing overnight, the hydrochloride of the desired product precipitated

4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové odsaje a překrystaluje z ethanolu. Získá se ve výtěžku 143 g (78 %) a taje při 245 až 250 °C. Po další krystalisaci z ethanolu je látka analyticky čistá a taje při 248 až 252 °C« Citovaná literatura uvádí pro hydrochlorid teplotu tání 163 az 165 °C. Rozkladem hydrochloridu vodným amoniakem se uvolní base 4-methylpipera— židu kyseliny 2-jodbenzoové, která se isoluje extrakcí benzenem.The 2-iodobenzoic acid 4-methylpiperazide is filtered off with suction and recrystallized from ethanol. It was obtained in a yield of 143 g (78%) and melted at 245-250 ° C. After further crystallization from ethanol, the substance is analytically pure and melts at 248-252 ° C. The literature cited for hydrochloride has a melting point of 163-165 ° C. Decomposition of the hydrochloride with aqueous ammonia liberates the 2-iodobenzoic acid 4-methylpiperazide base, which is isolated by extraction with benzene.

238 148238 148

Po odpaření se získá jako krystalická látka tající při 104 až 106 °C (benzen-petrolether)·Evaporation gave as a crystalline substance melting at 104 to 106 ° C (benzene-petroleum ether).

Směs 11,2 g thiosalicylalkoholu, 19,8 g 4-methylpiperazidu kyseliny 2-jodbenzoové, 12 ml dimethylformamidu, 12,8 g uhliw čitanu draselného, 0,1 g mědi a 0,1 g jodidu mědného se míchá a vaří 8 h pod zpětným chladičem® Po ochlazení se směs zředí 200 ml benzenu, pevné látky se odfiltrují, filtrát se promyje důkladně vodou, vysuší uhličitanem draselným a odpaří za sníženého tlaku. Získá se 20,5 g olejovitého 4-methylpiperazidu kyseliny 2-(2-hydroxymethylfenylthio)benzoové, jehož neutrálisace pomocí 6,8 g kyseliny maleinové ve 40 ml vroucího ethanolu, následující ochlazení a zředění etherem poskytne 23,3 g (85 %) krystalického hydrogenmaleinátu tajícího při 147 až 150 °C (ethanol-ether).A mixture of 11.2 g of thiosalicyl alcohol, 19.8 g of 2-iodobenzoic acid 4-methylpiperazide, 12 ml of dimethylformamide, 12.8 g of potassium carbonate, 0.1 g of copper and 0.1 g of copper iodide is stirred and boiled for 8 h under After cooling, the mixture is diluted with 200 ml of benzene, the solids are filtered off, the filtrate is washed thoroughly with water, dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. 20.5 g of oily 2- (2-hydroxymethylphenylthio) benzoic acid 4-methylpiperazide are obtained, neutralization of which with 6.8 g of maleic acid in 40 ml of boiling ethanol, followed by cooling and dilution with ether, gives 23.3 g (85%) of crystalline hydrogen maleate melting at 147-150 ° C (ethanol-ether).

Claims

SUBJECT OF THE INVENTION

238 146

A process for the preparation of an amino alcohol of the diphenyl sulfide series of formula I

OfeoH £

OL fOjOh

2- (I) and its dihydrochloride _, characterized in that the 2- (2-hydroxymethylphenylthio) benzoic acid 1-methylpiperazide of the formula II (II) is reduced with lithium aluminum hydride in an inert solvent, preferably tetrahydrofuran, and the base obtained father 1 is possibly neutralized with hydrogen chloride in a mixture of ethanol and ether to the dihydrochloride®