CS215495B1 - Heterocyklické l-(l-fenyl-3-dimethylaminopropyI)aminy a jejich soli - Google Patents

Abstract

Vynález se týká nových heterocyklických 1-(1- fenyl-3-dimethylaminopropyl)aminů, tj. konkrét- • ně l-(l-fenyl-3-dimethylaminopropyl)piperidinu a l-(l-fenyl-3-dimethylaminopropyl)-4-substituovaných piperazinů, kde 4-substituent je atom vodíku, alkyl, hydroxyalkyl, cyklopropylmethyl, fenyl, benzyl nebo ethoxykarbonyl, a jejich solí s farmaceuticky nezávadnými kyselinami(uvedeny jsou vesměs maleináty). Látky podle vynálezu se vyznačují terapeuticky použitelnou farmakologickou účinností, zejména hypotensivní, antiarytmickou, lokálně. anestetickou a positivně inotropní; zvláště antiarytmická účinnost je významná a činí z látek potenciální léčiva proti srdečním arytmiím. Látky podle vynálezu se připravují (1) reakcemi hydrochloridu N,N-dimethyl-3-chlor-3-fenylpropylaminu s piperidinem nebo příslušné N-substituovanými piperaziny za přítomnosti uhličitanu draselného ve vroucím acetonu, (2) hydrolýzou l-(l-fenyl-3-dimethylaminopropyl)-4-ethoxykarí bonylpiperazinu vroucím hydroxidem draselným v malém objemu ethanolu, (3) alkylací l-(l-fenyl3-dimethylaminopropyl)piperazinu příslušnými halogenidy, zejména cyklopropylmethylbromidem, v 1-butanolu za přítomnosti uhličitanu draselného při 120 °C. Získané báze se převádějí na soli neutralizací kyselinami, s výhodou kyselinou ί mflleinovou.

Description

Látky podle vynálezu se připravují (1) reakcemi hydrochloridu N,N-dimethyl-3-chlor-3-fenylpropylaminu s piperidinem nebo příslušné N-substituovanými piperaziny za přítomnosti uhličitanu draselného ve vroucím acetonu, (2) hydrolýzou l-(l-fenyl-3-dimethylaminopropyl)-4-ethoxykarí bonylpiperazinu vroucím hydroxidem draselným v malém objemu ethanolu, (3) alkylací l-(l-fenyl3-dimethylaminopropyl)piperazinu příslušnými halogenidy, zejména cyklopropylmethylbromidem, v 1-butanolu za přítomnosti uhličitanu draselného při 120 °C. Získané báze se převádějí na soli neutralizací kyselinami, s výhodou kyselinou ί mflleinovou.

Vynález se týká heterocyklických l-(l-fenyl-3dimethylaminopropyl)aminů obecného vzorce I CH₂CH₂N (CH₃)₂

CH ve kterém X je skupina CH₂ nebo zbytek N-R¹, kde R¹ je atom vodíku, alkyl nebo hydroxyalkyl o 1 až 3 uhlíkových atomech, cyklopropylmethyl, fenyl, benzyl nebo ethoxykarboňyl, a jejich farmaceuticky nezávadných solí s anorganickými nebo organickými kyselinami.

Látky podle vynálezu obecného vzorce I a jejich soli se vyznáčují farmakologickou aktivitou, která podmiňuje jejich použitelnost v terapii. Nejvýznamnější je jejich antiarytmická účinnost, dále účinnost hypotensivní, positivně inotropní a lokálně anestetická. Látky podle vynálezu jsou tedy zejména použitelné jako terapeutické prostředky proti srdečním arytmiím.

Účinnost látek podle vynálezu byla prokázána ve farmakologických testech za použití rutinních metod na pokusných zvířatech (in vivo) nebo na izolovaných orgánech (in vitro). Pro jednotlivé látky podle vynálezu lze uvést tyto vlastnosti:

l-(l-Fenyl-3-dimethylaminopropyl)-4-(3-hydroxypropyl)piperazin byl testován ve formě tris(hydrogenmaleinátu). Akutní toxicita na myších, LD₅₀ = 87,5 mg/kg i. v. V dávce 18 mg/kg i. v. vyvolává u normotensních krys mírné a krátkodobé poklesy krevního tlaku. Na izolované předsíni králičího srdce má látka mírný positivně inotropní efekt.

l-(l-Fenyl-3-dimethylaminopropyl)-4-fenylpiperazin byl testován jako bis(hydrogenmaleinát). Akutní toxicita (myši), LD₅₀ = 5 mg/kg i. v. V dávce 1 mg/kg i. v. vyvolává u normotensních krys významné krátkodobé poklesy krevního tlaku. V téže dávce má látka významný antiarytmický efekt vůči komorovým extrasystolám u krys, vyvolávaným akonitinem (tento efekt je vyšší než u chinidinu a prokainamidu, použitých jako standardů). V 1 % koncentraci vyvolává úplnou a dlouho trvající anestesii v testu infiltrační anestesie u morčat (je ekvipotentní s prokainem).

-(1 -Fenyl-3-dimethylaminopropyl)-4-benzylpiperazin byl testován jako tris(hydrogenmaleinát). LD_S0 = 25 mg/kg i. v. V dávce 5 mg/kg i. v. vyvolává u normotensních krys mírné a krátkodobé poklesy krevního tlaku.

-(1 -Fenyl-3-dimethylaminopropyl) - 4 - (ethoxykarbonyl)piperazin byl testován jako bis(hydrogenmaleinát). LD₅₀ = 125 mg/kg i. v. V dávkách 25 mg/kg i. v. vyvolává u krys krátkodobé poklesy krevního tlaku a u myší má mírný antiarytmický účinek vůči komorovým fibrilacím vyvolávaným inhalací chloroformu.

1-(1-Fenyl - 3 - dimethylaminopropyl)piperazin byl testován jako dimaleinát. LD₅₀ = 100 mg/kg i. v. V dávkách 20 mg/kg i. v. vyvolává u krys krátkodobé poklesy krevního tlaku, u myší má mírný antiarytmický účinek vůči chloroformové arytmii a v testu in vitro na králičím srdci má mírný positivně inotropní efekt.

l-(Fenyl-3-dimethylaminopropyl)-4-(cyklopropýlmethyl)piperazin byl testován jako tris(hydrogenmaleinát). LD₅₀ = 87,5.mg/kg i. v. V dávkách 17 mg/kg i. v. vyvolává u krys krátkodobé poklesy krevního tlaku a u myší má antiarytmický účinek vůči chloroformové arytmii.

1-(1-Fenyl - 3 - dimethylaminopropyl)piperidin byl testován jako bis(hydrogenmaleinát). LD₅₀ = 75 mg/kg i. v. V dávkách 15 mg/kg i. v. vyvolává u krys krátkodobé poklesy krevního tlaku a u myší má antiarytmický efekt vůči chloroformové arytmii.

Způsoby přípravy látek podle vynálezu jsou popsány v příkladech provedení. Základním způsobem přípravy je reakce hydrochloridu N,N-dimethyl-3-chlor-3-fenylpropylaminu (T. Tsuji a spol., Chem. Pharm. Bull. 8, 763, 1960; H. Nishimura a H. Takamatsu, Yakugaku Zasshi 84, 797,1964; Β. B. Molloy a K. Schmiegel, U. S. pat. 4,018.895, NSR zveřejňovací spis 2,500.110; Chem. Abstr. 55, 26 995, 1961; 62, 1587, 1965; 87, 134 520, 1977) s piperidinem nebo 1-substituovanými piperaziny: 1-methylpiperazinem, 1(3-hydroxypropyl)piperazinem (T. Zawisza a spol., Acta Pol. Pharm, 22,477,1965), 1-fenylpiperazinem (Z. J. Vejdělek a spol., Collect. Czech. Chem. Commun. 40,1204,1975), 1-benzylpiperazinem, l-(ethoxykarbonyl)piperazinem atd. Reakce se provede s výhodou ve vroucím acetonu za přítomnosti bezvodého uhličitanu draselného.

-(1 -Fenyl - 3 - dimethylaminopropyl)piperazin se získá s výhodou hydrolysou l-(l-fenyl-3-dimethylaminopropyl)- 4 -(ethoxykarbonyl)piperazinu vroucím hydroxidem draselným v malém objemu ethanolu. Jeho N⁴-substituční deriváty lze připravit též alkylací příslušnými halogenidy, např. cyklopropylmethylbromidem, v 1-butanolu za přítomnosti uhličitanu draselného při 120 °C.

Uvedenými metodami připravené báze vzorce I lze neutralizací anorganickými nebo organickými kyselinami převést na soli, které jsou rozpustnější ve vodě než volné báze a jsou vhodné k výrobě lékových forem i k provádění farmakologických testů.

Příklad 1

-(1 -Fenyl-3-dimethylaminopropyl)-4-methylpiperazin

Směs 7,0 g hydrochloridu' N,N-dimethyl-3-chlor-3-fenylpropylaminu, 7,0 g 1-methylpiperazinu, 5,0 g bezvodého uhličitanu draselného a 70 ml acetonu se míchá á vaří 10 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučené anorganické soli odsají a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v 80 ml benzenu, roztok se důkladně promyje vodou, vysuší uhličitanem draselným a zpracuje destilací. Získá se 4,70 g (60 %) olejovité báze s t. v. 125 °C/50 Pa. Produkt se neutralizuje pomocí 6,3 g kyseliny maleinové v 10 ml vroucího ethanolu; ochlazením a přidáním 10 ml etheru se vyloučí 9,0 g tris(hydrogenmaleinátu), který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 164 až 165 °C.

Příklad 2

-(1 -Fenyl-3-dimethylaminopropyl)-4-(3-hydroxypropyl)piperazin

Směs 9,36 g hydrochloridu N,N-dimethyl-3i -chlor-3-fenylpropylaminu, 14,42 g l-(3-hydroxypropyl)piperazinu, 6,7 g bezvodého uhličitanu draselného a 100 ml acetonu se míchá a vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se odsaje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí ve 100 ml benzenu. Roztok se promyje 50 ml vody, vodná fáze se extrahuje chloroformem a benzenový a chloroformový roztok se spojí. Po, vysušení síranem hořečnatým se zpracuje destilací. Získá se 8,4 g (69 %) olejovité báze vroucí při 170 °C/40 Pa. Neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu a přídavkem etheru se získá krystalický tris(hydrogenmaleinát), který krystaluje z ethanolu a v čistém stavu taje při 142 až 143 °C.

Příklad 3

- (1 -Fenyl- 3 -dimethylaminopr opyl)-4-f enylpiperazin

Směs 10,0 g hydrochloridu N,N-dimethyl-3- i -chlor-3-fenylpropylaminu, 7,5 g 1-fenylpiperazinu, 12,4 g bezvodého uhličitanu draselného a 70 ml acetonu se míchá a vaří 7 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se přidá dalších 3,0 g 1-fenylpiperazinu a ve vaření směsi se pokračuje ještě 8 h. Po ochlazení se odfiltrují anorganické sole, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 150 ml benzenu a roztok se promyje vodou. Benzen se odpaří a zbytek (15,5 g) se chromatografuje na sloupci 300 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se získá 11,5 g (83 %) homogenní olejovité báze, která neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu poskytuje krystalický dimaleinát. Tento krystaluje z vodného ethanolu a v čistém stavu taje při 173 až 174 °C.

Příklad 4 l-(l-Fenyl-3-dimethylaminopropyl)-4-benzylpiperazin

Směs 8,0 g hydrochloridu N,N-dimethyl-3-chlor-3-fenylpropylaminu, 9,0 g 1-benzylpiperazinu, 10,0 g uhličitanu draselného a 70 ml acetonu se míchá a vaří 14 h pod zpětným chladičem. Po ochlazení se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na sloupci 300 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se získá 9,30 g (81 %) homogenní olejovité báze, která se neutralizuje kyselinou maleinovou v ethanolu. Získá se 17,4 g tris(hydrogenmaleinátu), který krystaluje z vodného ethanolu a taje při 166 až 168 °C.

Příklad 5 215495 l-(l-Fenyl-3-dimethylaminopropyl)-4-(ethoxykarbonyl)piperazin

Směs 23,4 g N,N-dimethyl-3-chlor-3-fenylpropylaminu (hydrochloridu), 39,5 g l-(ethoxykarbo, nyl)piperazinu, 16,7 g uhličitanu draselného a 200 ml acetonu se míchá a vaří 8 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se zfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se rozpustí ve 200 ml benzenu, roztok se promyje vodou, vysuší síranem sodným a destiluje. Získá se 27,7 g (87 %) olejovité báze s t. v. 175 °C/80 Pa. Neutralizací kyselinou maleinovou v ethanolu a přidáním etheru se získá krystalický bis(hydrogenmaleinát), který krystaluje z ethanolu a taje při 105 až 107 °C.

Příklad 6

-(1 -Fenyl-3-dimethylaminopropyl)piperazin

Směs 20,5 g l-(l-fenyl-3-dimethylaminopropyl)-4-(ethoxykarbonyl)piperazinu (příklad 5), 10,3 g hydroxidu draselného a 20 ml ethanolu se míchá a vaří 2,5 h pod zpětným chladičem v lázni o teplotě 120 až 125 °C. Po ochlazení se směs zředí 150 ml vody a extrahuje benzenem. Vodná fáze se nasytí uhličitanem draselným a extrahuje se chloroformem. Benzenový a chloroformový extrakt se spojí, vysuší se uhličitanem draselným a zpracuje destilací; 11,5 g (73%) olejovité báze s t. v. 123 °C/53 Pa. Neutralizací kyselinou maleinovou poskytuje dimaleinát, který krystaluje z ethanolu a taje při 156-159 °C.

Příklad 7 l-(l-Fenyl-3-dimethylaminopropyl) - 4 - (cyklopropylmethyl)piperazin

Směs 7,1 g l-(l-fenyl-3-dimethylaminopropyl)piperazinu (příklad 6), 4,5 g uhličitanu draselného, 4,45 g cyklopropylmethylbromidu a 80 ml 1-butanolu se míchá a zahřívá 20 h na 120 až 125 °C. Po ochlazení se zfiltruje, filtrát se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se chromatografuje na sloupci 230 g neutrálního kysličníku hlinitého (aktivita II). Elucí benzenem se získá 3,0 g (35 %) homogenní olejovité báze, která se neutralizuje pomocí 3,35 g kyseliny maleinové v 6 ml vroucího ethanolu. Po přidání 20 ml etheru a stání přes noc vykrystaluje 5,3 g tris(hydrogenmaleinátu) s t. t. 141 až 143 °C (aceton).

Příklad 8

-(1 -Fenyl-3-dimethylaminopropyl)piperidin

Směs 7,60 g hydrochloridu N,N-dimethyl-3-chlor-3-fenylpropylaminu, 8,20 g piperidinu, 9,0 g uhličitanu draselného a 70 ml acetonu se míchá a vaří 15 h pod zpětným chladičem. Po stání přes noc se zfiltruje a promyje acetonem, filtrát se odpaří za sníženého tlaku, při čemž se zahřívá na vroucí vodní lázni, aby se odstranil přítomný přebytečný piperidin. Zbytek (7,8 g, 98 %) představuje téměř homogenní bázi, která se neutralizuje kyselinou maleinovou v ethanolu. Získá se 13,1 g bis(hydrogenmaleinátu), který se přečistí krystalizací z ethanolu a v čistém stavu taje při 162 °C. Rozkladem této soli vodným amoniakem ί a extrakcí benzenem se získá čistá báze vroucí pri i 109 °C/50 Pa.

Claims (1)

1. PŘEDMĚT

   VYNÁLEZU

   Heterocyklické l-(l-fenyl-3-dimethylaminopropyl)aminy obecného vzorce I ve kterém X je skupina CH₂ nebo zbytek N-R¹, kde IR¹ je atom vodíku, alkyl nebo hydroxyalkyl o 1 až ' 3 uhlíkových atomech, cyklopropylmethyl, fenyl, benzyl nebo ethoxykarbonyl, a jejich farmaceuticky nezávadné soli s anorganickými nebo organicí kými kyselinami.