FI69841B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenoxi- eller fenyltio- eller fenylalkyl)-4-bensimidoylpi peaziner - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenoxi- eller fenyltio- eller fenylalkyl)-4-bensimidoylpi peaziner Download PDFInfo
- Publication number
- FI69841B FI69841B FI791350A FI791350A FI69841B FI 69841 B FI69841 B FI 69841B FI 791350 A FI791350 A FI 791350A FI 791350 A FI791350 A FI 791350A FI 69841 B FI69841 B FI 69841B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- ppm
- group
- formula
- alkyl group
- phenoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/195—Radicals derived from nitrogen analogues of carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
1*^71 rBl nn KUULUTUSJULKAISU £ Q Q / i
9$Sf9 B 11 UTLÄG G NIN G S SKRI FT OVo4 I
^ /45¾ Patentti :;iyo;nieity
Patent me 1 PC.".GG
(51) Kv.ik.*/lnt.ci.* C 07 D 295/18 // A 61 K 31/^95 SUOMI—FINLAND (21) Patenttihakemus — Patentansdkning 791350 (22) Hakemispäivä — Ansökningsdag 25.Oi*.79 (FI) (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 25. Oi* . 79 (41) Tullut Julkiseksi — Blivit offentlig 28.10.79
Patentti- ja rekisterihallitus #44» Nähtäväksipanon Ja kuul.julkaisun pvm. —
Patent- och registerstyrelsen ' Ansökan utlagd och utl.skriften publicerad 31.12.85 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus—Begärd prioritet 2 7. Oi*. 78 Englanti-England(GB) 167^i*/78 (71) Laroche Navarron S.A., 20 Rue Jean JaurSs, 92800 Puteaux, Ranska-
Frankrike(FR) (72) Jean-Claude Pascal, Cachan, Henri Pinhas, Paris, Ranska-Frankrike(FR) (7^) Oy Kolster Ab (5*0 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(fenoksi- tai fenyylitio-tai fenyyl ialkyy 1 i)-i*-bents imidoyyl ipiperats i in ien valmistamiseksi -Förfarande för framstälIning av terapeutiskt användbara 1-(fenoxi-eller fenyltio- eller fenylalky 1)-i»-bens imidoy 1 p iperaziner
Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-(fenoksi- tai fenyylitio- tai fenyylialkyyli)-4-bentsimidoyylipiperatsiinien valmistamiseksi, joiden kaava on (I) R1 R5 R2 _ ,cH2’^-x\jRe m R3 4 *7 2 69841 jossa: R^, R2 ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vety-atomia, halogeeniatornia, trifluorimetyyliradikaalia, 1-6 hiili atomia sisältävää suoraketjuista tai haarautunutta alkyyli-radikaalia, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkoksiradikaalia, jonka alkyyliosa voi olla suoraketjuinen tai haarautunut, bentsyylioksiradikaalia tai hydroksiradikaalia,
Rj., ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumattavety-atomia, halogeeniatomia, trifluorimetyyliradikaalia, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, jonka alkyyliosa voi olla suoraketjuinen tai haarautunut, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkoksiradikaalia, jonka alkyyliosa voi olla suoraketjuinen tai haarautunut, tai hydroksyyliradikaalia, R^ on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliradikaali tai hydroksyyliradikaali, m ja n tarkoittavat toisistaan riippumatta lukua 0, 1 tai 2, X on happiatomi, rikkiatomi tai yksinkertainen sidos sekä mainittujen yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiösuolojen valmistamiseksi.
Additiosuoloja voivat olla esimerkiksi halogeenivety-, rikki-, typpi-, fosfori-, muurahais-, etikka-, maleiini-, fumaari-, metaanisulfoni-, maito-, meripihka- tai viinihapolla muodostetut suolat ja happojen metallisuoloilla, kuten di-natriumortofosfaatilla ja monokaliumsulfaatilla saadut suolat. Vapaat emäkset voivat olla hydraattimuodossa tai käytännöllisesti katsoen vedettömiä.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden erään erityisen ryhmän muodostavat ne yhdisteet, joissa substituentit R^, R^ ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vetyatomia, halogeeniatomia tai 1-4 hiiliatomia sisältävää alkyyliradikaalia, substituentti R^ on metyyliradikaali, sekä näiden yhdisteiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hapoilla saadut happoadditiosuolat.
Yhdisteitä I voidaan valmistaa keksinnön mukaan saattamalla alempi alkyyli-iminoaatti, jonka kaava on li 3 69841
Ri γν~ τ-γ ΝΗ (II) R3 jossa R on alempi, edullisesti 1-2 hiiliatomia sisältävä alkyyli-radikaali ja R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, reagoimaan piperatsiinin kanssa, jonka kaava on I5
/~Λ /=K
HN N-(CH,) -CH-(CH,) -Χ-ά \ (III) v_y 2 n 2 ” *7 6 jossa R^, R,., Rg, R^, m ja n tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, kuumassa alkoholiliuoksessa.
Kaavan II mukaiset yhdisteet saadaan klassisella tavalla saattamalla nitriili, jonka kaava on R3 reagoimaan liuotettuna etyylioksidi-alkoholi-seokseen (etenkin metanoli- tai etanoliseokseen kloorivetyhapon läsnäollessa.
4 69841
Kaavan III mukaiset yhdisteet saadaan saattamalla halogeenijohdannainen, jonka kaava on i5
Hai- (CH0) -CH- (CH~) -X—{ Λ (V)
h4 VS
R7 jossa R^, R^, Rg, R^, m ja n tarkoittavat samaa kuin kaavassa I ja Hai on halogeeni, edullisesti kloori tai bromi, reagoimaan piperatsiinin kanssa.
Tässä reaktiossa voidaan liuottimena käyttää esimerkiksi dimetyyliasetonia, etyylimetyyliketonia, vettä tai etanolia. Reaktio suoritetaan mieluimmin liuottimen palautusjäähdytys-lämpötilassa jonkin happoakseptorin, kuten alkalikarbonaatin läsnäollessa.
Kun X on happi tai rikki, kaavan V mukaiset yhdisteet saadaan saattamalla tiofenoli, jonka kaava on R5 r\}~xh (vi) *7 jossa Rj., Rg, R^ ja X tarkoittavat samaa kuin edellä, reagoimaan dihalogeenijohdannaisen kanssa, jonka kaava on
Hai- (CH~) -CH-(CH0) -Hal (VII) 2. n i 2 m R4 jossa R^, m, n ja Hai tarkoittavat samaa kuin edellä, vesi-tai alkoholiliuoksessa tai näiden seoksessa alkalisen aineen, tavallisesti soodan läsnäollessa.
69841
Niiden kaavan V mukaisten johdannaisten valmistudmene-telmiä, jossa X on yksinkertainen sidos, on useasti kuvattu kirjallisuudessa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan vaihtoehtoisesti valmistaa myös saattamalla bentsamidi, jonka kaava on
Ri ^NH
R2 -^JTC"NH2 R3 jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, reagoimaan kaavan III mukaisen piperatsiinin kanssa metanolin, etanolin tai isopropanolin kaltaisessa liuottimessa tämän palautus jäähdytyslämpötilassa, tai saattamalla S-metyylitiobentsimidaatin jodihydraatti, jonka kaava on R2--Γ | ^SCH3, ih jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin kaavassa I, reagoimaan kaavan III mukaisen piperatsiinin kanssa alkoholiliuok-sessa. S-metyyli-tiobentsimidaattijohdannaiset saadaan klassisella tavalla bentsotioamidin reaktiolla metyylijodidin kanssa asetonissa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan yhtä hyvin valmistaa saattamalla organomagnesiumyhdiste, jonka kaava on R.
/K
BrMg-N N-(CH2)n-CH-(CH2)m-X-4 ./> (VIII) K R6 R7 6 69841 reagoimaan edellä määritellyn kaavan IV mukaisen nitriilin kanssa ja hydrolysoimalla reaktiotuote seuraavan kaavan mukaisesti: 1 cN+BrM9'NC3' (c"2> n'·η' ,cH2’ m'x^C5I5 —> R 1"^ R4 1^6 R3 R7 R N-MgBr ui r — I \ / \ /^VR6 h20 2 i*-n-™--> R3 R4 R7 R1 R5 ^Äc-^Hcv.-chc^-xA”1 r 2 n *4 2 m VUR7 R3
Kaavan VIII mukaiset yhdisteet saadaan klassisella tavalla kaavan III mukaisista yhdisteistä.
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävillä hapoilla saaduilla happoadditiosuoloilla on mielenkiintoisia vaikutuksia kardiovaskulaarisella alueella ja niillä on nimenomaan sydämen rytmihäiriöitä vastustavia ominaisuuksia ja ne ovat käyttökelpoisia tautien hoidossa säädeltäessä kardiovasku-laarialueen toimintaa.
Sydämen rytmihäiriöitä korjaava vaikutus on osoitettu pento-barbitaalilla nukutetulla koiralla, jolle on aiheutettu rytmihäiriö ja ventrikulaarinen takykardia tietyn suuruisella (40-100 ^/kg) ouabaiini-ruiskeella.
II
7 69841
Kaavan I mukaisilla yhdisteillä, ja etenkin esimerkkien 2, 6, 28, 29, 33, 36, 38, 40 ja 41 yhdisteillä annettaessa niitä suonen kautta yksittäisinä 0,5 - 5 mg:n annoksina painokiloa kohden ilmeni suojavaikutus ouabaiinilla aiheutettuja rytmihäiriöitä vastaan.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden myrkyllisyys (DL^q) suun kautta annettuna on rotilla 400-1 100 mg/kg.
Toisaalta kaavan I mukaisilla yhdisteillä ei ole haitallisia sekundaarisia ominaisuuksia.
Keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa ihmiselle suun kautta tai parenteraalisesti.
Yhdisteiden annostusmuotoja ovat etenkin geelihelmet, tabletit, kapselit ja ruiskeampullit.
Yhdistelmät voivat sisältää annostustavasta riippuen 1-60 paino-% vaikuttavaa ainetta sekoitettuna farmaseuttisesti hyväksyttävään täyteaineeseen.
Päivittäinen annos voi aikuisella olla suuruusluokkaa 50-1 000 mg pääasiallista vaikuttavaa ainetta suun kautta annettuna ja 30-600 mg pääasiallista vaikuttavaa ainetta parenteraalisesti annettuna.
Farmakologiset vertailukokeet
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden sydämen rytmihäiriöiden korjausvaikutusta verrattiin 1-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-2-propaaniamiinin (mexiletin^) vastaavaan vaikutukseen.
Koe-eläiminä käytettiin koiria, jotka pantiin hengitys-laitteeseen ja nukutettiin pentobarbitaalilla (35 mg/kg i.v.). Rytmihäiriöt aiheutettiin ouabaiinilla (4 0 /ig/kg, sitten 10 pg/kg kunnes häiriöitä alkoi esiintyä). Tutkittavaa yhdistettä annettiin fysiologisena ruokasuolaliuoksena 30 min sen jälkeen kun sydänkammion tiheälyöntisyys oli tasapainottunut (0,5 ja 1 mg/kg/i.v. yhtenä ruiskeena).
Tutkitun yhdisteen sydämen rytmihäiriöitä korjaava aktiviteetti arvioitiin korjauksen voimakkuuden ja keston perusteella seuraavasti: 8 69841 rytmihäiriöiden korjaus-% 0 ei mitään vaikutusta 25 rytmin tasaantuminen, mutta epätavallisia komplikaatioita 50 kor jausvaikutus 30 min 75 korjausvaikutus 30-60 min 100 korjausvaikutus >1 h
Uusien yhdisteiden aktiviteetti on esitetty seuraavassa taulukossa, jolloin prosenttiluvut vastaavat kolmen kokeen keskiarvoa.
Vertailuyhdisteellä (mexiletine®) annoksena 1 mg/kg/i.v. samoissa koeolosuhteissa saatu korjaus on ainoastaan 25 %.
li 69841 9
C
:0
•H
μ <*>
H I
:<0 tn Λ G
•Hnj inininoinminminooo β ·η γ~γ^γ^-0[^γ-·<νγ^γ^οοο
-P p i—I i—li—li—I
>1 O
μ a: >
H
tn tn a; :m O \
-M C rH rH rH rH I—I r—1 r-H I-H I—I *H rH r-H
H Cg ro < Ή ------,———,——— μ
•H *H
a: λ •H μ e <u o -P S·· ^ιηνοοοσ'ΓΌΊ'νοοοσιΟιΗ >i -H c (N<N<N<NCNinrorororo^f"5i< P tn
W
S --
TJ G
i>i ·Η :0
tn -P -H
-P P dP
Cd) -Hl 0) 0) -.(Ö tn Ό 4J c 3 oininininifliiiininmom -H -H -HnJ ΟΓ'Γ^Γ^Γ^ΓΝίΝΓ'ίΝΓ'ίΟΓ'
Q) > g -n rH
-μ -H -P P
in -P >i O
•ha: p a: Ό (0 ---—— __
JG
>i(0 · > > C (0
<U (0 M
-H -f—i tTi tn μ in a: CO O \ tn tr» m ld da: c en - -
Cg OrHiHOrHrHrHOOrHrHrH
-H
a: a: p <d o g.. oifniooocnrHtNLnioooom
-H e cH iH fH rH rH es (N
tn M____
Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä. Esimerkit A-K
kuvaavat kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistamista. Esi merkit 1-41 kuvaavat kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamista.
10 69841 I - Kaavan III mukaisten yhdisteiden valmistaminen
Esimerkki A
1-(2-fenyyli-propyyli)-piperatsiini
Keitetään palauttaen 24 tuntia liuosta, joka sisältää 344 g piperatsiinia ja 199 g /i-bromi-isopropyylibentseeniä 1 litrassa vettä ja 0,35 litrassa etanolia. Annetaan jäähtyä, minkä jälkeen muodostunut amiini uutetaan kolme kertaa 0,5 litralla metyleeni-kloridia. Pestään vedellä ja haihdutetaan liuotin vakuumissa ja tislataan sen jälkeen 2-fenyyli-propyylipiperatsiini, joka kiehuu 163-165°C:ssa 15 mm:ssä Hg.
NMR (CCl^) s (1H) 1,1 ppm, m (6H) 2,3 ppm vert. TMS d (3H) 1,2 ppm, m (5H) 2,7 ppm, s (5H) 7,2 ppm.
Esimerkki B
1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli7~piperatsiini a) 2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-1-bromi-etaani
Liuokseen, joka sisältää 80 g soodaa 1 litrassa vettä ja 0,5 litrassa etanolia, lisätään 245 g 2,6-dimetyyli-fenolia luotettuna 0,5 litraan etanolia ja sitten 750 g dibromietaania. Seosta keitetään palauttaen koko ajan hyvin sekoittaen 48 tunnin ajan. Uutetaan metyleenikloridilla. Pestään laimealla soodaliuoksella, sitten vedellä ja haihdutetaan liuotin vakuumissa. 2-(2,6-dimetyyli-fenoksi) -1-bromi-etaani kiehuu 148-150°C:ssa 25 mm:ssä Hg.
b) 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli/-piperatsiini 1 litraan metyylietyyliketonia lisätään 132 g 2-(2,6-dimetyyli-fenoksi) -1-bromi-etaania , 85 g natriumjodidia, 80 g kaliumkarbonaattia ja 200 g piperatsiinia. Keitetään palauttaen 24 tuntia koko ajan sekoittaen. Jäähdyttämisen jälkeen seos suodatetaan ja pestään sitten kolme kertaa 300 ml:11a bentseeniä. Bentseeni haihdutetaan ja piperatsiinijohdannainen tislataan. K.P.2^ = 190°C.
Toimien esimerkeissä A ja B kuvatulla tavalla, valmistettiin seuraavat yhdisteet:
c) 1-/3-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-propyyli/-piperatsiini Κ.Ρ·13 = 195°C
d) 1-(2-fenoksi-etyyli)-piperatsiini Κ.Ρ·13 = 19 0°C
11 69841 e) 1-(3-fenoksi-propyyli)-piperatsiini
K.P.13 = 190°C
f) 1-/2- (metyyli-fenoksi) -etyyli,/-piperatsiini
K.P.q 2 = 114-116°C
g) 1-(2-fenyyli-etyyli)-piperatsiini Κ.Ρ·13 = 160-165°C
h) 1-(3-fenyyli-propyyli)-piperatsiini
K.P.25 = 185-190°C
i) 1-(2-fenyylitio-etyyli)-piperatsiini K-P-0,05 =
j) 1-(2-fenoksi-l-metyyli-etyyli)-piperatsiini K.P.q λ = 104-105°C
k) 1-(3-fenoksi-2-hydroksi-propyyli)-piperatsiini
K.P.13 = 205-207°C
II - Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistaminen
Esimerkki 1 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyl\/-4-(3-trifluorimetyyli-bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti
Keitetään palauttaen 24 tunnin ajan 5,4 g etyyli-3-trifluo-rometyyli-iminoaatin kloorihydraattia ja 5 g 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi) -etyyli^-piperatsiinia 50 ml:ssa metanolia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos tehdään happameksi ja liuotin haihdutetaan.
1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli/-4-(3-trifluorimetyyli-bents-imidoyyli)-piperatsiini kiteytyy absoluuttisesta etanolista valkoisina kiteinä, jotka sulavat 202-204°C:ssa.
NMR (DMSO d6, vert. TMS) s (6H) 2,35 ppm, m (10H) 3,8 ppm t (2H) 4,3 ppm, s (3H) 7,15 ppm, m (4H) 8,15 ppm 2 (1H) 10,2 ppm, s (1H) 10,4 ppm, s (1H) 12,7 ppm
Esimerkki 2 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli/-4-(bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti
Menetelmä 1
Lisätään 7,5 ml etyylibromidia 10 ml:aan etyylieetteriä, jossa on 1,2 g magnesiumia. Kun magnesium on liuonnut, lisätään 0,03 moolia 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli^-piperatsiinia 100 12 69841 ml:ssa etyylieetteriä ja keitetään sitten reaktioseosta palauttaen 30 min. Jäähdytetään ja lisätään 10,3 g bentsonitriiliä 100 ml:ssa eetteriä ja keitetään palauttaen kolme tuntia. Seokseen lisätään 100 ml ammoniumkloridin vesiliuosta. Eetterifaasi pestään vedellä. Suoritetaan saostaminen kloorivetyeetterillä ja kiteytetään muodostunut yhdiste uudelleen metanolista, sulamsipiste 231-232°C.
NMR (DMSO d,) 6 s (6H) 2,34 ppm, m (10H) 3,7 ppm t (2H) 4,35 ppm, s (3H) 7,15 ppm s (5H) 7,8 ppm, s (1H) 10,2 ppm, 10,4, 12,7 ppm
Menetelmä 2
Keitetään palauttaen 0,1 moolia bentsamidiinin kloorihydraat-tia ja 0,1 moolia 1-/3-(2,6-fenoksi)-etyyli/-piperatsiinia 300 mlrssa isopropanolia johtaen seokseen samalla typpikaasua. Keittämistä jatketaan 72 tuntia. Jäähdytyksen jälkeen reaktioseos tehdään happameksi kloorivetyä sisältävällä metanolilla. Liuotin konsentroidaan ja erotetaan sitten saostuma ja kiteytetään se uudelleen vedettömästä etanolista. Näin saadaan menetelmällä 1 saadun kanssa analoginen tuote.
Menetelmä 3
Liuotetaan 0,1 moolia S-metyyli-tiobentsimidaatin jodihydraat-tia 100 ml:aan vedetöntä etanolia. Lisätään 0,1 moolia 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli/-piperatsiinia. Keitetään palauttaen 12 tuntia. Alkoholi haihdutetaan ja jäännökseen lisätään 100 ml IN soodaa. Uutetaan eetterillä ja pestään vedellä. Eetterifaasi tehdään happameksi, saatu saostuma erotetaan ja kiteytetään vedettömästä etanolista. Saadaan menetelmillä 1 ja 2 saatujen kanssa analoginen tuote.
Seuraavat yhdisteet valmistetaan toimien, kuten esimerkissä 1 tai esimerkissä 2.
Esimerkki 3
Il 1-(2-fenyyli-etyyli)-4-(4-kloori-bentsimidoyyli)-piperatsii- nin dikloorihydraatti. Sp. = 244-245°C.
NMR s (4H) 7,7 ppm, m (12H) 3,5 ppm, s (5H) 7,3 ppm.
Esimerkki 4 1 3 69841 1- (2-fenoksi-etyyli)-4-(4-kloori-bentsimidoyyli)-piperatsii-nin dikloorihydraatti, Sp. = 217-218°C.
NMR (DMSO dg, D20) s (4H) 7,85 ppm, m (12H) 3,8 ppm, m (5H) 7,3 ppm.
Esimerkki 5 1-(2-fenoksi-etyyli)-4-(3-trifluorimetyyli-bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 217-218°C.
MNR (D20) m (4H) 8,15 ppm, m (5H) 7,4 ppm, 7 (5H) 4,55 ppm, t (2H) 4,4 ppm, m (10H) 3,90 ppm.
Esimerkki 6 1-(2-fenyyli-propyyli)-4-(bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 216-217°C.
NMR (D20) d (3H) 1,5 ppm, s (5H) 7,9 ppm, s (5H) 7,6 ppm, t (2H) 4,25 ppm, m (9H) 3,8 ppm.
Esimerkki 7 1-(3-fenoksi-propyyli)-4-(2,6-dikloori-bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 210-211°C.
NMR (D20) m (2H) 2,4 ppm, m (4H) 4,4 ppm, s (3H) 7,9 ppm, m (8H) 3,8 ppm, m (5H) 7,4 ppm.
Esimerkki 8 l-/*2- (2,6-dimetyyli-fenoksi) -etyyli/-4- (2,6-dikloori-bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 250°C.
NMR (D20) s (6H) 2,35 ppm, t (2H) 4,3 ppm, m (10H) 3,85 ppm, s (3H) 7,9 ppm, s (3H) 7,3 ppm.
Esimerkki 9 1-(2-fenoksi-etyyli)-4-(2,6-dikloori-bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 250°C.
NMR (D20) s (3H) 7,8 ppm, m (12H) 3,7 ppm, m (5H) 7,4 ppm.
Esimerkki 10 1-/3-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-propyyli/-4-(2,6-dikloori-bentsimidoyyli) -piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 245°C.
NMR (DMSO dg) s (6H) 2,35 ppm, s (3H) 7,15 ppm, s (1H) 11,6, 10,8, 11 ppm, s (3H) 7,9 ppm, m (14H) 3,7 ppm.
69841 14
Esimerkki 11 l-/"2- (2-metyyli-fenoksi) -etyyli7-4- (bentsimidoyyli) -piper-atsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 240-241°C.
NMR (D20) s (3H) 2,35 ppm, m (10H) 3,85 ppm, t (2H) 4,3 ppm, s (5H) 7,9 ppm, m (4H) 7,3 ppm.
Esimerkki 12 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli/-4-(4-kloori-bentsimido-yyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 214-215°C.
NMR (DMSO dg) s (6H) 2,35 ppm, m (10H) 3,85 ppm, t (2H) 4,3 ppm, t (2H) 4,3 ppm, s (3H) 7,3 ppm, s (4H) 7,9 ppm, s (1H) 10, 10,3, 12,5 ppm.
Esimerkki 13 1-/3-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-propyyli/-4-(3-trifluorimetyy-li-bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti, Sp. = 250°C.
NMR (D20) s (6H) 2,35 ppm, m (14H), 3,8 ppm, s (3H) 7,3 ppm, m (4H) 8,2 ppm.
Esimerkki 14 1-(3-fenyyli-propyyli)-4-(3-trifluorimetyyli-bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 223-225°C.
NMR (D20) s (5H) 7,6 ppm, m (2H) 2,5 ppm, s (4H) 8,2 ppm, m (12H) 3,8 ppm.
Esimerkki 15 1-(3-fenyyli-propyyli)-4-(bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 245-247°C.
NMR (MeOH d^) s (5H) 7,75 ppm, m (2H) 2,2 ppm, t (2H) 4,25 ppm, s (5H) 7,3 ppm, t (2H) 2,7 ppm, m (8H) 3,5 ppm.
Esimerkki 16 1-/3- (2,6-dimetyyli-fenoksi) -propyyliL7-4-bentsimidoyyli-piperatsiinin dikloorihydraatti, Sp. = 228-230°C.
NMR (DMSO d,.) s (6H) 2,35 ppm, s (5H) 7,9 ppm, s (3H) 7,3 ppm, m (14H) 4,0 ppm, s (1H) 10,0, 10,3, 12,5 ppm.
li 15 69841
Esimerkki 17 1-(3-fenoksi-propyyli)-4-(4-kloori-bentsimidoyyli)-piper-atsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 245-246°C.
NMR (DMSO dg) s (1H) 12,0 ppm, s (4H) 7,5 ppm, s (1H) 10,1 ppm, m (5H) 6,8 ppm, s (1H) 9,8 ppm.
Esimerkki 18 1-(2-fenoksi-etyyli)-4-bentsimidoyyli-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 250°C.
NMR (DMSO dg) s (5H) 7,7 ppm, m (5H) 7,1 ppm, t (2H) 4,0 ppm, m (10H) 3,5 ppm, s (1H) 9,8 ppm, s (1H) 10,3 ppm, s (1H) 11,5 ppm.
Esimerkki 19 1-(3-fenyylitio-propyyli)-4-bentsimidoyyli-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. 245°C.
NMR (D2O) s (5H) 7,8 ppm, t (2H) 4,5 ppm, m (.OH) 3,9 ppm, s (5H) 8,1 ppm, t (2H) 3,4 ppm, m (2H) 2,4 ppm.
Esimerkki 20 1-(3-fenoksi-propyyli)-4-bentsimidoyyli-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 255°C.
NMR (DMSO dg) s (5H) 7,7 ppm, t (2H) 4,0 ppm, m (10H) 3,5 ppm, m (5H) 7,1 ppm, m (2H) 2,2 ppm, s (1H) 9,9 ppm, 10,3 ppm, 11,5 ppm.
Esimerkki 21 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyl47-4-(2-kloori-bentsimi-doyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti, Sp. = 270°C.
NMR (D2O) s (6H) 2,4 ppm» m (12H) 4,2 ppm, s (4H) 7,9 ppm, s (3H) 7,3 ppm.
Esimerkki 22 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli7~4-(3-kloori-bentsimido-yyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 170°C.
NMR s (8H) 2,6 ppm, m (4H) 8,1 ppm, s (3H) 7,5 ppm.
16 69841
Esimerkki 23 u ^ 1 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli/-4-(2-kloori-6-metoksi-bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 265°C.
NMR (D20) s (3H) 7,3 ppm, m (12H) keskittynyt kohtaan 4 ppm, s (6H) 2,6 ppm, s (3H) 4,2 ppm, m (3H) 7,7 ppm.
Esimerkki 24 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli7-4- (2-kloori-6-metyyli-bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 250°C.
NMR (D20) s (6H) 2'4 PPmr m (12H) 4,2 ppm, s (3H) 2,5 ppm, s (3H) 7,2 ppm, s (3H) 7,8 ppm.
Esimerkki 25 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli/-4-(4-metyyli-bentsimi-doyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 270°C.
NMR (D20) s (4H) 7,7 ppm, s (6H) 2,4 ppm, s (3H) 7,15 ppm, s (3H) 2,6 ppm, m (12H) 4,3 ppm.
Esimerkki 26 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli/-4-(3-metyyli-bentsimido-yyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 260°C.
NMR (D20) s (4H) 7,7 ppm, s (6H) 2,4 ppm, s (3H) 7,1 ppm, s (3H) 2,5 ppm.
Esimerkki 27 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli7-4-(2-metyyli-bents-imidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 264°C.
NMR (D20) s (4H) 7,7 ppm, s (3H) 7,3 ppm, s (6H) 2,4 ppm, s (3H) 2,6 ppm.
Esimerkki 28 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli7-4-(4-bentsyylioksi-bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 260°C.
Esimerkki 29 1-(2-fenyyli-propyyli)-4-(4-bentsyylioksi-bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 280°C.
Esimerkki 30 1-/2-(2-kloori-5-metoksi-fenoksi)-etyyli7-4-bentsimidoyyli-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 263°C.
Il 17
Esimerkki 31 69841 1-/2-(3,5-dimetyyli-4-kloori-fenoksi)-etyyli/-4-bentsimido-yylipiperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 250°C.
Esimerkki 32 1-/3-(3,5-dimetyyli-4-kloori-fenoksi)-propyyli/-4-bentsimi-doyylipiperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 265°C.
Esimerkki 33 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli/-4-(4-hydroksi-bentsimi-doyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 235°C.
Esimerkki 34 1- (2-fenyyli-propyyli)-4-(4-hydroksi-bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 210°C.
Esimerkki 35 1-(2-fenyyli-propyyli)-4-(2-bentsyylioksi-bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 254°C.
Esimerkki 36 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli/-4-(3-bentsyylioksi-bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 245°C.
Esimerkki 37 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyl47~4-(2-bentsyylioksi-bentsimidoyyli) -piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 210°C.
Esimerkki 38 1-(2-fenyyli-propyyli)-4-(3-bentsyylioksi-bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 240°C.
Esimerkki 39 1-(2-fenyyli-propyyli)-4-(3-hydroksi-bentsimidoyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 270°C.
Esimerkki 40 1-/2- (2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli/-4-(2-hydroksi-bentsimi-doyyli)-piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 200°C.
Esimerkki 41 1-/2-(2,6-dimetyyli-fenoksi)-etyyli/-4-(3-hydroksi-bents-imidoyyli ) -piperatsiinin dikloorihydraatti. Sp. = 200°C.
Claims (1)
18 Patenttivaatimus : 69841 Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten l-(fenoksi-tai fenyylitio- tai fenyylialkyyli)-4-bentsimidoyylipiperatsii-nien valmistamiseksi, joiden kaava on I R1 R5 R2__ I R6 Λ />-C-N ^Ji-(CH,)n-CH-(CH ,) -X —l /} (I) V/ 2 n 2 " R3 R7 jossa R^, R^ ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vety-tai halogeeniatomia, trifluorimetyyliryhmää, suoraketjuista tai haarautunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, jonka alkyyliosa on suoraketjuinen tai haarautunut , bentsyylioksiryhmää tai hyd-roksiryhmää, R^, R^ ja R^ tarkoittavat toisistaan riippumatta vety- tai halogeeniatomia, trifluorimetyyliryhmää, suoraket-juista tai haarautunutta, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkyyliryhmää, 1-6 hiiliatomia sisältävää alkoksiryhmää, jonka alkyyliosa on suoraketjuinen tai haarautunut tai hydroksiryhmää, R^ on 1-6 hiiliatomia sisältävä alkyyliryhmä tai hydroksiryhmä, m ja n tarkoittavat toisistaan riippumatta lukua 0, 1 tai 2 ja X on happi- tai rikkiatomi tai yksinkertainen sidos, sekä niiden additiosuolojen valmistamiseksi farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa, tunnettu siitä, että A. piperatsiini, jonka kaava on III R5 HlON-(CH2)n-CH-(CH2)ra-X^^^ H! R4 "T ! 6 R7 li 19 69841 jossa R^, Rj, Rg, R^, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan a) alkyyli-iminoaatin kanssa, jonka kaava on II R1 r2 \T}^'or N--J NH R3 jossa R^, R2 ja R3 tarkoittavat samaa kuin edellä ja R on alempi alkyyliryhmä, tai b) bentsamidiinin kanssa, jonka kaava on Ri'^_c^nh ^nh2 R3 jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai c) S-metyylitiobentsimidaatin jodihydraatin kanssa, jonka kaava on 2—JkJ SC03' IH R3 jossa R^, R2 ja R^ tarkoittavat samaa kuin edellä, tai 20 69841 B. yhdiste, jonka kaava on VIII BrMg-/ ^S- (CH,) -CH- (CH,) VIII v_y 2 n i 2 m R7 6 jossa , R^, Rg, R^, m ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan nitriilin kanssa, jonka kaava on IV R3 jossa R,, R^ ja Rn tarkoittavat samaa kuin edellä, J 1 2 J 3 ja että saatu yhdiste haluttaessa muutetaan happoadditiosuo-laksi. Il 21 Patentkrav: 69 8 41 Förfarande för framställning av terapeutist användbara l-(fenoxi- eller fenyltio- eller fenylalkyl)-4-bensimidoyl-piperaziner raed formeln I R1 R5 -<CH2)m-X-\/ U) j-7 NH R4 V-j-^ R3 R7 väri R^, R2 och R^ betecknar oberoende av varandra en väte- eller halogenatom, en trifluormetylgrupp, en 1-6 kolatomer innehällande alkylgrupp med rak eller förgrenad kedja, en 1-6 kolatomer innehällande alkoxigrupp, vars alkyldel har en rak eller förgrenad kedja, en bensyloxigrupp eller en hydroxigrupp, Rr, R, och R_ betecknar oberoende av varandra en väte- eller Db / halogenatom, en trifluormetylgrupp, en 1-6 kolatomer innehällande alkylgrupp med rak eller förgrenad kedja, en 1-6 kolatomer innehällande alkoxigrupp, vars alkyldel har en rak eller förgrenad kedja eller en hydroxigrupp, R4 är en alkylgrupp med 1-6 kolatomer eller en hydroxigrupp, m och n betecknar oberoende av varandra ett tai 0, 1 eller 2 och X är en syre-eller svavelatom eller en enkelbindning, samt deras additions-salter med farmaseutiskt godtagbara syror, känneteck-n a t därav, att A. en piperazin med formeln III R5 HN^N-(CH2)n-CH-(CH2)m-X-( \ “4 1^ R6 R7 i.. 22 69841 väri R4, R,-, Rg, R^ , m och n har ovan angiven betydelse, om-sätts a) med ett alkyliminoat med formeln II R1 R2 \ /“!r"0R (II) '--' NH R3 vari R^, R^ och R^ har ovan angiven betydelse och R är en lägre alkylgrupp, eller b) med en bensamidin med formeln R, V-,·' *·“Μ R3 vari R^, R^ och R^ har ovan angiven betydelse, eller c) med jodhydratet av ett S-metyltiobensimidat med formeln R2—-^Jj ^sch3, ih R3 vari R^, R£ och R^ har ovan angiven betydelse, eller
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1674478 | 1978-04-27 | ||
| GB1674478 | 1978-04-27 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI791350A FI791350A (fi) | 1979-10-28 |
| FI69841B true FI69841B (fi) | 1985-12-31 |
| FI69841C FI69841C (fi) | 1986-05-26 |
Family
ID=10082882
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI791350A FI69841C (fi) | 1978-04-27 | 1979-04-25 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenoxi- eller fenyltio- eller fenylalkyl)-4-bensimidoylpi peaziner |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4259334A (fi) |
| EP (1) | EP0005385B1 (fi) |
| JP (1) | JPS55370A (fi) |
| AT (1) | AT375358B (fi) |
| AU (1) | AU521238B2 (fi) |
| CA (1) | CA1127156A (fi) |
| CS (1) | CS226185B2 (fi) |
| DE (1) | DE2963600D1 (fi) |
| ES (2) | ES8100282A1 (fi) |
| FI (1) | FI69841C (fi) |
| HU (1) | HU178272B (fi) |
| IE (1) | IE47950B1 (fi) |
| NZ (1) | NZ190293A (fi) |
| OA (1) | OA06247A (fi) |
| PH (1) | PH15270A (fi) |
| ZA (1) | ZA791944B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4374837A (en) * | 1981-07-31 | 1983-02-22 | Laroche Navarron, S.A. | Piperazine derivatives of theobromine |
| US4400381A (en) * | 1981-07-31 | 1983-08-23 | Laroche-Navarron, S.A. | Piperazine derivatives of theophylline |
| US4515947A (en) * | 1982-08-11 | 1985-05-07 | Eastman Kodak Company | Cyanoalkylpiperazines and methods for their preparation and use |
| US4713382A (en) * | 1985-05-30 | 1987-12-15 | Syntex (U.S.A.) Inc. | N-phenyl-4-phenyl-1-piperazinecarboxamidines and related compounds as antiarrhythmic agents |
| US6639109B1 (en) | 1999-09-28 | 2003-10-28 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Process for production of thioalkylamine derivatives |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1810836A1 (de) * | 1967-12-28 | 1970-01-08 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Neue Benzamidinderivate und Verfahren zur Herstellung derselben |
| US4115569A (en) * | 1971-11-19 | 1978-09-19 | Hoechst Aktiengesellschaft | Cyclic diamine derivatives |
| CA1012540A (en) * | 1972-06-17 | 1977-06-21 | Sumitomo Chemical Company | 2-propanol derivatives and preparation thereof |
| US3793322A (en) * | 1972-12-15 | 1974-02-19 | Usv Pharma Corp | 1,4-disubstituted piperazines |
-
1979
- 1979-04-03 DE DE7979400214T patent/DE2963600D1/de not_active Expired
- 1979-04-03 EP EP79400214A patent/EP0005385B1/fr not_active Expired
- 1979-04-04 CA CA324,866A patent/CA1127156A/en not_active Expired
- 1979-04-05 US US06/027,475 patent/US4259334A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-04-18 AT AT0291379A patent/AT375358B/de not_active IP Right Cessation
- 1979-04-24 AU AU46331/79A patent/AU521238B2/en not_active Ceased
- 1979-04-24 ZA ZA791944A patent/ZA791944B/xx unknown
- 1979-04-25 FI FI791350A patent/FI69841C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-04-25 HU HU79LA954A patent/HU178272B/hu unknown
- 1979-04-26 PH PH22424A patent/PH15270A/en unknown
- 1979-04-26 OA OA56798A patent/OA06247A/xx unknown
- 1979-04-26 ES ES480637A patent/ES8100282A1/es not_active Expired
- 1979-04-26 JP JP5093779A patent/JPS55370A/ja active Pending
- 1979-04-26 NZ NZ190293A patent/NZ190293A/xx unknown
- 1979-04-27 CS CS792952A patent/CS226185B2/cs unknown
- 1979-08-08 IE IE872/79A patent/IE47950B1/en unknown
-
1980
- 1980-01-31 ES ES488835A patent/ES488835A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA1127156A (en) | 1982-07-06 |
| AU521238B2 (en) | 1982-03-25 |
| ES480637A0 (es) | 1980-11-01 |
| ES8103740A1 (es) | 1981-03-16 |
| IE47950B1 (en) | 1984-07-25 |
| AU4633179A (en) | 1979-11-01 |
| FI69841C (fi) | 1986-05-26 |
| ES8100282A1 (es) | 1980-11-01 |
| NZ190293A (en) | 1980-11-28 |
| IE790872L (en) | 1978-10-27 |
| HU178272B (en) | 1982-04-28 |
| FI791350A (fi) | 1979-10-28 |
| EP0005385A1 (fr) | 1979-11-14 |
| DE2963600D1 (en) | 1982-10-28 |
| OA06247A (fr) | 1981-06-30 |
| US4259334A (en) | 1981-03-31 |
| CS226185B2 (en) | 1984-03-19 |
| JPS55370A (en) | 1980-01-05 |
| ES488835A0 (es) | 1981-03-16 |
| AT375358B (de) | 1984-07-25 |
| EP0005385B1 (fr) | 1982-09-01 |
| ATA291379A (de) | 1983-12-15 |
| ZA791944B (en) | 1980-04-30 |
| PH15270A (en) | 1982-11-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4234584A (en) | Substituted phenylpiperazine derivatives | |
| PT85304B (pt) | Processo para a preparacao de derivados d difenil-profilamina | |
| US3706750A (en) | Pyrrylaminoketone derivatives | |
| DE2461860A1 (de) | 8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyrilderivate | |
| EP0000220A1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| FI69841B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 1-fenoxi- eller fenyltio- eller fenylalkyl)-4-bensimidoylpi peaziner | |
| US3637852A (en) | 1-phenoxy-2-hydroxy-3-isopropylamino-propanes and salts thereof | |
| NO155880B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktivt 2-(2'hydroksy-3'-(1,1-dimetylpropylamino)-propoksy)-beta-fenylpropionfenon. | |
| US4064245A (en) | N-Phenoxyphenyl-piperazines | |
| GB1567958A (en) | Piperazine and piperazine homologue derivatives and preparation and use thereof | |
| US5084456A (en) | Oxazolopyridine compounds | |
| US2932645A (en) | Nu-(dialkylaminomethyl) benzilic amides | |
| KR890000487B1 (ko) | 비스(피페라지닐 또는 호모피페라지닐)알칸 및 그의 제조방법 | |
| US2776283A (en) | 5-dialkylaminomethyl and 5-heterocyclylmethyl substituted 2-amino-6-aryl-4-pyrimidolderivatives | |
| HUT46686A (en) | Process for producing quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| US4237135A (en) | 2-(4-Ethyl-1-piperazinyl)-4-phenylquinoline, process for preparation thereof, and composition thereof | |
| HU196196B (en) | Process for producing new benzhydryl-piperazine derivatives and pharmaceuticals comprising the compounds | |
| EP0011747B1 (de) | Aminopropanolderivate des 6-Hydroxy-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepin-2-ons, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen | |
| US2802003A (en) | Derivatives of 3-azabicycloheptane | |
| US4242343A (en) | Phenylpiperazine derivatives | |
| PT617027E (pt) | Novos compostos de n-benzil-piperazina processo para a sua preparacao e as composicoes farmaceuticas que os contem | |
| US3711484A (en) | Derivatives of n-methylpiperazine | |
| US3505321A (en) | Basically substituted oximes of 5h-dibenzo-(a,d)10,11-dihydro-cycloheptenylidene and their preparation | |
| US2618640A (en) | Certain amino hydrocarbon sulfones and process of preparation | |
| CS198157B2 (en) | Process for preparing 2-hydroxymethyl-3-hydoxy-6-/1-hydroxy-2-terc.butylaminoethyl/pyridine and additive salt with acid thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: LAROCHE NAVARRON S.A. |